CERVUGID
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
CERVUGID ovule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ovul conţine cloramfenicol 200 mg, metronidazol 500 mg, nistatină 660000 U.I., hidrocortizon
acetat 15 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Ovul
Ovule în formă de torpilă, cu suprafaţa netedă, de culoare galbenă.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
- Tratamentul vaginitelor şi cervicitelor produse de bacterii aerobe şi anaerobe (inclusiv Clostridium
spp.), Gram-pozitiv sau Gram-negativ
- Tratamentul vaginitelor şi cervicitelor produse de Trichomonas vaginalis în asociere cu alte tipuri de
microorganisme;
- Tratamentul vaginitelor şi cervicitelor produse de Mycoplasma spp. sau Chlamydia spp. în asociere cu
alte tipuri de microorganisme;
- Tratamentul vaginitelor micotice produse de Candida spp. în asociere cu alte tipuri de microorganisme;
- Tratamentul vaginitelor mixte, produse de asocierea de bacterii, Trichomonas vaginalis, Candida spp şi
Mycoplasma spp. sau Chlamydia spp;
- Profilaxia vaginitelor şi cervicitelor în cazul pacientelor aflate sub tratament sistemic cu
imunosupresoare, citostatice sau corticosteroizi şi în cazul pacientelor supuse radioterapiei;
- Profilaxia vaginitelor şi cervicitelor în cazul în care pacientele urmează a fi supuse unor intervenţii
chirurgicale sau exploratorii în sfera genitală (histero-salpingografie, hidrotubaţie, biopsie de endometru,
etc.);
- Tratamentul florei patogene înainte de recoltarea frotiului pentru citotestul Babeş-Papanicolau, în
vederea clarificării câmpului microscopic şi îmbunătăţirea interpretării citotestului;
CERVUGID, ovule este indicat la adulţi. Dacă este necesar, poate fi administrat şi la adolescenţi.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
Pentru toate indicaţiile terapeutice, doza zilnică recomandată este de un ovul, administrat seara, înainte de
culcare. Durata tratamentului este de 7 zile.
În cazul cervicitelor ulcerate tratamentul se va repeta de 1-2 ori, până la cicatrizarea acestora, cu o pauză
de 7 zile între perioadele de administrare.
În cazul cervicitelor şi vaginitelor însoţite de afecţiuni inflamatorii severe de cauză infecţioasă (congestii
pelvine, metroanexite, pelviperitonite), CERVUGID ovule se va asocia cu antibiotice administrate
sistemic la indicaţia medicului curant.
Copii şi adolescenţi
CERVUGID, ovule nu prezintă utilizare relevantă la copii sub 14 ani.
Dacă este necesară administrarea la adolescenţi, dozele sunt aceleaşi ca în cazul adulţilor.
Mod de administrare
Calea de administrare: vaginală;
Fiecare ovul se introduce profund în vagin.
4.3. Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la oricare dintre substanţele active sau la excipient;
- Insuficienţă hepatică sau renală severă;
- Afecţiuni hematologice severe;
- Sarcină şi alăptare;
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În cazul existenţei unor antecedente de tulburări hematologice şi/sau tratament prelungit, se recomandă
efectuarea periodică de teste sanguine, în special controlul hemoleucogramei. Deşi nu s-au raportat astfel
de reacţii în cazul acestui medicament, orice eventuală scădere a numărului de hematii, leucocite sau/şi
trombocite impune oprirea tratamentului.
În cazul tratamentului prelungit trebuie urmărită apariţia reacţiilor adverse de tip neuropatie centrală sau
periferică (parestezii, ataxie, vertij, crize convulsive). Deşi nu s-au raportat astfel de reacţii în cazul
acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt în cazul apariţiei manifestărilor de tip ataxie, vertij sau
confuzie.
Acest medicament trebuie utilizat cu precauţie la pacientele cu afecţiuni neurologice centrale şi periferice
severe, cronice sau evolutive, datorită riscului de agravare al tulburărilor neurologice.
Deşi absorbţia sistemică a metronidazolului şi cloramfenicolului din medicament este redusă, pentru a
preveni eventualitatea apariţiei reacţiilor de tip disulfiram, pacientele trebuie avertizate să nu consume
alcool etilic sau medicamente care conţin alcool etilic în timpul tratamentului şi timp de 48 de ore după
întreruperea tratamentului. (vezi pct 4.5).
Nu se recomandă administrarea a mai mult de 2-3 cure de tratament pe an.
Utilizarea simultană a prezervativului sau a diafragmei cu CERVUGID ovule poate creşte riscul ruperii
dispozitivului contraceptiv.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile de stabilitate efectuate pentru produsul CERVUGID ovule, pentru o perioadă de până la 24 de
luni, nu au evidenţiat existenţa unor interacţiuni de tip chimic sau/şi fizico-chimic între substanţele active
ale acestuia, care să influenţeze absorbţia sau/şi eficacitatea. Determinările cantitative ale celor patru
substanţe active (cloramfenicol, metronidazol, nistatină şi hidrocortizon acetat) efectuate conform
studiilor de stabilitate la 6 luni, 12 luni, 18 luni şi 24 de luni nu au evidenţiat modificări calitative sau
cantitative ale acestor substanţe.
Nu s-au evidenţiat interacţiuni de ordin farmacocinetic între substanţele active ale CERVUGID ovule la
nivel de absorbţie, precum nici la nivel de transport, distribuţie, biotransformare sau eliminare.
Absorbţia sistemică a substanţelor active din CERVUGID ovule este redusă, riscul manifestării
interacţiunilor de ordin farmacocinetic sau/şi farmacodinamic d
intre acestea şi alte substanţe
medicamentoase fiind nesemnificativ.
În scop preventiv, trebuie ţinut cont de următoarele consideraţii:
- nu se recomandă administrarea disulfiramului în timpul tratamentului cu CERVUGID ovule (asocierea
disulfiramului cu metronidazolul poate duce la apariţia unor reacţii de tip psihotic – accese delirante, stări
confuzionale), precum nici consumul de alcool etilic sau medicamente care conţin alcool etilic
(metronidazolul şi cloramfenicolul au efect de tip disulfiram (antalcool) – senzaţie de căldură, eritem
facial, vărsături, tahicardie) (vezi pct. 4.4.);
- nu se recomandă administrarea de CERVUGID ovule în timpul tratamentului cu busulfan
(metronidazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a busulfanului, ducând la creşterea
efectelor toxice ale acestuia);
- sunt necesare precauţii în cazul administrării CERVUGID ovule în timpul tratamentului cu:
- anticoagulante orale (de tipul warfarinei) (metronidazolul şi cloramfenicolul inhibă
metabolizarea acestora la nivel hepatic, ducând la creşterea concentraţiilor plasmatice şi a
efectului şi implicit a riscului de apariţie a hemoragiilor; se recomandă măsurarea mai frecventă a
timpului de protrombină şi INR şi eventual ajustarea dozei de anticoagulant în timpul
administrării de metronidazol şi/sau cloramfenicol şi 8 zile după întreruperea acesteia; nu există
interacţiuni în cazul heparinei);
- săruri de litiu (metronidazolul poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale litiului;
în timpul administrării de metronidazol se recomandă monitorizarea creatininemiei şi a
concentraţiilor plasmatice ale litiului şi electroliţilor);
- ciclosporină (metronidazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei;
se recomandă monitorizarea creatininemiei şi a concentraţiei plasmatice a ciclosporinei);
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale sunt insuficiente cu privire la efectele asupra sarcinii, dezvoltării embrionare şi fetale,
naşterii şi dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.
CERVUGID ovule nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
Nu există date privind evaluarea cantitativă a excreţiei substanţelor active din CERVUGID ovule în
laptele matern. În funcţie de importanţa tratamentului pentru mamă, se recomandă fie evitarea
administrării, fie întreruperea tratamentului.
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
CERVUGID ovule nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8. Reacţii adverse
Riscul apariţiei reacţiilor adverse este neglijabil, datorită absorbţiei sistemice reduse a substanţelor active.
În special în cazul tratamentului prelungit, dar şi după administrarea primei doze, pot să apară eritem,
senzaţie de arsură locală, eritem.
Tipuri de reacţii adverse Mai puţin frecvente
(> 1/1000 şi < 1/100)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Prurit, senzaţie de arsură locală,
eritem
4.9. Supradozaj
Nu s-au raportat cazuri de supradozaj.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antiinfecţioase şi antiseptice ginecologice, Antiinfecţioase/antiseptice în
combinaţie cu corticosteroizi, Antibiotice şi corticosteroizi, codul ATC: G01BA
Mecanisme de acţiune
Cloramfenicolul este un antibiotic cu spectru larg. Acţiunea se datorează inhibării sintezei proteinelor
microbiene, prin fixare de subunitatea 50 S a ribozomilor bacterieni, oprind formarea lanţurilor peptidice.
Metronidazolul este un chimioterapic de sinteză, derivat de 5-nitroimidazol. Pătrunde în celule prin
difuziune, iar apoi este activat printr-un proces de reducere enzimatică propriu microorganismelor
anaerobe. Se formează compuşi intermediari reactivi labili, care acţionează prin afectarea structurii
ADN-ului, proteinelor şi membranelor.
Nistatina este un antibiotic polienic activ mai ales faţă de levurile aparţinând genului -Candida spp.
Acţiunea este datorată legării de sterolii membranei celulare, cu permeabilizarea acesteia.
Acetatul de hidrocortizon este un glucocorticoid derivat de la cortizon, acţiunea sa fiind mediată de
receptorii pentru glucocorticoizi. Glucocorticoizii, incluzând acetatul de hidrocortizon, sunt agonişti şi
pentru receptorii mineralocorticoizi.
Efecte farmacodinamice şi/sau relaţii PK/PD
Cloramfenicolul are în majoritatea cazurilor acţiune bacteriostatică. Concentraţiile inhibitorii in vitro sunt
de 0,2-0.5 µg/ml pentru majoritatea germenilor Gram-negativi şi 1-10 µg/ml pentru majoritatea celor
Gram-pozitivi.
Metronidazolul are acţiune bactericidă/trichomonacidă/amoebicidă. In vitro omoară în decurs de 24 ore
E. histolytica, la concentraţii de 1-2 µg/ml şi T. vaginalis la concentraţii de 2,5 µg/ml. In vivo este foarte
eficace asupra trofozoiţilor mobili, mai puţin asupra chisturilor amoebiene.
Nistatina are acţiune fungistatică sau fungicidă (în funcţie de concentraţie). In vitro, concentraţia minimă
inhibitorie în cazul Candida albicans şi al altor fungi/levuri sensibili/e se situează în intervalul 1,56 – 6,25
µg/ml.
Hidrocortizonul are acţiune antiinflamatoare şi de retenţie hidrosalină. Împiedică procesul exudativ,
micşorează infiltraţia celulară, reduce dilataţia capilară şi inhibă proliferarea.
Mecanismele rezistenţei
În cazul bacteriilor Gram-negative (E. coli, H. Influenzae etc.) rezistenţa la cloramfenicol este de obicei
mediată plasmidic şi se datoreşte unei acetiltransferaze constitutive. Rezistenţa de acest tip este
transferabilă prin conjugare intra- şi inter-specii şi are caracter multiplu (majoritatea colibacililor
rezistenţi la cloramfenicol devin rezistenţi şi la streptomicină, tetraciclină şi sulfamide). Rezistenţa
bacteriilor Gram-pozitive (S. aureus) se datorează unei acetiltransferaze, dar enzima nu este constitutivă,
formarea ei fiind indusă de prezenţa antibioticului. Rezistenţa poate să apară şi prin scăderea
permeabilităţii membranei microorganismelor (Proteus spp., Klebsiella spp.).
S-a constatat existenţa unei corelaţii între rezistenţa tulpinilor de Trichomonas vaginalis la metronidazol
şi nivelul celular al ferredoxinei. În tulpinile rezistente nivelul ferredoxinei este redus, datorită unei
expresii genice diminuate - un mecanism de adaptare indus de utilizarea frecventă a metronidazolului.
Rezistenţa la nistatină este foarte rară, mecanismul constând în modificări ale structurii ergosterolului
membranar, cu reducerea afinităţii nistatinei pentru sterolii membranari şi reducerea lezării membranare.
Spectre de acţiune
Cloramfenicolul are un spectru de acţiune larg:
- bacili Gram-negativi: Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp.,Haemophilus influenzae,
Salmonella spp., Brucella spp., etc.;
- coci Gram-pozitivi: Staphylococcus aureus (inclusiv tulpinile secretoare de penicilinază),
Streptococcus spp., etc.
- coci Gram-negativi: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis;
- ricketsii (Rickettsia spp., etc.)
- Mycoplasma spp.
- Chlamydia spp.
Pseudomonas aeruginosa este rezistent la cloramfenicol.
Metronidazolul este activ pe o serie de microorganisme anaerobe sau facultativ anaerobe:
- protozoare anaerobe/facultativ anaerobe: Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis,
Giardia intestinalis;
- bacili Gram-negativi anaerobi: Bacteroides spp., Helicobacter pylori, Gardnerella vaginalis;
- coci Gram-pozitivi anaerobi: Peptostreptoccocus spp., Clostridium spp.,
Nistatina are un spectru de acţiune relativ îngust, incluzând levuri şi fungi implicaţi în micoze
superficiale: Candida albicans şi alte specii de Candida spp., Cryptococcus neoformans, Histoplasma
capsulatum, Microsporum audouini, Epidermophyton spp., Tricophyton spp.;
Unele tulpini de Candida glabrata sunt relativ rezistente la nistatină.
Eficacitate şi siguranţă
Cloramfenicolul, metronidazolul şi nistatina, ca monoterapie sau în asociere, după administrare pe cale
vaginală, au dovedit a avea o eficacitate şi siguranţă acceptabilă în cazul tratamentului infecţiilor
cervico-vaginale.
A fost întreprins un studiu observaţional pe un lot de 500 de paciente cu vârstele cuprinse între 15 şi 85
de ani, care şi-au administrat câte un ovul de CERVUGID (cloramfenicol 200 mg, metronidazol 500 mg,
nistatină 660000 U.I., acetat de hidrocortizon 15 mg) în fiecare seară, timp de 12 zile, apoi repetând
tratamentul de 2 ori, cu pauze de 7 zile între perioadele de administrare. După cura de tratament, în 98 %
din cazuri s-a înregistrat o remitere a manifestărilor subiective locale (iritaţie, senzaţie de arsură, disurie,
dispareunie, dureri pelvine), iar în 95 % din cazuri o remitere a leucoreei – reprezentând principalul
simptom obiectiv. În majoritatea cazurilor, după tratamentul cu CERVUGID ovule s-a înregistrat o
normalizare a citotestului, atunci când acesta a fost ASCUS, LSIL sau AGUS.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia sistemică după administrarea pe cale vaginală a 200 mg cloramfenicol conţinut în CERVUGID
ovule a fost mai mică de 1% conform studiului farmacocinetic. S-a estimat că biodisponibilitatea
sistemică în acest caz este mai mică de 1%. Valoarea medie a C
max a fost de 74,67 ng/ml, Tmax mediu
fiind de 18 ore.
Rezultatele altor studii au evidenţiat că după administrarea pe cale orală în doze de 15 mg/kg
biodisponibilitatea cloramfenicolului a fost de 75-90 %, valorile C
max fiind de 10-20 µg/ml, iar ale Tmax
fiind de 2-3 ore.
Absorbţia sistemică după administrarea pe cale vaginală a 500 mg metronidazol conţinut în CERVUGID
ovule a fost de 25% conform studiului farmacocinetic. Valoarea medie a C
max a fost de 2124 ng/ml, iar a
T
max de 16 ore.
Rezultatele altor studii au evidenţiat că după administrarea pe cale vaginală a unei doze de 500 mg
metronidazol valoarea C
max a fost de 1900 ng/ml iar Tmax a fost de 7,7 ore. Biodisponibilitatea relativă, în
comparaţie cu administrarea pe cale orală, a fost în acest caz de 25 %.
Absorbţia sistemică după administrarea pe cale vaginală a 15 mg acetat de hidrocortizon conţinut în
CERVUGID ovule este practic nulă. Valorile plasmatice nu au putut fi cuantificate utilizând o metodă de
analiză prin HPLC-MS.
Nistatina nu este absorbită prin mucoase.
Distribuţie
Cloramfenicolul este o substanţă liposolubilă, distribuţia sa tisulară fiind bună. Trece uşor în lichidul
cefalo-rahidian şi sistemul nervos central, unde realizează concentraţii similare celor plasmatice. Volumul
aparent de distribuţie în cazul cloramfenicolului este de 0,6 – 1,0 L/kg.
Metronidazolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 5-20 %. Volumul aparent de distribuţie
este semnificativ, de aproximativ 40 l (corespunzător la 0,65 L/kg). Distribuţia este rapidă, atingându-se
concentraţii similare cu cele plasmatice în plămâni, rinichi, ficat, tegument, bilă, lichid cefalorahidian,
creier, salivă, lichid seminal, secreţii vaginale, abcese.
Metabolizare
Cloramfenicolul este metabolizat la compuşi inactivi, majoritar prin glucuronoconjugare hepatică.
Metronidazolul este metabolizat predominant hepatic, prin oxidare, rezultând doi compuşi principali:
- un metabolit de tip „alcool”, cu grupare hidroxilică - metabolit principal, activitatea asupra
microorganismelor anaerobe fiind de aproximativ 30 % din cea a metronidazolului, iar timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 11 ore;
- un metabolit „acid”, în cantitate mică, având o activitate de aproximativ 5 % din cea a
metronidazolului iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 8-10 ore.
Eliminare
Cloramfenicolul este eliminat în urină în cea mai mare parte sub formă inactivă (90%) şi în mai mică
măsură sub formă activă. O mică parte din doza administrată este eliminată şi prin bilă.
Metronidazolul este eliminat în mică măsură prin fecale. Eliminarea este predominant urinară,
metronidazolul şi metaboliţii oxidaţi excretaţi prin urină reprezentând aproximativ 35-65% din doza
administrată.
5.3. Date preclinice de siguranţă
S-a dovedit că metronidazolul are efect carcinogen la şoarece şi şobolan. Studiile similare efectuate la
hamster au avut rezultate negative, iar studii epidemiologice ample efectuate la om, nu au evidenţiat un
risc carcinogen crescut pentru om.
Metronidazolul s-a dovedit a avea efecte mutagene la bacterii, in vitro. În studii efectuate in vitro, pe
celule de mamifer sau in vivo, la rozătoare şi om, dovezile unui efect mutagen al metronidazolului au fost
insuficiente.
S-a dovedit faptul că la şobolan, şoarece şi iepure cloramfenicolul are un efect teratogen slab. La doze
foarte mari, de 10-20 de ori mai mari efectul teratogen a crescut semnificativ.
Hidrocortizonul s-a dovedit a fi teratogen la hamster şi şobolan.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Witepsol H15
6.2. Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3. Perioada de valabilitate
2 ani
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25
oC, în ambalajul original.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 folii termosudate din PVC-PE a câte 6 ovule
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. IRCON S.R.L., Str. Pinului nr. 9, Iaşi, 700109, România
Telefon: +40 332 409 746
Fax: +40 332 409 746
E-mail: info@ircon.ro
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3435/2011/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reautorizare – Mai 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie, 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
CERVUGID ovule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ovul conţine cloramfenicol 200 mg, metronidazol 500 mg, nistatină 660000 U.I., hidrocortizon
acetat 15 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Ovul
Ovule în formă de torpilă, cu suprafaţa netedă, de culoare galbenă.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
- Tratamentul vaginitelor şi cervicitelor produse de bacterii aerobe şi anaerobe (inclusiv Clostridium
spp.), Gram-pozitiv sau Gram-negativ
- Tratamentul vaginitelor şi cervicitelor produse de Trichomonas vaginalis în asociere cu alte tipuri de
microorganisme;
- Tratamentul vaginitelor şi cervicitelor produse de Mycoplasma spp. sau Chlamydia spp. în asociere cu
alte tipuri de microorganisme;
- Tratamentul vaginitelor micotice produse de Candida spp. în asociere cu alte tipuri de microorganisme;
- Tratamentul vaginitelor mixte, produse de asocierea de bacterii, Trichomonas vaginalis, Candida spp şi
Mycoplasma spp. sau Chlamydia spp;
- Profilaxia vaginitelor şi cervicitelor în cazul pacientelor aflate sub tratament sistemic cu
imunosupresoare, citostatice sau corticosteroizi şi în cazul pacientelor supuse radioterapiei;
- Profilaxia vaginitelor şi cervicitelor în cazul în care pacientele urmează a fi supuse unor intervenţii
chirurgicale sau exploratorii în sfera genitală (histero-salpingografie, hidrotubaţie, biopsie de endometru,
etc.);
- Tratamentul florei patogene înainte de recoltarea frotiului pentru citotestul Babeş-Papanicolau, în
vederea clarificării câmpului microscopic şi îmbunătăţirea interpretării citotestului;
CERVUGID, ovule este indicat la adulţi. Dacă este necesar, poate fi administrat şi la adolescenţi.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
Pentru toate indicaţiile terapeutice, doza zilnică recomandată este de un ovul, administrat seara, înainte de
culcare. Durata tratamentului este de 7 zile.
În cazul cervicitelor ulcerate tratamentul se va repeta de 1-2 ori, până la cicatrizarea acestora, cu o pauză
de 7 zile între perioadele de administrare.
În cazul cervicitelor şi vaginitelor însoţite de afecţiuni inflamatorii severe de cauză infecţioasă (congestii
pelvine, metroanexite, pelviperitonite), CERVUGID ovule se va asocia cu antibiotice administrate
sistemic la indicaţia medicului curant.
Copii şi adolescenţi
CERVUGID, ovule nu prezintă utilizare relevantă la copii sub 14 ani.
Dacă este necesară administrarea la adolescenţi, dozele sunt aceleaşi ca în cazul adulţilor.
Mod de administrare
Calea de administrare: vaginală;
Fiecare ovul se introduce profund în vagin.
4.3. Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la oricare dintre substanţele active sau la excipient;
- Insuficienţă hepatică sau renală severă;
- Afecţiuni hematologice severe;
- Sarcină şi alăptare;
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În cazul existenţei unor antecedente de tulburări hematologice şi/sau tratament prelungit, se recomandă
efectuarea periodică de teste sanguine, în special controlul hemoleucogramei. Deşi nu s-au raportat astfel
de reacţii în cazul acestui medicament, orice eventuală scădere a numărului de hematii, leucocite sau/şi
trombocite impune oprirea tratamentului.
În cazul tratamentului prelungit trebuie urmărită apariţia reacţiilor adverse de tip neuropatie centrală sau
periferică (parestezii, ataxie, vertij, crize convulsive). Deşi nu s-au raportat astfel de reacţii în cazul
acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt în cazul apariţiei manifestărilor de tip ataxie, vertij sau
confuzie.
Acest medicament trebuie utilizat cu precauţie la pacientele cu afecţiuni neurologice centrale şi periferice
severe, cronice sau evolutive, datorită riscului de agravare al tulburărilor neurologice.
Deşi absorbţia sistemică a metronidazolului şi cloramfenicolului din medicament este redusă, pentru a
preveni eventualitatea apariţiei reacţiilor de tip disulfiram, pacientele trebuie avertizate să nu consume
alcool etilic sau medicamente care conţin alcool etilic în timpul tratamentului şi timp de 48 de ore după
întreruperea tratamentului. (vezi pct 4.5).
Nu se recomandă administrarea a mai mult de 2-3 cure de tratament pe an.
Utilizarea simultană a prezervativului sau a diafragmei cu CERVUGID ovule poate creşte riscul ruperii
dispozitivului contraceptiv.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile de stabilitate efectuate pentru produsul CERVUGID ovule, pentru o perioadă de până la 24 de
luni, nu au evidenţiat existenţa unor interacţiuni de tip chimic sau/şi fizico-chimic între substanţele active
ale acestuia, care să influenţeze absorbţia sau/şi eficacitatea. Determinările cantitative ale celor patru
substanţe active (cloramfenicol, metronidazol, nistatină şi hidrocortizon acetat) efectuate conform
studiilor de stabilitate la 6 luni, 12 luni, 18 luni şi 24 de luni nu au evidenţiat modificări calitative sau
cantitative ale acestor substanţe.
Nu s-au evidenţiat interacţiuni de ordin farmacocinetic între substanţele active ale CERVUGID ovule la
nivel de absorbţie, precum nici la nivel de transport, distribuţie, biotransformare sau eliminare.
Absorbţia sistemică a substanţelor active din CERVUGID ovule este redusă, riscul manifestării
interacţiunilor de ordin farmacocinetic sau/şi farmacodinamic d
intre acestea şi alte substanţe
medicamentoase fiind nesemnificativ.
În scop preventiv, trebuie ţinut cont de următoarele consideraţii:
- nu se recomandă administrarea disulfiramului în timpul tratamentului cu CERVUGID ovule (asocierea
disulfiramului cu metronidazolul poate duce la apariţia unor reacţii de tip psihotic – accese delirante, stări
confuzionale), precum nici consumul de alcool etilic sau medicamente care conţin alcool etilic
(metronidazolul şi cloramfenicolul au efect de tip disulfiram (antalcool) – senzaţie de căldură, eritem
facial, vărsături, tahicardie) (vezi pct. 4.4.);
- nu se recomandă administrarea de CERVUGID ovule în timpul tratamentului cu busulfan
(metronidazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a busulfanului, ducând la creşterea
efectelor toxice ale acestuia);
- sunt necesare precauţii în cazul administrării CERVUGID ovule în timpul tratamentului cu:
- anticoagulante orale (de tipul warfarinei) (metronidazolul şi cloramfenicolul inhibă
metabolizarea acestora la nivel hepatic, ducând la creşterea concentraţiilor plasmatice şi a
efectului şi implicit a riscului de apariţie a hemoragiilor; se recomandă măsurarea mai frecventă a
timpului de protrombină şi INR şi eventual ajustarea dozei de anticoagulant în timpul
administrării de metronidazol şi/sau cloramfenicol şi 8 zile după întreruperea acesteia; nu există
interacţiuni în cazul heparinei);
- săruri de litiu (metronidazolul poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale litiului;
în timpul administrării de metronidazol se recomandă monitorizarea creatininemiei şi a
concentraţiilor plasmatice ale litiului şi electroliţilor);
- ciclosporină (metronidazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei;
se recomandă monitorizarea creatininemiei şi a concentraţiei plasmatice a ciclosporinei);
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale sunt insuficiente cu privire la efectele asupra sarcinii, dezvoltării embrionare şi fetale,
naşterii şi dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.
CERVUGID ovule nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
Nu există date privind evaluarea cantitativă a excreţiei substanţelor active din CERVUGID ovule în
laptele matern. În funcţie de importanţa tratamentului pentru mamă, se recomandă fie evitarea
administrării, fie întreruperea tratamentului.
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
CERVUGID ovule nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8. Reacţii adverse
Riscul apariţiei reacţiilor adverse este neglijabil, datorită absorbţiei sistemice reduse a substanţelor active.
În special în cazul tratamentului prelungit, dar şi după administrarea primei doze, pot să apară eritem,
senzaţie de arsură locală, eritem.
Tipuri de reacţii adverse Mai puţin frecvente
(> 1/1000 şi < 1/100)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Prurit, senzaţie de arsură locală,
eritem
4.9. Supradozaj
Nu s-au raportat cazuri de supradozaj.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antiinfecţioase şi antiseptice ginecologice, Antiinfecţioase/antiseptice în
combinaţie cu corticosteroizi, Antibiotice şi corticosteroizi, codul ATC: G01BA
Mecanisme de acţiune
Cloramfenicolul este un antibiotic cu spectru larg. Acţiunea se datorează inhibării sintezei proteinelor
microbiene, prin fixare de subunitatea 50 S a ribozomilor bacterieni, oprind formarea lanţurilor peptidice.
Metronidazolul este un chimioterapic de sinteză, derivat de 5-nitroimidazol. Pătrunde în celule prin
difuziune, iar apoi este activat printr-un proces de reducere enzimatică propriu microorganismelor
anaerobe. Se formează compuşi intermediari reactivi labili, care acţionează prin afectarea structurii
ADN-ului, proteinelor şi membranelor.
Nistatina este un antibiotic polienic activ mai ales faţă de levurile aparţinând genului -Candida spp.
Acţiunea este datorată legării de sterolii membranei celulare, cu permeabilizarea acesteia.
Acetatul de hidrocortizon este un glucocorticoid derivat de la cortizon, acţiunea sa fiind mediată de
receptorii pentru glucocorticoizi. Glucocorticoizii, incluzând acetatul de hidrocortizon, sunt agonişti şi
pentru receptorii mineralocorticoizi.
Efecte farmacodinamice şi/sau relaţii PK/PD
Cloramfenicolul are în majoritatea cazurilor acţiune bacteriostatică. Concentraţiile inhibitorii in vitro sunt
de 0,2-0.5 µg/ml pentru majoritatea germenilor Gram-negativi şi 1-10 µg/ml pentru majoritatea celor
Gram-pozitivi.
Metronidazolul are acţiune bactericidă/trichomonacidă/amoebicidă. In vitro omoară în decurs de 24 ore
E. histolytica, la concentraţii de 1-2 µg/ml şi T. vaginalis la concentraţii de 2,5 µg/ml. In vivo este foarte
eficace asupra trofozoiţilor mobili, mai puţin asupra chisturilor amoebiene.
Nistatina are acţiune fungistatică sau fungicidă (în funcţie de concentraţie). In vitro, concentraţia minimă
inhibitorie în cazul Candida albicans şi al altor fungi/levuri sensibili/e se situează în intervalul 1,56 – 6,25
µg/ml.
Hidrocortizonul are acţiune antiinflamatoare şi de retenţie hidrosalină. Împiedică procesul exudativ,
micşorează infiltraţia celulară, reduce dilataţia capilară şi inhibă proliferarea.
Mecanismele rezistenţei
În cazul bacteriilor Gram-negative (E. coli, H. Influenzae etc.) rezistenţa la cloramfenicol este de obicei
mediată plasmidic şi se datoreşte unei acetiltransferaze constitutive. Rezistenţa de acest tip este
transferabilă prin conjugare intra- şi inter-specii şi are caracter multiplu (majoritatea colibacililor
rezistenţi la cloramfenicol devin rezistenţi şi la streptomicină, tetraciclină şi sulfamide). Rezistenţa
bacteriilor Gram-pozitive (S. aureus) se datorează unei acetiltransferaze, dar enzima nu este constitutivă,
formarea ei fiind indusă de prezenţa antibioticului. Rezistenţa poate să apară şi prin scăderea
permeabilităţii membranei microorganismelor (Proteus spp., Klebsiella spp.).
S-a constatat existenţa unei corelaţii între rezistenţa tulpinilor de Trichomonas vaginalis la metronidazol
şi nivelul celular al ferredoxinei. În tulpinile rezistente nivelul ferredoxinei este redus, datorită unei
expresii genice diminuate - un mecanism de adaptare indus de utilizarea frecventă a metronidazolului.
Rezistenţa la nistatină este foarte rară, mecanismul constând în modificări ale structurii ergosterolului
membranar, cu reducerea afinităţii nistatinei pentru sterolii membranari şi reducerea lezării membranare.
Spectre de acţiune
Cloramfenicolul are un spectru de acţiune larg:
- bacili Gram-negativi: Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp.,Haemophilus influenzae,
Salmonella spp., Brucella spp., etc.;
- coci Gram-pozitivi: Staphylococcus aureus (inclusiv tulpinile secretoare de penicilinază),
Streptococcus spp., etc.
- coci Gram-negativi: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis;
- ricketsii (Rickettsia spp., etc.)
- Mycoplasma spp.
- Chlamydia spp.
Pseudomonas aeruginosa este rezistent la cloramfenicol.
Metronidazolul este activ pe o serie de microorganisme anaerobe sau facultativ anaerobe:
- protozoare anaerobe/facultativ anaerobe: Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis,
Giardia intestinalis;
- bacili Gram-negativi anaerobi: Bacteroides spp., Helicobacter pylori, Gardnerella vaginalis;
- coci Gram-pozitivi anaerobi: Peptostreptoccocus spp., Clostridium spp.,
Nistatina are un spectru de acţiune relativ îngust, incluzând levuri şi fungi implicaţi în micoze
superficiale: Candida albicans şi alte specii de Candida spp., Cryptococcus neoformans, Histoplasma
capsulatum, Microsporum audouini, Epidermophyton spp., Tricophyton spp.;
Unele tulpini de Candida glabrata sunt relativ rezistente la nistatină.
Eficacitate şi siguranţă
Cloramfenicolul, metronidazolul şi nistatina, ca monoterapie sau în asociere, după administrare pe cale
vaginală, au dovedit a avea o eficacitate şi siguranţă acceptabilă în cazul tratamentului infecţiilor
cervico-vaginale.
A fost întreprins un studiu observaţional pe un lot de 500 de paciente cu vârstele cuprinse între 15 şi 85
de ani, care şi-au administrat câte un ovul de CERVUGID (cloramfenicol 200 mg, metronidazol 500 mg,
nistatină 660000 U.I., acetat de hidrocortizon 15 mg) în fiecare seară, timp de 12 zile, apoi repetând
tratamentul de 2 ori, cu pauze de 7 zile între perioadele de administrare. După cura de tratament, în 98 %
din cazuri s-a înregistrat o remitere a manifestărilor subiective locale (iritaţie, senzaţie de arsură, disurie,
dispareunie, dureri pelvine), iar în 95 % din cazuri o remitere a leucoreei – reprezentând principalul
simptom obiectiv. În majoritatea cazurilor, după tratamentul cu CERVUGID ovule s-a înregistrat o
normalizare a citotestului, atunci când acesta a fost ASCUS, LSIL sau AGUS.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia sistemică după administrarea pe cale vaginală a 200 mg cloramfenicol conţinut în CERVUGID
ovule a fost mai mică de 1% conform studiului farmacocinetic. S-a estimat că biodisponibilitatea
sistemică în acest caz este mai mică de 1%. Valoarea medie a C
max a fost de 74,67 ng/ml, Tmax mediu
fiind de 18 ore.
Rezultatele altor studii au evidenţiat că după administrarea pe cale orală în doze de 15 mg/kg
biodisponibilitatea cloramfenicolului a fost de 75-90 %, valorile C
max fiind de 10-20 µg/ml, iar ale Tmax
fiind de 2-3 ore.
Absorbţia sistemică după administrarea pe cale vaginală a 500 mg metronidazol conţinut în CERVUGID
ovule a fost de 25% conform studiului farmacocinetic. Valoarea medie a C
max a fost de 2124 ng/ml, iar a
T
max de 16 ore.
Rezultatele altor studii au evidenţiat că după administrarea pe cale vaginală a unei doze de 500 mg
metronidazol valoarea C
max a fost de 1900 ng/ml iar Tmax a fost de 7,7 ore. Biodisponibilitatea relativă, în
comparaţie cu administrarea pe cale orală, a fost în acest caz de 25 %.
Absorbţia sistemică după administrarea pe cale vaginală a 15 mg acetat de hidrocortizon conţinut în
CERVUGID ovule este practic nulă. Valorile plasmatice nu au putut fi cuantificate utilizând o metodă de
analiză prin HPLC-MS.
Nistatina nu este absorbită prin mucoase.
Distribuţie
Cloramfenicolul este o substanţă liposolubilă, distribuţia sa tisulară fiind bună. Trece uşor în lichidul
cefalo-rahidian şi sistemul nervos central, unde realizează concentraţii similare celor plasmatice. Volumul
aparent de distribuţie în cazul cloramfenicolului este de 0,6 – 1,0 L/kg.
Metronidazolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 5-20 %. Volumul aparent de distribuţie
este semnificativ, de aproximativ 40 l (corespunzător la 0,65 L/kg). Distribuţia este rapidă, atingându-se
concentraţii similare cu cele plasmatice în plămâni, rinichi, ficat, tegument, bilă, lichid cefalorahidian,
creier, salivă, lichid seminal, secreţii vaginale, abcese.
Metabolizare
Cloramfenicolul este metabolizat la compuşi inactivi, majoritar prin glucuronoconjugare hepatică.
Metronidazolul este metabolizat predominant hepatic, prin oxidare, rezultând doi compuşi principali:
- un metabolit de tip „alcool”, cu grupare hidroxilică - metabolit principal, activitatea asupra
microorganismelor anaerobe fiind de aproximativ 30 % din cea a metronidazolului, iar timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 11 ore;
- un metabolit „acid”, în cantitate mică, având o activitate de aproximativ 5 % din cea a
metronidazolului iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 8-10 ore.
Eliminare
Cloramfenicolul este eliminat în urină în cea mai mare parte sub formă inactivă (90%) şi în mai mică
măsură sub formă activă. O mică parte din doza administrată este eliminată şi prin bilă.
Metronidazolul este eliminat în mică măsură prin fecale. Eliminarea este predominant urinară,
metronidazolul şi metaboliţii oxidaţi excretaţi prin urină reprezentând aproximativ 35-65% din doza
administrată.
5.3. Date preclinice de siguranţă
S-a dovedit că metronidazolul are efect carcinogen la şoarece şi şobolan. Studiile similare efectuate la
hamster au avut rezultate negative, iar studii epidemiologice ample efectuate la om, nu au evidenţiat un
risc carcinogen crescut pentru om.
Metronidazolul s-a dovedit a avea efecte mutagene la bacterii, in vitro. În studii efectuate in vitro, pe
celule de mamifer sau in vivo, la rozătoare şi om, dovezile unui efect mutagen al metronidazolului au fost
insuficiente.
S-a dovedit faptul că la şobolan, şoarece şi iepure cloramfenicolul are un efect teratogen slab. La doze
foarte mari, de 10-20 de ori mai mari efectul teratogen a crescut semnificativ.
Hidrocortizonul s-a dovedit a fi teratogen la hamster şi şobolan.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Witepsol H15
6.2. Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3. Perioada de valabilitate
2 ani
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25
oC, în ambalajul original.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 folii termosudate din PVC-PE a câte 6 ovule
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. IRCON S.R.L., Str. Pinului nr. 9, Iaşi, 700109, România
Telefon: +40 332 409 746
Fax: +40 332 409 746
E-mail: info@ircon.ro
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3435/2011/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reautorizare – Mai 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie, 2015
