CAPTOPRIL LPH 25 mg
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR.
43/2007 /01; 44 /2007/01 -02 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMI REA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
CAPTOPRIL LPH 25 mg comprimate
CAPTOPRIL LPH 50 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Captopril LPH 25 mg
Fiecare comprimat conţine captopril 25 mg .
Captopril LPH 50 mg
Fiecare comprimat conţine captopril 50 mg.
25 mg
Excipienţi: lactoză monohidrat 63,2 mg pentru un comprimat.
50 mg
Excipienţi: lactoză monohidrat 38,2 mg pentru un comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Captopril LPH 25 mg
Comprimate de culoare albă sau aproape alb ă, plate, gravate pe o faţă cu două diametre perpendiculare
şi inscripţiile „C" şi „25", cu diametrul de 9 mm .
Captopril LPH 50 mg
Comprimate de culoare albă sau aproape albă, plate, gravate pe o faţă cu un diametru şi inscripţiile
„C" şi „50", cu diametrul de 9 mm.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a putea fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Captopril LPH este indicat pentru tratamentul următoarelor af ecţiuni (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1) :
Hipertensiune arterială esenţială
I nsuficienţă cardiacă cronică
Infarct de miocard:
- Tratamentul de scurtă durată (4 săptămâni) la pacienţii cu infarct miocardic acut stabili
hemodinamic, di n primele 24 ore post -infarct ;
2
-
Prevenţia pe termen lung a insuficienţ ei cardiace simptomatice, la pacienţii stabili din punct de
vedere clinic, cu disfuncţie ve ntriculară stângă asimptomatică.
N efropatia diabetică cu macroproteinurie la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 (insulinodependent).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dozele trebuiesc individualizate (vezi pct. 4.4) în func ţie de particularităţ ile pacientului şi de tensiunea
arterială. Doza maximă zilnică recomandată este de 150 mg.
Acest medicament se p oate administra înainte, în timpul sau după mese.
Hipertensiunea arterială
D oza recomandată iniţial este de 25-50 mg captopril pe zi, administrată în două prize . Dozajul poate fi
ajustat în funcţie de răspunsul terapeutic, la intervale de cel puţin 2 săptămâni, până la atingerea dozei
zilnice de 100 - 150 mg captopril, administrată în 2 prize. Captopril poate fi utilizat ca monoterapie
sau în asociere cu al ţi agen ţi antihipertensivi, în special diuretice tiazidice (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi
5.1) . Cînd se asociază cu acestea, este recomandat a se administra captopril o dată pe zi.
La pacienţii cu un sistem renină- angiotensină-aldosteron puternic activat ( hipovolemie, hipertensiune
arterială renovasculară, decompensare cardiacă) se recomandă începerea trat amentului cu o singură
doză de 6,25 mg sau 12,5 mg captopril pe zi, sub supraveghere medicală . Ulterior dozele se vor
administra de două ori pe zi. Doza poate fi crescută treptat la 50 mg zilnic , în 1-2 doze, iar dacă este
necesar, până la 100 mg zilnic, î n 1-2 doze.
Insuficienţa cardiacă
Tratamentul va fi iniţiat sub strictă supraveghere medicală.
Doza iniţială recomandată este de 6,25 - 12,5 mg captopril administrată de 2-3 ori pe zi. Ulterior,
în
func ţie de răspunsul pacientului, starea clinică şi tole rabilitate , dozele pot fi crescute progresiv la
intervale de cel puţin 2 săptămâni, până la atingerea dozei e ficace care se situează între 75 şi 150 mg
captopril pe zi repartizată în mai multe prize.
Infarct miocardic
Tratamentul de scurtă durată: tratamentul cu c ap topril trebuie iniţiat în spital cât mai curând posibil
după apariţia semnelor şi/sau simptomelor la pacienţii stabili hemodinamic. Se administrează o doză
test de 6,25 mg captopril , după 2 ore se administrează o doză de 12,5 mg captopril, iar după alte 12
ore, o doză de 25 mg captopril . Începând din ziua următoare, captoprilul se va administra în doză de
100 mg pe zi, divizat în 2 prize, timp de 4 săptămâni, în absenţa reacţiilor adverse hemodinamice.
La sfârşitul celor 4 săptămâni de tratament, statusul pacientului trebuie evaluat înainte de a lua decizia
privind tratamentul post- infarct miocardic.
Tratament cronic : în cazul în care tratamentul nu a început în primele 24 ore, poate fi iniţiat între a 3a
ş i a 16 a zi de la producerea infarctului m iocardic acut, dacă sunt îndeplinite condi ţiile de tratament
(stabilitate hemodinamică şi controlul ischemiei reziduale). Tratamentul se ini ţiază în spital, sub
supraveghere strictă (mai ales a TA) până la atingerea dozei de 75 mg. Doza ini ţială trebuie să fie mică
(vezi pct.4.4), mai ales în caz de tensiune arterială normală sau mică la începutul tratamentului. Doza
ini ţială este de 6,25 mg urmată de 12,5 mg de trei ori pe zi timp de 2 zile, ş i apoi 25 mg de 3 ori pe zi
în absen ţa reac ţiilor adverse hemodi namice. Doza recomandată pentru o cardioprotecţie eficientă în
tratamentul de lungă durată este de 75- 150 mg captopril pe zi, administrată în 2 sau 3 prize.
În cazul apariţiei hipotensiunii simptomatice, eventual determinată de insuficienţa cardiacă, dozaj ul
diureticelor şi/sau al altor vasodilatatoare asociate poate fi redus pentru a permite atingerea dozei de
echilibru a captoprilului. Dacă este necesar, doza de captopril va fi ajustată în funcţie de tolerabilitatea
clinică a pacientului. Captopril se poate asocia cu alte medicamente pentru tratamentul infarctului
miocardic, cum sunt agen ţi trombolitici, beta -blocante sau acid acetilsalicilic.
Nefropatia diabetică (tip I)
3
Doz
a zilnică recomandată este de 75 - 100 mg captopril, administrată în mai multe prize. Dacă este
necesară o scădere suplimentară a tensiunii arteriale, se pot asocia şi alte medicamente antihipertensive
( vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 ş i 5.1).
Insuficienţa renală
Deoarece captoprilul se elimină în special prin rinichi, doza trebuie redusă s au intervalul dintre doze
trebuie crescut. Dacă este necesară asocierea cu diuretice, se preferă diureticele de ansă (de ex.
furosemid) celor tiazidice, la pacien ţii cu insuficienţ ă renală severă.
La pacien ţi cu afectare renală, pentru a evita acumularea captoprilului se recomandă următoarele doze
zilnice:
Clearance-ul creatininei
(ml/min/1,73 m2)
Doza maximă zilnică
(mg)
Doza iniţială zilnică (mg)
> 40 150 25 - 50
21 - 40 100 25
10- 20 75 12,5
< 10 37,5 6,25
Vârstnici
Doza ini ţială trebuie să fie mică (6,25 mg de două ori pe zi) la pacienţ ii vârstnici cu afectare renală sau
alte disfuncţ ii de organ. Doza se adaptează în funcţie de valorile tensiunii arteriale, utilizând doza
eficace cea mai mică posibil.
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi sigura nţa utilizării la copii şi adolescenţi nu au fost pe deplin stabilite. U tilizarea
captopril ului la copii şi adolescenţi trebuie ini ţiată sub strictă supraveghere medicală . Doza iniţială
este de 0,3 mg/kg corp. La pacienţ ii care necesită prudenţă mai mare ( copii cu afectare renală,
prematuri, nou- născuţi şi sugari) doza ini ţială este de 0,15 mg captopril/kg corp. De obicei, la copii
captoprilul se administrează de 3 ori pe zi, dar doza ş i intervalul dintre doze se ajustează individual în
func ţie de răspunsul clinic.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substan ţa activă, la alte IECA, sau la oricare dintre excipienţii men ţiona ţi la
pct. 6. 1.
- Angioedem în antecedente asociat administrării unui inhibitor a enzimei de conversie
- E dem angioneurotic idiopa tic/ereditar
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct.4.4 şi 4.6)
- Alăptare (vezi pct. 4.6)
Administrarea concomitentă a Captopril LPH cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi
5.1).
4.4 Atenţionări şi prec auţii speciale pentru utilizare
H ipotensiune
La pacien ţii cu hipertensiune arterială necomplicată s-a observat rar hipotensiune arterială .
Hipotensiunea arterială simpto matică este mai probabil să apară la pacien ţii hipertensivi cu
hipovolemie ş i / sau hiponatremie în urma terapiei diuretice intensive, restric ţie de sare din dietă,
diaree, vărsături sau hemodializă. Hipovolemia şi / sau hiponatremia trebuie sc corectate în ainte de
administrarea unui inhibitor al ECA ş i trebuie luată în considerare o doză ini ţială mai mică.
Pacien ţii cu insuficien ţă cardiacă au un risc mai mare de hipotensiune arterială şi se recomandă o doză
4
ini
ţială mai mică, atunci când se începe tratame ntul cu un inhibitor ECA. Este necesară pruden ţă
atunci când doza de captopril sau diuretic este crescută la pacienţ ii cu insuficienţă cardiacă.
Ca în cazul oricărui alt medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacien ţii
cu boli cardiovasculare sau cerebrovasculare ischemice poate creş te riscul de infarct miocardic sau
accident vascular cerebral. În cazul în care se dezvoltă hipotensiune arterială, pacientul trebuie plasat
în pozi ţia culcat pe spate. Po ate fi necesară refacerea volumului cu solu ţie salină obi şnuită
administrată intravenos.
Hipertensiune arterială renovasculară
Există un risc crescut de hipotensiune arterială ş i insuficienţă renală la pacienţ ii cu stenoză bilaterală a
arterelor renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic func ţional atunci când sunt trataţ i cu
inhibitori ai ECA. Pierderea func ţiei renale poate să apară doar cu modificări u şoare ale creatininei
serice. La aceş ti pacienţi, tratamentul trebuie ini ţiat sub strictă supraveghere medicală cu doz e mici,
titrare atentă şi monitorizarea func ţiei renale.
Insuficien ţă renală
În caz de insuficien ţă renală (clearance- ul creatininei ≤40 ml / min), doza ini ţială de captopril trebuie
să fie ajustată în func ţie de clearance- ul creatininei pacientului (vezi pct 4.2), iar apoi în funcţie de
răspunsul pacientului la tratament. Monitorizarea de rutină a potasiului ş i creatininei fac parte din
practica medicală obişnuită pentru ace şti pacien ţi.
Blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA)
E xistă dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu tr ebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Edem angioneurotic
Angioedem al extremită ţilor, fe ţei, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei sau laringelui poate să apară la
pacien ţii trata ţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv captopril. Aceas ta se poate întâmpla în orice moment al
tratamentului. Cu toate acestea, în cazuri rare, po ate să apară angioedem sever după tratamentul pe
termen lung cu un inhibitor ECA. În astfel de cazuri, captopril ul trebuie întrerupt imediat şi trebui e
instituită o monitorizare adecvată pentru a asigura dispariţia completă a simptomelor î nainte de
externare a pacientului. În cazul în care edemul s- a localizat la nivelul fe ţei ş i buzelor , manifestările au
dispărut fără tratament, de şi antihistaminicele au fost utile în ame liorarea simptomelor. Angioedemul
ce implică limba, glota sau laringele poate fi fatal. În cazul în care există o implicare a limbii, glotei
sau laringelui, susceptibile de a provoca obstrucţ ia căilor respiratorii, un tratament adecvat, care poate
incl ude solu ţie de adrenalină subcutanată 1: 1000 (0,3 ml la 0,5 ml) ş i / sau măsuri care să asigure
permeabilitatea căilor respiratorii, trebuie implementate cu promptitudine. Pacientul trebuie spitalizat
ş i urmărit timp de cel pu ţin 12 până la 24 ore ş i nu trebuie să fie externat decât după dispariţia
completă a simptomelor.
Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare de producere a edemului angioneurotic la pacienţii de
rasă neagră decât la pacienţii din celelalte rase.
Pacien ţii cu antecedente de angio edem fără legătură cu tratamentul cu inhibitor al ECA pot prezenta
un risc crescut de angioedem în timpul tratamentului cu un inhibitor al ECA (vezi pct 4.3).
Angioedem ul intestinal a fost raportat rar la pacien ţii trata ţi cu inhibitori ai ECA. Ace şti pac ienţi au
prezentat dureri abdominale (cu sau fără grea ţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat angioedem
5
facial anterior ş
i nivelurile esterazei C -1 erau normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin
proceduri, inclusiv scanare CT abdominal, sau cu ultrasunete sau la interventii chirurgicale, iar
simptomele au dispărut după întreruperea tratamentului cu inhibitori ACE. Angioedem ul intestinal
trebui e să fie inclus în diagnosticul diferen ţial al pacien ţilor trata ţi cu inhibitori ai ECA şi care prezint ă
dureri abdominale (vezi pct 4.8).
Tuse
Inhibitorii ECA pot determina tuse. În mod caracteristic tusea este neproductivă, persistentă şi dispare
la întreruperea tratamentului.
Insuficienţă hepatică
Rar, administrarea de inhibitori ai ECA a fost asociată cu un sindrom care a debutat prin icter
colestatic sau hepatită şi a evoluat până la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul
acestui sindrom nu este cunoscut. La pacienţii cărora li se administrează captopril şi la care apare icter
sau l a care valorile serice ale enzimelor hepatice cresc marcat, tratamentul cu captopril trebuie
întrerupt şi se va institui supraveghere medicală adecvată.
Hiperkaliemie
Creşterea kaliemiei a fost raportată la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incl uzând captopril.
Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperkaliemie sunt cei cu insuficienţă renală, diabet zaharat sau cei
trataţi concomitent cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente care conţin potasiu sau
înlocuitori de sare pe bază de potasiu; ori pacienţi trataţi cu alte medicamente asociate cu creşterea
kaliemiei (de exemplu, heparina). Dacă tratamentul concomitent cu medicamentele menţionate
anterior este absolut necesar, se recomandă monitorizarea regulată a kaliemiei.
Asociere cu litiu
Nu se recomandă asocierea captoprilului cu săruri de litiu deoarece toxicitatea litiului poate fi
poten ţată (vezi pct. 4.5).
Stenoză aortică sau mitrală/cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Inhibitorii ECA trebuie sc utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu obs trucţie ventriculară sau stenoză a
valvei mitrale şi obstrucţie a ejecţiei din ventriculul stâng şi trebuie sc evitaţi în caz de şoc cardiogen
sau în caz de obstrucţie semnificativă hemodinamic la nivelul cordului.
Neutropenie/Agranulocitoză
La pacienţi tr ataţi cu inhibitori ECA , inclusiv captopril, au fost raportate neutropenie/agranulocitoză,
trombocitopenie şi anemie. Neutropenia este rară la pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alte
complicaţii. Captoprilul trebuie administrat cu deosebită preca uţie la pacienţii cu boli vasculare de
colagen, la pacienţii trataţi cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau la pacienţii care
prezintă o combinaţie a acestor factori de risc, mai ales în cazul unei insuficienţe renale pre -existente.
Unii din a ceşti pacienţi au prezentat infecţii grave, care, în câteva cazuri, nu au răspuns la terapia
intensivă cu antibiotice.
În cazul în care captopril este utilizat la ace şti pacien ţi, se recomandă ca numărul de leucocite ş i
hemograma să fie efectuate înainte de tratament, apoi la fiecare 2 săptămâni în primele 3 luni de
tratament cu captopril, şi, ulterior, periodic. În timpul tratamentului to ţi pacien ţii trebuie instruiţ i să
raporteze orice semn de infecţ ie (de exemplu dureri în gât, febr ă) ş i, dacă acestea apar, trebuie
efectuată formula leucocitară . Captoprilul ş i alte medicamente administrate concomitent (vezi pct 4.5)
ar trebui să fie întrerupte dacă se constată sau se presupune neutropenie (neutrofile sub 1000 / mm³).
La majoritatea pacien ţilor numărul de neutrofile revine rapid la normal după întreruperea tratamentului
cu captopril.
Proteinurie
Proteinuria poate să apară în special la pacienţ ii cu insuficienţă renală existentă sau la doze relativ
mari de inhibitori ai ECA.
6
O valoare mai mare de 1 g pe zi a p
roteinelor totale urinare a fost observată la aproximativ 0,7% dintre
pacien ţii cărora li s -a administrat captopril. Majoritatea pacien ţi lor au prezentat anterior dovezi de
boală renală sau au primit doze rel ativ mari de captopril (mai mari de 150 mg / zi), sau ambele.
Sindromul nefrotic a apărut la aproximativ o cincime dintre pacienţ i proteinurici. In cele mai multe
cazuri, proteinuria s -a diminuat sau a dispărut în şase luni, indiferent dacă s -a întrerupt tratamentul cu
captopril sau nu . Parametrii funcţiei rena le, cum ar fi BUN ş i creatinina, au fost rareori modifica ţi la
pacien ţii cu proteinurie.
Pacien ţii cu insuficien ţă renală în antecedente ar trebui testa ţi pentru prezenţa proteine lor în urină (dip -
stick pentru prima urină de diminea ţă ), îna inte de tratament, şi, ulterior, periodic.
Reacţ ii anafilactice în timpul desensibilizării
Pacienţii cărora li s- au administrat inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de
exemplu, cu venin de himenoptere) au prezentat rar reacţii anafilactoide cu potenţial letal. La aceşti
pacienţi aceste reacţii au putut fi evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai
ECA, dar au reapărut la readministrarea accidentală a acestor medicamente.
De aceea, este necesară
pruden ţă la pacien ţii trata ţi cu inhibitori ai ECA care au suferit astfel de proceduri de desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul dializei cu flux mare/aferezei lipoproteice cu densitate mică (LDL)
Reacţii anafilactice au fost raportate la pacien ţii hemodia lizaţi cu membrane de dializă de mare flux,
sau cu afereză lipoproteică cu densitate mică prin absorbţie pe sulfat de dextran. La ace şti pacien ţi,
trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de dializă, de membrană sau utilizarea unei clase
diferi te de medicamente.
Intervenţii chirurgicale /anestezie
Hipotensiune arterială poate să apară la pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore sau în
timpul anesteziei cu medicamente care determină hipotensiune arterială. Dacă apare hipotensiunea
ar terială, se recomandă corectarea acesteia prin expansiune volemică.
Pacienţi cu diabet zaharat
În cazul pacienţilor cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau cu insulină, trebuie monitorizată
strict glicemia în timpul primei luni de tratament c u inhibitor al ECA.
Risc de hipokaliemie
Combina ţia dintre un inhibitor al ECA cu un diuretic tiazidic nu exclude apari ţia hipokaliemiei.
Trebuie efectuată o monitorizare regulată a potasemiei.
Lactoză
Deoarece conţine lactoză monohidrat, pacienţii cu a fecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Diferen ţe etnice
Ca ş i alţi inhibitori ai enzimei de conversie, captopril este aparen t mai puţin eficace în scăderea
tensiunii arteriale la persoanele de culoare, comparativ cu cei din alte rase, probabil datorită
prevalen ţei mai mari a valorilor scăzute ale reninei în rândul popula ţiei hipertensive de rasă neagră.
Sarcina
Tratamentul cu captopril nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea
tratamentului nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pe ntru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu captopril trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul,
se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
7
Diuretice care economisesc potasiu sau suplimente de potasiu
Inhibitori ai ECA atenuează pierderea de potasiu indusă de diuretice. Diureticele care economisesc
potasiu (de exemplu spironolactona , triamteren sau amilorid), suplimente le de potasiu sau substituen ţi i
de sare care con ţin potasiu pot duce la cre şteri semnificative ale concentra ţiei plasmatice a potasiului.
În cazul în care este indicată administrarea concomitentă, datorită hipokaliemiei demonstrate acestea
trebuie folosite cu pr udenţă şi cu monitorizarea frecventă a concentra ţiei plasmatice a potasiului (vezi
pct 4.4).
Diuretice tiazidice sau de ansă (diuretice)
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate provoca hipovolemie ş i risc de hipotensiune
arterială atunci când se iniţiază tratamentul cu captopril (vezi pct 4.4). Efectele hipotensive pot fi
reduse prin întreruperea tratamentului cu diuretice, prin cre şterea aportului de volum sau de sare sau
prin ini ţierea tratamentului cu o doză mică de captopril. Cu toate aces tea, interacţiuni medicamentoase
semnificative clinic nu au fost găsite în studii specifice cu hidroclorotiazidă sau furosemid.
Alte antihipertensive
Captopril a fost administrat în condi ţii de siguranţ ă concomitent cu alte medicamente utilizate in mod
obisnuit ca anti -hipertensive (de exemplu, beta -blocante ş i blocante ale canalelor de calciu cu durată
lungă de ac ţiune ). Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate cre şte efectele hipotensive ale
captopril ului. Tratamentul cu nitroglicerină ş i alţi nitra ţi sau alte vasodilatatoare necesită precauţie.
Agen ţi alfa -blocan ţi
Utilizarea concomitentă de agen ţi alfa -blocanţ i poate cre şte efectele antihipertensive ale captopril ş i
creş te riscul de hipotensiune arterială ortostatică.
Datele provenite din s tudii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină -
angiotensină -aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută ), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SR AA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Med icamente pentru infarct miocardic acut
Captopril poate fi utilizat concomitent cu acid acetilsalicilic (în doze cardiologice), trombolitice, beta -
blocante ş i / sau nitra ţi la pacien ţii cu infarct miocardic.
Litiu
Cre şteri reversibile ale concentra ţiilor p lasmatice ş i toxicităţii litiului au fost raportate în timpul
administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA. Utilizarea concomitentă de diuretice tiazidice
poate cre şte riscul de toxicitate a litiului ş i poate spori i riscul deja crescut de toxic itate a litiului cu
inhibitori ai ECA. Utilizarea de captopril cu litiu nu este recomandată, dar în cazul în care asocierea se
dovede şte necesară, trebuie efectuată monitorizarea atentă a litemiei (vezi pct 4.4) .
Antidepresive triciclice / antipsihotice
I nhibitorii ECA pot creşte efectul hipotensiv al anumitor antidepresive tr iciclice şi antipsihotice
(vezi 4.4). Poate să apară hipotensiune arterială ortostatică.
Alopurinol, procainamidă, citostatice sau agenţi imunosupresori
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate duce la un risc crescut de leucopenie mai ales
atunci când acestea din urmă sunt folosite la doze mai mari decat recomandat in prezent.
Medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene
S-a observat că medicamentele anti -inflamatoare n esteroidiene (AINS) ş i inhibitorii ECA au exercitat
un efect aditiv asupra creş terii potasiului plasmatic întrucât func ţia renală poate scădea. Aceste efecte
sunt, în principiu, reversibile. Rar, pot să apară insuficienţ ă renală acută, în special la pacienţii cu
8
func
ţie renală compromisă, cum ar fi persoanele în vârstă sau deshidratat e. Administrarea cronică de
AINS po ate reduce efectul anti hipertensiv al unui inhibitor ECA.
S impatomimetice
Pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA; pacien ţii trebuie monitoriza ţi cu aten ţie.
A ntidiabetice
Studiile farmacol ogice au aratat ca inhibitorii ECA, incluzând captopril, pot potenţa efectele de
reducere a glicemiei ale insulinei şi ale antidiabetice lor orale , cum este sulfoniluree a, la diabetici. Da că
această interacţiune foarte rară apare, poate fi necesară reducerea dozei de antidiabetic în timpul
tratamentului concomitent cu inhibitori ai ECA.
Investiga ţii
Captopril poate provoca un test fals -pozitiv pentru acetonă în urină .
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina:
N u s -au efectuat la om studii controlate cu inhibitori ACE, dar numărul limitat de cazuri de expunere
în primul trimestru nu a demonstrat malformaţii .
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea captoprilului în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi
4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului
cu enalapril nu este considerată esenţială, pacientele care planif ică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
în cepe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu captopril în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie)(vezi pct. 5.3). Dacă
expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică
a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie sc atent
monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct 4.3 şi 4.4).
Alăptarea:
Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi pct.
5.2). Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea Captopril LPH
în timpul alăptării nu este recomandată în cazul prematurilor şi nici în primele săptămâni după naştere,
datorită riscului ipotetic de reacţii advers e cardio-vasculare şi renale, precum şi datorită faptului că nu
există suficientă experienţă clinică.
În cazul sugarilor mai mari, utilizarea Captopril LPH de către mamele care alăptează poate fi luată în
considerare dacă acest tratament este necesar pen tru mamă şi copilul va fi supravegheat pentru a
observa apariţia oricărei reacţii adverse.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ca ş i alte medicamente antihipertensive, Captopril LPH poate reduce capacitatea de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje , în special la începutul tratamentului, la modificarea dozelor sau la
asociere cu alcool, dar aceasta depinde de susceptibilitatea individuală .
9
4.8
Reacţii adverse
În timpul tratamentului cu captopril şi alţi inhibi tori ai ECA au fost observate şi raportate următoarele
reacţii adverse cu următoarele frecvenţe: frecvente (>1/100 şi 1/1000 şi
1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) .
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare: neutropenie/agranulocitoză (vezi pct. 4.4), pancitopenie în special la pacienţii cu disfuncţii
renale(vezi pct. 4.4) , anemie (incluzând anemia aplastică şi anemia hemolitică), trombocitopenie,
limfadenopatie, eozinofilie, afecţiuni autoimune ş i/sau rezultate pozitive la testul pentru depistarea
anticorpilor antinucleari (ANA) .
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Rare: anorexie ;
Foarte rare: hipoglicemie, hiperkaliemie (vezi pct. 4.4) .
Tulburări psihice
Frecvente: tulburări ale somnului;
Foa rte rare: confuzie mentală, depresie .
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: modificări ale gustului, ameţeli;
Rare: somnolenţă, cefalee şi parestezie.
Foarte rare: evenimente cerebrovasculare, incluzând accident vascular cerebral şi sincopă
Tulbur ări oculare
Foarte rare: vedere înceţoşată .
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: tahicardie sau tahiaritmie, angină pectorală, palpitaţii
Foarte rare: stop cardiac, şoc cardiogen.
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4), sindrom Raynaud, eritem tranzitor al feţei şi
gâtului, paloare .
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tuse uscată, iritativă (vezi pct.4.4) , dispnee;
Foarte rare: bronhospasm, rinită, alveolită alergică/pneumonie eozonofi lică.
Tulburări gastro- intestinale
Frecvente: greaţă, vărsături, epigastralgii , dureri abdominale, constipaţie, diaree, xerostomie.
Rare: stomatite/afte, angioedem intestinal (vezi pct.4.4);
Foarte rare: glosite, ulcer peptic, pancreatită
Tulburări hepa tobiliare
Foarte rare: afectarea funcţiei hepatice şi colest ază (incluzând icter), hepatite inclusiv necroza
hepatică, creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor şi bilirubinei .
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: prurit cu/f ără erupţii cutanate tranzitorii, erupţii cutanate tranzitorii , alopecie;
Mai puţin frecvente: edem angioneurotic (vezi pct. 4.4);
Foarte rare: urticarie, sindrom Stevens Johnson, eritem polimorf, fotosensibilizare, reacţii de tip
pemfigoid, eritrodermie, dermatită exfoliativă .
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte rare: mialgie, artralgie .
10
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare: tulburări renale, incluzând insuficienţă renală, poliurie, oligurie, polakiurie.
Foarte rare: sindrom nefrotic .
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Foarte rare: impotenţă, ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: dureri în piept, oboseală, stare de rău general ;
Foarte rare: febră.
In vestiga ţii
Foarte rare: protei nurie, eozinofilie, cre şterea kaliemiei, scăderea natremiei, creşterea valorilor BUN,
a creatininei serice ş i a bilirubinei, valori reduse ale hemoglobinei , hematocritului, leucocite lor,
trombocite lor, titru ANA pozitiv , creşterea VSH.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
dome niul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
4.9 Supradozaj
Supradozarea se manifestă prin scădere severă a valorilor tensiuni arteriale, tulburări ale stării de
conştienţă, stare de şoc, bradicardie, dezechilibru electrolitic şi insuficienţă renală.
Tratament : În maxim 30 de minute de la înghiţire, se încearcă împiedicarea absorbţiei
medicamentului din tubul digestiv ( de ex. lavaj gastric, administrare de cărbune activ sau sulfat de
sodiu). În caz de hipotensiune, pacientul se şează pe spate cu genunchii ridicaţi şi capul într -o parte
(pentr u a menţine libere căile respiratorii), iar la nevoie se va administra în perfuzie ser fiziologic sau
înlocuitori de plasmă. Se poate lua în considera re administrarea de angiotnesină II sau instalarea unui
stimulator cardiac (pacemaker).
Bradicardia şi r eacţiile vagale se combat cu atropină.
Captoprilul poa te fi eliminat prin hemodializă (vezi pct.4.4) .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenţi activi pe sistemul renină -angiotensină, inhibitor i ai enzimei de
conversie a angiotensinei, cod ATC: C09AA01
Captoprilul este un inhibitor specific, competitiv, al enzimei de conversie a angiotensinei I (inhibitor
ECA) .
Efectele benefice ale inhibitorilor ECA se bazează în principal pe suprimarea siste mului renină-
a ngiotensină -aldosteron. Renina este o enzimă endogenă sin tetizată de rinichi şi eliberată în circula ţie
unde transformă angiotensinogenului în angiotensina -I o decapeptidă relativ inactiv ă. Angiotensina I
este apoi transformat ă de enzima de conversie a angiotensinei, o peptidildipeptidază , la angiotensină
II. Angiotensina II este un vasoconstrictor puternic responsabil pentru vasoconstric ţia arterială şi
creş terea tensiunii arteriale, precum ş i pentru stimularea glandei suprarenale să secrete aldosteron.
Inhibarea E CA duce la scăderea valorilor plasmatice ale angiotensinei II, cu reducerea activităţii
11
vasopresoare ş
i a secreţiei de aldosteron . Deşi acestă scădere din urmă este mică, pot să apară cre şteri
mici ale concentra ţiilor potasiului ş i sodiului seric, impreună cu depleţie de lichide. Încetarea
feedback -ului negativ al angiotensinei II asupra secre ţiei de renină duce la o creştere a activită ţii
reninei plasmatice.
O altă func ţie a enzimei de conversie este de a degrada puternic bradikinin a, o kinin -peptidă vaso -
activă, în metaboli ţi inactivi. Prin urmare, inhibarea ECA determină o activitate crescută a sistemului
kinin -kalikreină local şi circulant care contribuie la vasodilataţ ie periferică prin activarea sistemului
prostaglandinelor; e ste posibil ca acest mecanism să fie implicat în efectul hipotensiv al inhibitorilor
ECA ş i este responsabil pentru anumite reac ţii adverse.
Reducerea tensiunii arteriale este de obicei maximă la 60- 90 de minute după administrarea orală a
unei doze indiv iduale de captopr il. Durata efect ului este dependent ă de doză. Reducerea tensiun ii
arteriale poate fi progresivă , deci pentru a obţine efecte terapeutice maxime, pot fi necesare mai multe
săptămâni de tratament. Efectele antihipertensive ale captopril ului şi ale d iureticelor tiazidice sunt
aditive.
La pacien ţii cu hipertensiune arterială, captopril determină o reducere a tensiunii arteriale în
clinostatism ş i în picioare, fără a induce o cre ştere comp ensatorie a frecven ţei cardiace sau reten ţie de
apă şi s odiu.
În investiga ţiile hemodinamice, captopril a determinat o reducere semnificativă a rezisten ţei arteriale
periferice. În general, nu au existat modificări semnificative clinic ale fluxului plasmatic renal sau ale
ratei filtrării glomerulare. La majori tatea pacienţilor, efectul antihipertensiv a început la aproximativ
15 până la 30 de minute după administrarea orală de captopril; e fectul maxim a fost atins după 60 până
la 90 de minute. Reducerea maximă a tensiunii arteriale a unei anumite doze de captop ril a fost, în
general , vizibilă după trei -patru săptămâni.
În doza zilnică recomandată, efectul antihipertensiv persistă chiar şi în timpul tratamentului de lungă
durată. Retragerea temporară de captopril nu provoacă nici o cre ştere r apidă, excesivă a pr esiunii
sanguine (rebound ). Tratamentul hipertensiunii arteriale cu captopril conduce , de asemenea, la o
scădere a hipertrofiei ventriculare stângi .
Investiga ţiile hemodinamice la pac ienţii cu insuficienţ ă cardiacă au arătat că captopril ul a determinat o
reducere a rezisten ţei sistemice periferice şi o cre ştere a capacită ţii veno ase . Ac easta a dus la o
reducere a presarcinii şi postsarcinii inimii (reducere a presiunii ventriculare de umplere ). În plus, au
fost observate în timpul tratamentului cu captopri l cre şte ri ale debitul ui cardiac, ale indicelui de efort
ş i ale capacită ţii de efort . Într-un studiu larg , controlat cu placebo la pacien ţii cu disfunc ţie
ventriculară stângă (FEVS ≤ 40%) ca urmare a infarctului miocardic, s -a demonstrat prelungirea
perioa dei de supravie ţuire ş i reducerea mortalită ţii cardiovasculare de către captopril (iniţiat între a 3 -a
16- a zi după infarct) . Aceasta din urmă s -a manifestat ca o întârziere în dezvoltarea insuficien ţei
cardiace simptomatice ş i o reducere în necesitatea de spitalizare din cauza insuficien ţei cardiace ,
comparativ cu placebo. D e asemenea, s-a observat o reducere a recurenţei infarctului şi a procedurilor
de revascularizare ş i / sau a necesarului de tratament suplimentar cu diuretice ş i / sau digitalice sau a
necesităţ ii de creştere a dozei lor, comparativ cu placebo.
O analiză retrospectivă a aratat reducerea infarctelor recurente şi a proceduri lor de revascularizare
cardiace în cazul captoprilului (nici una nu a fost criteriu- ţ in tă pentru studiu).
Un alt studiu amplu, controlat cu placebo la pacienţ ii cu infarct miocardic, a arătat că pentru captopril
( administrat în primele 24 de ore de la eveniment şi pentru o durată de o lună) s -a redus semnificativ
mortalitatea globală după 5 săptămâni, comparativ cu pl acebo. Efectul favorabil al captoprilului asupra
mortalită ţii totale a fost detectabil ă chiar ş i după un an. N u s-a găsit nici o menţionare a unui efect
negativ în ceea ce priveş te mortalitatea precoce în prima zi de tratament.
12
Efectele cardioprotectoare
ale c aptopril sunt observate indiferent de vârsta pacientului sau de sex,
locatie de infarct ş i tratamente concomitente cu eficacitate dovedita in perioada post-infarct
(trombolitice, beta -blocante ş i acid acetilsalicilic).
Nefropatia din diabetul tip I
Într -un studiu clinic multicentric , dublu-orb, controlat cu placebo în diabetul zaharat insulino-
dependent (de tip I) cu proteinurie, cu sau fără hipertensiune arterială (s-a permis administrarea
simultană a altor medicamente antihipertensive pentru contro lul tensiunii arteriale), captopril ul a redus
semnificativ (cu 51%) timp ul de dublare a concentraţ iei de referinţă a creatininei , comparativ cu
placebo; inciden ţa insufic ienţei renale terminale (dializă , transplant) sau a decesului a fost, de
asemenea, sem nificativ mai pu ţin frecventă la captopril decât în grupul placebo (51%). La pacienţ ii cu
diabet zaharat ş i microalbuminurie, tratamentul cu captopril a redus albuminuria în doi ani.
Efectele tratamentului cu captopril privind conservarea func ţiei renale sunt aditive fa ţă de orice
beneficiu care ar fi putut fi derivat din reducerea tensiunii arteriale.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON -D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet za harat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON -D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s -a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare , inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE ( Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu concep ut să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiu l a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s- a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s -a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s -a administrat ali skiren decât în cadrul grupului în care s- a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Captopril ul este un agent activ oral care nu necesită biotransformare pentru activare. Absorbţ ia medie
minimă este de aproximativ 75%. Concentra ţiile plasmat ice maxime sunt atinse în 60 -90 minute.
Prezen ţa alimentel or în tractul gastro -intestinal reduce absorbţ ia cu aproximativ 30-40%. Aproximativ
25- 30% din medicamentul circulant se leagă de proteinele plasmatice.
Timpul aparent de înjumătă ţire prin eliminar e al captopril ului nemetabolizat în sânge este de
aproximativ 2 ore. Mai mult de 95% din doza absorbită se elimină prin urină în 24 de ore; 40- 50% este
nemodificată, iar restul sunt metaboliţi inactivi disulfidici (captopril disulfură şi captopril cisteină
13
disulfură). Insuficien
ţă renală ar putea duce la o acumulare de medicament. De aceea, la pacien ţii cu
insuficien ţă renală doza trebuie redusă şi / sau intervalul de dozare prelungit (vezi pct 4.2).
Pentru captopril , studiile la animale indică faptul că nu traversează bariera hemato-encefalică în
măsură semnificativă.
Ală ptarea
În cazul a 12 femei la care s-au administrat oral 100 mg captopril de 3 ori pe zi, concentra ţia medie
maximă în lapte a fost de 4.7μg / l la 3,8 ore după administrare . Pe baza acestor date, doza zilnică
maximă pe care ar primi -o un copil alăptat este mai mică de 0,002% din doza zilnică maternă .
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile efectuate la animale, în timpul organogenezei, nu au evidenţiat efecte teratogene, dar
captop rilul a determinat efecte fetotoxice la mai multe specii, incluzând mortalitate fetală în ultima
perioadă de sarcină, întârzierea creşterii fetale şi mortalitate postnatală la şobolan.
Datele non clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
C eluloză microcristalină
A midon de porum b
S tearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C , în ambalajul original , pentru a fi ferit de lumină şi umiditate .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
25 mg
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate .
50 mg
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speci ale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14
Labormed Pharma SA
Bd. Theodor Pallady nr. 44 B,
Sector 3, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
43/200 7/01
44/2007/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎN NOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Aprilie 2007
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR.
43/2007 /01; 44 /2007/01 -02 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMI REA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
CAPTOPRIL LPH 25 mg comprimate
CAPTOPRIL LPH 50 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Captopril LPH 25 mg
Fiecare comprimat conţine captopril 25 mg .
Captopril LPH 50 mg
Fiecare comprimat conţine captopril 50 mg.
25 mg
Excipienţi: lactoză monohidrat 63,2 mg pentru un comprimat.
50 mg
Excipienţi: lactoză monohidrat 38,2 mg pentru un comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Captopril LPH 25 mg
Comprimate de culoare albă sau aproape alb ă, plate, gravate pe o faţă cu două diametre perpendiculare
şi inscripţiile „C" şi „25", cu diametrul de 9 mm .
Captopril LPH 50 mg
Comprimate de culoare albă sau aproape albă, plate, gravate pe o faţă cu un diametru şi inscripţiile
„C" şi „50", cu diametrul de 9 mm.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a putea fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Captopril LPH este indicat pentru tratamentul următoarelor af ecţiuni (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1) :
Hipertensiune arterială esenţială
I nsuficienţă cardiacă cronică
Infarct de miocard:
- Tratamentul de scurtă durată (4 săptămâni) la pacienţii cu infarct miocardic acut stabili
hemodinamic, di n primele 24 ore post -infarct ;
2
-
Prevenţia pe termen lung a insuficienţ ei cardiace simptomatice, la pacienţii stabili din punct de
vedere clinic, cu disfuncţie ve ntriculară stângă asimptomatică.
N efropatia diabetică cu macroproteinurie la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 (insulinodependent).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dozele trebuiesc individualizate (vezi pct. 4.4) în func ţie de particularităţ ile pacientului şi de tensiunea
arterială. Doza maximă zilnică recomandată este de 150 mg.
Acest medicament se p oate administra înainte, în timpul sau după mese.
Hipertensiunea arterială
D oza recomandată iniţial este de 25-50 mg captopril pe zi, administrată în două prize . Dozajul poate fi
ajustat în funcţie de răspunsul terapeutic, la intervale de cel puţin 2 săptămâni, până la atingerea dozei
zilnice de 100 - 150 mg captopril, administrată în 2 prize. Captopril poate fi utilizat ca monoterapie
sau în asociere cu al ţi agen ţi antihipertensivi, în special diuretice tiazidice (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi
5.1) . Cînd se asociază cu acestea, este recomandat a se administra captopril o dată pe zi.
La pacienţii cu un sistem renină- angiotensină-aldosteron puternic activat ( hipovolemie, hipertensiune
arterială renovasculară, decompensare cardiacă) se recomandă începerea trat amentului cu o singură
doză de 6,25 mg sau 12,5 mg captopril pe zi, sub supraveghere medicală . Ulterior dozele se vor
administra de două ori pe zi. Doza poate fi crescută treptat la 50 mg zilnic , în 1-2 doze, iar dacă este
necesar, până la 100 mg zilnic, î n 1-2 doze.
Insuficienţa cardiacă
Tratamentul va fi iniţiat sub strictă supraveghere medicală.
Doza iniţială recomandată este de 6,25 - 12,5 mg captopril administrată de 2-3 ori pe zi. Ulterior,
în
func ţie de răspunsul pacientului, starea clinică şi tole rabilitate , dozele pot fi crescute progresiv la
intervale de cel puţin 2 săptămâni, până la atingerea dozei e ficace care se situează între 75 şi 150 mg
captopril pe zi repartizată în mai multe prize.
Infarct miocardic
Tratamentul de scurtă durată: tratamentul cu c ap topril trebuie iniţiat în spital cât mai curând posibil
după apariţia semnelor şi/sau simptomelor la pacienţii stabili hemodinamic. Se administrează o doză
test de 6,25 mg captopril , după 2 ore se administrează o doză de 12,5 mg captopril, iar după alte 12
ore, o doză de 25 mg captopril . Începând din ziua următoare, captoprilul se va administra în doză de
100 mg pe zi, divizat în 2 prize, timp de 4 săptămâni, în absenţa reacţiilor adverse hemodinamice.
La sfârşitul celor 4 săptămâni de tratament, statusul pacientului trebuie evaluat înainte de a lua decizia
privind tratamentul post- infarct miocardic.
Tratament cronic : în cazul în care tratamentul nu a început în primele 24 ore, poate fi iniţiat între a 3a
ş i a 16 a zi de la producerea infarctului m iocardic acut, dacă sunt îndeplinite condi ţiile de tratament
(stabilitate hemodinamică şi controlul ischemiei reziduale). Tratamentul se ini ţiază în spital, sub
supraveghere strictă (mai ales a TA) până la atingerea dozei de 75 mg. Doza ini ţială trebuie să fie mică
(vezi pct.4.4), mai ales în caz de tensiune arterială normală sau mică la începutul tratamentului. Doza
ini ţială este de 6,25 mg urmată de 12,5 mg de trei ori pe zi timp de 2 zile, ş i apoi 25 mg de 3 ori pe zi
în absen ţa reac ţiilor adverse hemodi namice. Doza recomandată pentru o cardioprotecţie eficientă în
tratamentul de lungă durată este de 75- 150 mg captopril pe zi, administrată în 2 sau 3 prize.
În cazul apariţiei hipotensiunii simptomatice, eventual determinată de insuficienţa cardiacă, dozaj ul
diureticelor şi/sau al altor vasodilatatoare asociate poate fi redus pentru a permite atingerea dozei de
echilibru a captoprilului. Dacă este necesar, doza de captopril va fi ajustată în funcţie de tolerabilitatea
clinică a pacientului. Captopril se poate asocia cu alte medicamente pentru tratamentul infarctului
miocardic, cum sunt agen ţi trombolitici, beta -blocante sau acid acetilsalicilic.
Nefropatia diabetică (tip I)
3
Doz
a zilnică recomandată este de 75 - 100 mg captopril, administrată în mai multe prize. Dacă este
necesară o scădere suplimentară a tensiunii arteriale, se pot asocia şi alte medicamente antihipertensive
( vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 ş i 5.1).
Insuficienţa renală
Deoarece captoprilul se elimină în special prin rinichi, doza trebuie redusă s au intervalul dintre doze
trebuie crescut. Dacă este necesară asocierea cu diuretice, se preferă diureticele de ansă (de ex.
furosemid) celor tiazidice, la pacien ţii cu insuficienţ ă renală severă.
La pacien ţi cu afectare renală, pentru a evita acumularea captoprilului se recomandă următoarele doze
zilnice:
Clearance-ul creatininei
(ml/min/1,73 m2)
Doza maximă zilnică
(mg)
Doza iniţială zilnică (mg)
> 40 150 25 - 50
21 - 40 100 25
10- 20 75 12,5
< 10 37,5 6,25
Vârstnici
Doza ini ţială trebuie să fie mică (6,25 mg de două ori pe zi) la pacienţ ii vârstnici cu afectare renală sau
alte disfuncţ ii de organ. Doza se adaptează în funcţie de valorile tensiunii arteriale, utilizând doza
eficace cea mai mică posibil.
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi sigura nţa utilizării la copii şi adolescenţi nu au fost pe deplin stabilite. U tilizarea
captopril ului la copii şi adolescenţi trebuie ini ţiată sub strictă supraveghere medicală . Doza iniţială
este de 0,3 mg/kg corp. La pacienţ ii care necesită prudenţă mai mare ( copii cu afectare renală,
prematuri, nou- născuţi şi sugari) doza ini ţială este de 0,15 mg captopril/kg corp. De obicei, la copii
captoprilul se administrează de 3 ori pe zi, dar doza ş i intervalul dintre doze se ajustează individual în
func ţie de răspunsul clinic.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substan ţa activă, la alte IECA, sau la oricare dintre excipienţii men ţiona ţi la
pct. 6. 1.
- Angioedem în antecedente asociat administrării unui inhibitor a enzimei de conversie
- E dem angioneurotic idiopa tic/ereditar
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct.4.4 şi 4.6)
- Alăptare (vezi pct. 4.6)
Administrarea concomitentă a Captopril LPH cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi
5.1).
4.4 Atenţionări şi prec auţii speciale pentru utilizare
H ipotensiune
La pacien ţii cu hipertensiune arterială necomplicată s-a observat rar hipotensiune arterială .
Hipotensiunea arterială simpto matică este mai probabil să apară la pacien ţii hipertensivi cu
hipovolemie ş i / sau hiponatremie în urma terapiei diuretice intensive, restric ţie de sare din dietă,
diaree, vărsături sau hemodializă. Hipovolemia şi / sau hiponatremia trebuie sc corectate în ainte de
administrarea unui inhibitor al ECA ş i trebuie luată în considerare o doză ini ţială mai mică.
Pacien ţii cu insuficien ţă cardiacă au un risc mai mare de hipotensiune arterială şi se recomandă o doză
4
ini
ţială mai mică, atunci când se începe tratame ntul cu un inhibitor ECA. Este necesară pruden ţă
atunci când doza de captopril sau diuretic este crescută la pacienţ ii cu insuficienţă cardiacă.
Ca în cazul oricărui alt medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacien ţii
cu boli cardiovasculare sau cerebrovasculare ischemice poate creş te riscul de infarct miocardic sau
accident vascular cerebral. În cazul în care se dezvoltă hipotensiune arterială, pacientul trebuie plasat
în pozi ţia culcat pe spate. Po ate fi necesară refacerea volumului cu solu ţie salină obi şnuită
administrată intravenos.
Hipertensiune arterială renovasculară
Există un risc crescut de hipotensiune arterială ş i insuficienţă renală la pacienţ ii cu stenoză bilaterală a
arterelor renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic func ţional atunci când sunt trataţ i cu
inhibitori ai ECA. Pierderea func ţiei renale poate să apară doar cu modificări u şoare ale creatininei
serice. La aceş ti pacienţi, tratamentul trebuie ini ţiat sub strictă supraveghere medicală cu doz e mici,
titrare atentă şi monitorizarea func ţiei renale.
Insuficien ţă renală
În caz de insuficien ţă renală (clearance- ul creatininei ≤40 ml / min), doza ini ţială de captopril trebuie
să fie ajustată în func ţie de clearance- ul creatininei pacientului (vezi pct 4.2), iar apoi în funcţie de
răspunsul pacientului la tratament. Monitorizarea de rutină a potasiului ş i creatininei fac parte din
practica medicală obişnuită pentru ace şti pacien ţi.
Blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA)
E xistă dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu tr ebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Edem angioneurotic
Angioedem al extremită ţilor, fe ţei, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei sau laringelui poate să apară la
pacien ţii trata ţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv captopril. Aceas ta se poate întâmpla în orice moment al
tratamentului. Cu toate acestea, în cazuri rare, po ate să apară angioedem sever după tratamentul pe
termen lung cu un inhibitor ECA. În astfel de cazuri, captopril ul trebuie întrerupt imediat şi trebui e
instituită o monitorizare adecvată pentru a asigura dispariţia completă a simptomelor î nainte de
externare a pacientului. În cazul în care edemul s- a localizat la nivelul fe ţei ş i buzelor , manifestările au
dispărut fără tratament, de şi antihistaminicele au fost utile în ame liorarea simptomelor. Angioedemul
ce implică limba, glota sau laringele poate fi fatal. În cazul în care există o implicare a limbii, glotei
sau laringelui, susceptibile de a provoca obstrucţ ia căilor respiratorii, un tratament adecvat, care poate
incl ude solu ţie de adrenalină subcutanată 1: 1000 (0,3 ml la 0,5 ml) ş i / sau măsuri care să asigure
permeabilitatea căilor respiratorii, trebuie implementate cu promptitudine. Pacientul trebuie spitalizat
ş i urmărit timp de cel pu ţin 12 până la 24 ore ş i nu trebuie să fie externat decât după dispariţia
completă a simptomelor.
Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare de producere a edemului angioneurotic la pacienţii de
rasă neagră decât la pacienţii din celelalte rase.
Pacien ţii cu antecedente de angio edem fără legătură cu tratamentul cu inhibitor al ECA pot prezenta
un risc crescut de angioedem în timpul tratamentului cu un inhibitor al ECA (vezi pct 4.3).
Angioedem ul intestinal a fost raportat rar la pacien ţii trata ţi cu inhibitori ai ECA. Ace şti pac ienţi au
prezentat dureri abdominale (cu sau fără grea ţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat angioedem
5
facial anterior ş
i nivelurile esterazei C -1 erau normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin
proceduri, inclusiv scanare CT abdominal, sau cu ultrasunete sau la interventii chirurgicale, iar
simptomele au dispărut după întreruperea tratamentului cu inhibitori ACE. Angioedem ul intestinal
trebui e să fie inclus în diagnosticul diferen ţial al pacien ţilor trata ţi cu inhibitori ai ECA şi care prezint ă
dureri abdominale (vezi pct 4.8).
Tuse
Inhibitorii ECA pot determina tuse. În mod caracteristic tusea este neproductivă, persistentă şi dispare
la întreruperea tratamentului.
Insuficienţă hepatică
Rar, administrarea de inhibitori ai ECA a fost asociată cu un sindrom care a debutat prin icter
colestatic sau hepatită şi a evoluat până la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul
acestui sindrom nu este cunoscut. La pacienţii cărora li se administrează captopril şi la care apare icter
sau l a care valorile serice ale enzimelor hepatice cresc marcat, tratamentul cu captopril trebuie
întrerupt şi se va institui supraveghere medicală adecvată.
Hiperkaliemie
Creşterea kaliemiei a fost raportată la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incl uzând captopril.
Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperkaliemie sunt cei cu insuficienţă renală, diabet zaharat sau cei
trataţi concomitent cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente care conţin potasiu sau
înlocuitori de sare pe bază de potasiu; ori pacienţi trataţi cu alte medicamente asociate cu creşterea
kaliemiei (de exemplu, heparina). Dacă tratamentul concomitent cu medicamentele menţionate
anterior este absolut necesar, se recomandă monitorizarea regulată a kaliemiei.
Asociere cu litiu
Nu se recomandă asocierea captoprilului cu săruri de litiu deoarece toxicitatea litiului poate fi
poten ţată (vezi pct. 4.5).
Stenoză aortică sau mitrală/cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Inhibitorii ECA trebuie sc utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu obs trucţie ventriculară sau stenoză a
valvei mitrale şi obstrucţie a ejecţiei din ventriculul stâng şi trebuie sc evitaţi în caz de şoc cardiogen
sau în caz de obstrucţie semnificativă hemodinamic la nivelul cordului.
Neutropenie/Agranulocitoză
La pacienţi tr ataţi cu inhibitori ECA , inclusiv captopril, au fost raportate neutropenie/agranulocitoză,
trombocitopenie şi anemie. Neutropenia este rară la pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alte
complicaţii. Captoprilul trebuie administrat cu deosebită preca uţie la pacienţii cu boli vasculare de
colagen, la pacienţii trataţi cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau la pacienţii care
prezintă o combinaţie a acestor factori de risc, mai ales în cazul unei insuficienţe renale pre -existente.
Unii din a ceşti pacienţi au prezentat infecţii grave, care, în câteva cazuri, nu au răspuns la terapia
intensivă cu antibiotice.
În cazul în care captopril este utilizat la ace şti pacien ţi, se recomandă ca numărul de leucocite ş i
hemograma să fie efectuate înainte de tratament, apoi la fiecare 2 săptămâni în primele 3 luni de
tratament cu captopril, şi, ulterior, periodic. În timpul tratamentului to ţi pacien ţii trebuie instruiţ i să
raporteze orice semn de infecţ ie (de exemplu dureri în gât, febr ă) ş i, dacă acestea apar, trebuie
efectuată formula leucocitară . Captoprilul ş i alte medicamente administrate concomitent (vezi pct 4.5)
ar trebui să fie întrerupte dacă se constată sau se presupune neutropenie (neutrofile sub 1000 / mm³).
La majoritatea pacien ţilor numărul de neutrofile revine rapid la normal după întreruperea tratamentului
cu captopril.
Proteinurie
Proteinuria poate să apară în special la pacienţ ii cu insuficienţă renală existentă sau la doze relativ
mari de inhibitori ai ECA.
6
O valoare mai mare de 1 g pe zi a p
roteinelor totale urinare a fost observată la aproximativ 0,7% dintre
pacien ţii cărora li s -a administrat captopril. Majoritatea pacien ţi lor au prezentat anterior dovezi de
boală renală sau au primit doze rel ativ mari de captopril (mai mari de 150 mg / zi), sau ambele.
Sindromul nefrotic a apărut la aproximativ o cincime dintre pacienţ i proteinurici. In cele mai multe
cazuri, proteinuria s -a diminuat sau a dispărut în şase luni, indiferent dacă s -a întrerupt tratamentul cu
captopril sau nu . Parametrii funcţiei rena le, cum ar fi BUN ş i creatinina, au fost rareori modifica ţi la
pacien ţii cu proteinurie.
Pacien ţii cu insuficien ţă renală în antecedente ar trebui testa ţi pentru prezenţa proteine lor în urină (dip -
stick pentru prima urină de diminea ţă ), îna inte de tratament, şi, ulterior, periodic.
Reacţ ii anafilactice în timpul desensibilizării
Pacienţii cărora li s- au administrat inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de
exemplu, cu venin de himenoptere) au prezentat rar reacţii anafilactoide cu potenţial letal. La aceşti
pacienţi aceste reacţii au putut fi evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai
ECA, dar au reapărut la readministrarea accidentală a acestor medicamente.
De aceea, este necesară
pruden ţă la pacien ţii trata ţi cu inhibitori ai ECA care au suferit astfel de proceduri de desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul dializei cu flux mare/aferezei lipoproteice cu densitate mică (LDL)
Reacţii anafilactice au fost raportate la pacien ţii hemodia lizaţi cu membrane de dializă de mare flux,
sau cu afereză lipoproteică cu densitate mică prin absorbţie pe sulfat de dextran. La ace şti pacien ţi,
trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de dializă, de membrană sau utilizarea unei clase
diferi te de medicamente.
Intervenţii chirurgicale /anestezie
Hipotensiune arterială poate să apară la pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore sau în
timpul anesteziei cu medicamente care determină hipotensiune arterială. Dacă apare hipotensiunea
ar terială, se recomandă corectarea acesteia prin expansiune volemică.
Pacienţi cu diabet zaharat
În cazul pacienţilor cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau cu insulină, trebuie monitorizată
strict glicemia în timpul primei luni de tratament c u inhibitor al ECA.
Risc de hipokaliemie
Combina ţia dintre un inhibitor al ECA cu un diuretic tiazidic nu exclude apari ţia hipokaliemiei.
Trebuie efectuată o monitorizare regulată a potasemiei.
Lactoză
Deoarece conţine lactoză monohidrat, pacienţii cu a fecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Diferen ţe etnice
Ca ş i alţi inhibitori ai enzimei de conversie, captopril este aparen t mai puţin eficace în scăderea
tensiunii arteriale la persoanele de culoare, comparativ cu cei din alte rase, probabil datorită
prevalen ţei mai mari a valorilor scăzute ale reninei în rândul popula ţiei hipertensive de rasă neagră.
Sarcina
Tratamentul cu captopril nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea
tratamentului nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pe ntru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu captopril trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul,
se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
7
Diuretice care economisesc potasiu sau suplimente de potasiu
Inhibitori ai ECA atenuează pierderea de potasiu indusă de diuretice. Diureticele care economisesc
potasiu (de exemplu spironolactona , triamteren sau amilorid), suplimente le de potasiu sau substituen ţi i
de sare care con ţin potasiu pot duce la cre şteri semnificative ale concentra ţiei plasmatice a potasiului.
În cazul în care este indicată administrarea concomitentă, datorită hipokaliemiei demonstrate acestea
trebuie folosite cu pr udenţă şi cu monitorizarea frecventă a concentra ţiei plasmatice a potasiului (vezi
pct 4.4).
Diuretice tiazidice sau de ansă (diuretice)
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate provoca hipovolemie ş i risc de hipotensiune
arterială atunci când se iniţiază tratamentul cu captopril (vezi pct 4.4). Efectele hipotensive pot fi
reduse prin întreruperea tratamentului cu diuretice, prin cre şterea aportului de volum sau de sare sau
prin ini ţierea tratamentului cu o doză mică de captopril. Cu toate aces tea, interacţiuni medicamentoase
semnificative clinic nu au fost găsite în studii specifice cu hidroclorotiazidă sau furosemid.
Alte antihipertensive
Captopril a fost administrat în condi ţii de siguranţ ă concomitent cu alte medicamente utilizate in mod
obisnuit ca anti -hipertensive (de exemplu, beta -blocante ş i blocante ale canalelor de calciu cu durată
lungă de ac ţiune ). Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate cre şte efectele hipotensive ale
captopril ului. Tratamentul cu nitroglicerină ş i alţi nitra ţi sau alte vasodilatatoare necesită precauţie.
Agen ţi alfa -blocan ţi
Utilizarea concomitentă de agen ţi alfa -blocanţ i poate cre şte efectele antihipertensive ale captopril ş i
creş te riscul de hipotensiune arterială ortostatică.
Datele provenite din s tudii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină -
angiotensină -aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută ), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SR AA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Med icamente pentru infarct miocardic acut
Captopril poate fi utilizat concomitent cu acid acetilsalicilic (în doze cardiologice), trombolitice, beta -
blocante ş i / sau nitra ţi la pacien ţii cu infarct miocardic.
Litiu
Cre şteri reversibile ale concentra ţiilor p lasmatice ş i toxicităţii litiului au fost raportate în timpul
administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA. Utilizarea concomitentă de diuretice tiazidice
poate cre şte riscul de toxicitate a litiului ş i poate spori i riscul deja crescut de toxic itate a litiului cu
inhibitori ai ECA. Utilizarea de captopril cu litiu nu este recomandată, dar în cazul în care asocierea se
dovede şte necesară, trebuie efectuată monitorizarea atentă a litemiei (vezi pct 4.4) .
Antidepresive triciclice / antipsihotice
I nhibitorii ECA pot creşte efectul hipotensiv al anumitor antidepresive tr iciclice şi antipsihotice
(vezi 4.4). Poate să apară hipotensiune arterială ortostatică.
Alopurinol, procainamidă, citostatice sau agenţi imunosupresori
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate duce la un risc crescut de leucopenie mai ales
atunci când acestea din urmă sunt folosite la doze mai mari decat recomandat in prezent.
Medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene
S-a observat că medicamentele anti -inflamatoare n esteroidiene (AINS) ş i inhibitorii ECA au exercitat
un efect aditiv asupra creş terii potasiului plasmatic întrucât func ţia renală poate scădea. Aceste efecte
sunt, în principiu, reversibile. Rar, pot să apară insuficienţ ă renală acută, în special la pacienţii cu
8
func
ţie renală compromisă, cum ar fi persoanele în vârstă sau deshidratat e. Administrarea cronică de
AINS po ate reduce efectul anti hipertensiv al unui inhibitor ECA.
S impatomimetice
Pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA; pacien ţii trebuie monitoriza ţi cu aten ţie.
A ntidiabetice
Studiile farmacol ogice au aratat ca inhibitorii ECA, incluzând captopril, pot potenţa efectele de
reducere a glicemiei ale insulinei şi ale antidiabetice lor orale , cum este sulfoniluree a, la diabetici. Da că
această interacţiune foarte rară apare, poate fi necesară reducerea dozei de antidiabetic în timpul
tratamentului concomitent cu inhibitori ai ECA.
Investiga ţii
Captopril poate provoca un test fals -pozitiv pentru acetonă în urină .
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina:
N u s -au efectuat la om studii controlate cu inhibitori ACE, dar numărul limitat de cazuri de expunere
în primul trimestru nu a demonstrat malformaţii .
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea captoprilului în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi
4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului
cu enalapril nu este considerată esenţială, pacientele care planif ică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
în cepe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu captopril în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie)(vezi pct. 5.3). Dacă
expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică
a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie sc atent
monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct 4.3 şi 4.4).
Alăptarea:
Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi pct.
5.2). Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea Captopril LPH
în timpul alăptării nu este recomandată în cazul prematurilor şi nici în primele săptămâni după naştere,
datorită riscului ipotetic de reacţii advers e cardio-vasculare şi renale, precum şi datorită faptului că nu
există suficientă experienţă clinică.
În cazul sugarilor mai mari, utilizarea Captopril LPH de către mamele care alăptează poate fi luată în
considerare dacă acest tratament este necesar pen tru mamă şi copilul va fi supravegheat pentru a
observa apariţia oricărei reacţii adverse.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ca ş i alte medicamente antihipertensive, Captopril LPH poate reduce capacitatea de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje , în special la începutul tratamentului, la modificarea dozelor sau la
asociere cu alcool, dar aceasta depinde de susceptibilitatea individuală .
9
4.8
Reacţii adverse
În timpul tratamentului cu captopril şi alţi inhibi tori ai ECA au fost observate şi raportate următoarele
reacţii adverse cu următoarele frecvenţe: frecvente (>1/100 şi 1/1000 şi
1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) .
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare: neutropenie/agranulocitoză (vezi pct. 4.4), pancitopenie în special la pacienţii cu disfuncţii
renale(vezi pct. 4.4) , anemie (incluzând anemia aplastică şi anemia hemolitică), trombocitopenie,
limfadenopatie, eozinofilie, afecţiuni autoimune ş i/sau rezultate pozitive la testul pentru depistarea
anticorpilor antinucleari (ANA) .
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Rare: anorexie ;
Foarte rare: hipoglicemie, hiperkaliemie (vezi pct. 4.4) .
Tulburări psihice
Frecvente: tulburări ale somnului;
Foa rte rare: confuzie mentală, depresie .
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: modificări ale gustului, ameţeli;
Rare: somnolenţă, cefalee şi parestezie.
Foarte rare: evenimente cerebrovasculare, incluzând accident vascular cerebral şi sincopă
Tulbur ări oculare
Foarte rare: vedere înceţoşată .
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: tahicardie sau tahiaritmie, angină pectorală, palpitaţii
Foarte rare: stop cardiac, şoc cardiogen.
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4), sindrom Raynaud, eritem tranzitor al feţei şi
gâtului, paloare .
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tuse uscată, iritativă (vezi pct.4.4) , dispnee;
Foarte rare: bronhospasm, rinită, alveolită alergică/pneumonie eozonofi lică.
Tulburări gastro- intestinale
Frecvente: greaţă, vărsături, epigastralgii , dureri abdominale, constipaţie, diaree, xerostomie.
Rare: stomatite/afte, angioedem intestinal (vezi pct.4.4);
Foarte rare: glosite, ulcer peptic, pancreatită
Tulburări hepa tobiliare
Foarte rare: afectarea funcţiei hepatice şi colest ază (incluzând icter), hepatite inclusiv necroza
hepatică, creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor şi bilirubinei .
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: prurit cu/f ără erupţii cutanate tranzitorii, erupţii cutanate tranzitorii , alopecie;
Mai puţin frecvente: edem angioneurotic (vezi pct. 4.4);
Foarte rare: urticarie, sindrom Stevens Johnson, eritem polimorf, fotosensibilizare, reacţii de tip
pemfigoid, eritrodermie, dermatită exfoliativă .
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte rare: mialgie, artralgie .
10
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare: tulburări renale, incluzând insuficienţă renală, poliurie, oligurie, polakiurie.
Foarte rare: sindrom nefrotic .
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Foarte rare: impotenţă, ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: dureri în piept, oboseală, stare de rău general ;
Foarte rare: febră.
In vestiga ţii
Foarte rare: protei nurie, eozinofilie, cre şterea kaliemiei, scăderea natremiei, creşterea valorilor BUN,
a creatininei serice ş i a bilirubinei, valori reduse ale hemoglobinei , hematocritului, leucocite lor,
trombocite lor, titru ANA pozitiv , creşterea VSH.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
dome niul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
4.9 Supradozaj
Supradozarea se manifestă prin scădere severă a valorilor tensiuni arteriale, tulburări ale stării de
conştienţă, stare de şoc, bradicardie, dezechilibru electrolitic şi insuficienţă renală.
Tratament : În maxim 30 de minute de la înghiţire, se încearcă împiedicarea absorbţiei
medicamentului din tubul digestiv ( de ex. lavaj gastric, administrare de cărbune activ sau sulfat de
sodiu). În caz de hipotensiune, pacientul se şează pe spate cu genunchii ridicaţi şi capul într -o parte
(pentr u a menţine libere căile respiratorii), iar la nevoie se va administra în perfuzie ser fiziologic sau
înlocuitori de plasmă. Se poate lua în considera re administrarea de angiotnesină II sau instalarea unui
stimulator cardiac (pacemaker).
Bradicardia şi r eacţiile vagale se combat cu atropină.
Captoprilul poa te fi eliminat prin hemodializă (vezi pct.4.4) .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenţi activi pe sistemul renină -angiotensină, inhibitor i ai enzimei de
conversie a angiotensinei, cod ATC: C09AA01
Captoprilul este un inhibitor specific, competitiv, al enzimei de conversie a angiotensinei I (inhibitor
ECA) .
Efectele benefice ale inhibitorilor ECA se bazează în principal pe suprimarea siste mului renină-
a ngiotensină -aldosteron. Renina este o enzimă endogenă sin tetizată de rinichi şi eliberată în circula ţie
unde transformă angiotensinogenului în angiotensina -I o decapeptidă relativ inactiv ă. Angiotensina I
este apoi transformat ă de enzima de conversie a angiotensinei, o peptidildipeptidază , la angiotensină
II. Angiotensina II este un vasoconstrictor puternic responsabil pentru vasoconstric ţia arterială şi
creş terea tensiunii arteriale, precum ş i pentru stimularea glandei suprarenale să secrete aldosteron.
Inhibarea E CA duce la scăderea valorilor plasmatice ale angiotensinei II, cu reducerea activităţii
11
vasopresoare ş
i a secreţiei de aldosteron . Deşi acestă scădere din urmă este mică, pot să apară cre şteri
mici ale concentra ţiilor potasiului ş i sodiului seric, impreună cu depleţie de lichide. Încetarea
feedback -ului negativ al angiotensinei II asupra secre ţiei de renină duce la o creştere a activită ţii
reninei plasmatice.
O altă func ţie a enzimei de conversie este de a degrada puternic bradikinin a, o kinin -peptidă vaso -
activă, în metaboli ţi inactivi. Prin urmare, inhibarea ECA determină o activitate crescută a sistemului
kinin -kalikreină local şi circulant care contribuie la vasodilataţ ie periferică prin activarea sistemului
prostaglandinelor; e ste posibil ca acest mecanism să fie implicat în efectul hipotensiv al inhibitorilor
ECA ş i este responsabil pentru anumite reac ţii adverse.
Reducerea tensiunii arteriale este de obicei maximă la 60- 90 de minute după administrarea orală a
unei doze indiv iduale de captopr il. Durata efect ului este dependent ă de doză. Reducerea tensiun ii
arteriale poate fi progresivă , deci pentru a obţine efecte terapeutice maxime, pot fi necesare mai multe
săptămâni de tratament. Efectele antihipertensive ale captopril ului şi ale d iureticelor tiazidice sunt
aditive.
La pacien ţii cu hipertensiune arterială, captopril determină o reducere a tensiunii arteriale în
clinostatism ş i în picioare, fără a induce o cre ştere comp ensatorie a frecven ţei cardiace sau reten ţie de
apă şi s odiu.
În investiga ţiile hemodinamice, captopril a determinat o reducere semnificativă a rezisten ţei arteriale
periferice. În general, nu au existat modificări semnificative clinic ale fluxului plasmatic renal sau ale
ratei filtrării glomerulare. La majori tatea pacienţilor, efectul antihipertensiv a început la aproximativ
15 până la 30 de minute după administrarea orală de captopril; e fectul maxim a fost atins după 60 până
la 90 de minute. Reducerea maximă a tensiunii arteriale a unei anumite doze de captop ril a fost, în
general , vizibilă după trei -patru săptămâni.
În doza zilnică recomandată, efectul antihipertensiv persistă chiar şi în timpul tratamentului de lungă
durată. Retragerea temporară de captopril nu provoacă nici o cre ştere r apidă, excesivă a pr esiunii
sanguine (rebound ). Tratamentul hipertensiunii arteriale cu captopril conduce , de asemenea, la o
scădere a hipertrofiei ventriculare stângi .
Investiga ţiile hemodinamice la pac ienţii cu insuficienţ ă cardiacă au arătat că captopril ul a determinat o
reducere a rezisten ţei sistemice periferice şi o cre ştere a capacită ţii veno ase . Ac easta a dus la o
reducere a presarcinii şi postsarcinii inimii (reducere a presiunii ventriculare de umplere ). În plus, au
fost observate în timpul tratamentului cu captopri l cre şte ri ale debitul ui cardiac, ale indicelui de efort
ş i ale capacită ţii de efort . Într-un studiu larg , controlat cu placebo la pacien ţii cu disfunc ţie
ventriculară stângă (FEVS ≤ 40%) ca urmare a infarctului miocardic, s -a demonstrat prelungirea
perioa dei de supravie ţuire ş i reducerea mortalită ţii cardiovasculare de către captopril (iniţiat între a 3 -a
16- a zi după infarct) . Aceasta din urmă s -a manifestat ca o întârziere în dezvoltarea insuficien ţei
cardiace simptomatice ş i o reducere în necesitatea de spitalizare din cauza insuficien ţei cardiace ,
comparativ cu placebo. D e asemenea, s-a observat o reducere a recurenţei infarctului şi a procedurilor
de revascularizare ş i / sau a necesarului de tratament suplimentar cu diuretice ş i / sau digitalice sau a
necesităţ ii de creştere a dozei lor, comparativ cu placebo.
O analiză retrospectivă a aratat reducerea infarctelor recurente şi a proceduri lor de revascularizare
cardiace în cazul captoprilului (nici una nu a fost criteriu- ţ in tă pentru studiu).
Un alt studiu amplu, controlat cu placebo la pacienţ ii cu infarct miocardic, a arătat că pentru captopril
( administrat în primele 24 de ore de la eveniment şi pentru o durată de o lună) s -a redus semnificativ
mortalitatea globală după 5 săptămâni, comparativ cu pl acebo. Efectul favorabil al captoprilului asupra
mortalită ţii totale a fost detectabil ă chiar ş i după un an. N u s-a găsit nici o menţionare a unui efect
negativ în ceea ce priveş te mortalitatea precoce în prima zi de tratament.
12
Efectele cardioprotectoare
ale c aptopril sunt observate indiferent de vârsta pacientului sau de sex,
locatie de infarct ş i tratamente concomitente cu eficacitate dovedita in perioada post-infarct
(trombolitice, beta -blocante ş i acid acetilsalicilic).
Nefropatia din diabetul tip I
Într -un studiu clinic multicentric , dublu-orb, controlat cu placebo în diabetul zaharat insulino-
dependent (de tip I) cu proteinurie, cu sau fără hipertensiune arterială (s-a permis administrarea
simultană a altor medicamente antihipertensive pentru contro lul tensiunii arteriale), captopril ul a redus
semnificativ (cu 51%) timp ul de dublare a concentraţ iei de referinţă a creatininei , comparativ cu
placebo; inciden ţa insufic ienţei renale terminale (dializă , transplant) sau a decesului a fost, de
asemenea, sem nificativ mai pu ţin frecventă la captopril decât în grupul placebo (51%). La pacienţ ii cu
diabet zaharat ş i microalbuminurie, tratamentul cu captopril a redus albuminuria în doi ani.
Efectele tratamentului cu captopril privind conservarea func ţiei renale sunt aditive fa ţă de orice
beneficiu care ar fi putut fi derivat din reducerea tensiunii arteriale.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON -D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet za harat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON -D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s -a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare , inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE ( Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu concep ut să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiu l a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s- a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s -a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s -a administrat ali skiren decât în cadrul grupului în care s- a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Captopril ul este un agent activ oral care nu necesită biotransformare pentru activare. Absorbţ ia medie
minimă este de aproximativ 75%. Concentra ţiile plasmat ice maxime sunt atinse în 60 -90 minute.
Prezen ţa alimentel or în tractul gastro -intestinal reduce absorbţ ia cu aproximativ 30-40%. Aproximativ
25- 30% din medicamentul circulant se leagă de proteinele plasmatice.
Timpul aparent de înjumătă ţire prin eliminar e al captopril ului nemetabolizat în sânge este de
aproximativ 2 ore. Mai mult de 95% din doza absorbită se elimină prin urină în 24 de ore; 40- 50% este
nemodificată, iar restul sunt metaboliţi inactivi disulfidici (captopril disulfură şi captopril cisteină
13
disulfură). Insuficien
ţă renală ar putea duce la o acumulare de medicament. De aceea, la pacien ţii cu
insuficien ţă renală doza trebuie redusă şi / sau intervalul de dozare prelungit (vezi pct 4.2).
Pentru captopril , studiile la animale indică faptul că nu traversează bariera hemato-encefalică în
măsură semnificativă.
Ală ptarea
În cazul a 12 femei la care s-au administrat oral 100 mg captopril de 3 ori pe zi, concentra ţia medie
maximă în lapte a fost de 4.7μg / l la 3,8 ore după administrare . Pe baza acestor date, doza zilnică
maximă pe care ar primi -o un copil alăptat este mai mică de 0,002% din doza zilnică maternă .
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile efectuate la animale, în timpul organogenezei, nu au evidenţiat efecte teratogene, dar
captop rilul a determinat efecte fetotoxice la mai multe specii, incluzând mortalitate fetală în ultima
perioadă de sarcină, întârzierea creşterii fetale şi mortalitate postnatală la şobolan.
Datele non clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
C eluloză microcristalină
A midon de porum b
S tearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C , în ambalajul original , pentru a fi ferit de lumină şi umiditate .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
25 mg
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate .
50 mg
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speci ale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14
Labormed Pharma SA
Bd. Theodor Pallady nr. 44 B,
Sector 3, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
43/200 7/01
44/2007/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎN NOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Aprilie 2007
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
