IPATON 250 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ipaton 250 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de ticlopidină 250 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare albă până la aproape albă, fără miros, rotunde, biconvexe, marcate cu "E"
stilizat şi "421" pe una din fețe, cu diametrul de aprox. 10 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ipaton este indicat în :
- profilaxia complicaţiilor trombotice arteriale: - accident vascular cerebral, infarct miocardic acut, moarte
subită cardiacă - la pacienţii cu ateroscleroză si accidente vasculare ischemice în antecedente. La pacienţii cu
stări precursoare ale accidentelor vasculare: ATI (atac ischemic tranzitor), amauroză fugace (orbire parţială
sau pasageră), DNIR (deficit neurologic ischemic reversibil), accident vascular cerebral minor în
antecedente, ticlopidina poate fi folosită pentru profilaxia unui accident vascular complet.
- profilaxia accidentelor ischemice majore, îndeosebi coronariene, la pacienţii cu arteriopatie obliterantă
cronică a membrelor inferioare, în stadiu de claudicaţie intermitentă.
- profilaxia trombozelor repetate la nivelul abordului arterio-venos la pacienţii hemodializaţi cronic.
- profilaxia trombozei subacute la nivelul protezelor coronariene (stent).
- profilaxia trombozei venoase profunde, trombozei retiniene şi ulcerului gambier de origine vasculară.
Deoarece utilizarea ticlopidinei a fost asociată cu un risc de afecţiuni hematologice potenţial letale, cum sunt
purpură trombotică trombocitopenică, neutropenie sau agranulocitoză, utilizarea trebuie rezervată pacienţilor
cu hipersensibilitate la acidul acetilsalicilic sau care nu au răspuns la tratamentul cu acesta.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Medicamentul este destinat adulţilor.
Pentru toate indicaţiile, doza recomandată este de 250 mg clorhidrat de ticlopidină (un comprimat filmat
Ipaton) de 2 ori pe zi, la sfârşitul mesei.
În cazul endoprotezelor coronariene tratamentul se începe cu o zi înainte sau în ziua intervenţiei şi se
continuă 4-6 săptămâni cu o doză de 500 mg clorhidrat de ticlopidină (2 comprimate filmate Ipaton) pe zi; în
asociere cu acid acetilsalicilic 100-325 mg pe zi.
2
Insuficienţă hepatică şi/sau renală moderată: dozele trebuie micşorate.
Vârstnici: nu este necesară ajustarea dozelor, dar se administrează cu prudenţă având în vedere creşterea
sensibilităţii acestor pacienţi la acţiunea ticlopidinei.
Copii și adolescenți: eficacitatea şi siguranţa administrării ticlopidinei la copii nu au fost stabilite , ca urmare
Ipaton nu se recomandă la această grupă de vârstă.
Mod de administrare
Se administrează pe cale orală.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- diateze hemoragice; leziuni organice cu potenţial hemoragic, cum sunt ulcer gastric şi duodenal activ,
accident vascular cerebral hemoragic acut;
- leucopenie, trombocitopenie sau agranulocitoză în antecedente.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Ticlopidina nu este indicată ca medicament de elecţie pentru profilaxia trombozei la persoane sănătoase.
Ticlopidina poate determina reacţii adverse hematologice (care implică în special linia leucocitară) sau
manifestări hemoragice, prin scăderea severă a trombocitelor, care apar în majoritate în primele 3 luni de
tratament. În anumite cazuri (neutropenie severă, agranulocitoză, anemie, trombocitopenie) acestea pot fi
grave, uneori cu evoluţie letală.
Evoluţia severă a tulburărilor hematologice şi a accidentelor hemoragice este determinată de:
- nerespectarea măsurilor de supraveghere clinice şi biologice, precum şi diagnosticarea şi instituirea
întârziată a măsurilor terapeutice;
- asocierea cu anticoagulante sau cu antiagregante plachetare, cum sunt acidul acetilsalicilic şi
antiinflamatoarele nesteroidiene. Totuşi, la purtătorii de endoproteză coronariană (stent), se recomandă
asocierea clorhidratului de ticlopidină cu acidul acetilsalicilic (100 - 325 mg pe zi) pe o perioadă de
aproximativ o lună după inserarea protezei.
Este necesar controlul hemogramei, incluzând controlul trombocitelor la începutul tratamentului cu
ticlopidină, apoi la intervale de 2 săptămâni în timpul primelor 3 luni. Dacă tratamentul se întrerupe în timpul
primelor 3 luni, trebuie efectuată numărătoarea polimorfonuclearelor neutrofile şi a trombocitelor în
următoarele 2 săptămâni.
În caz de neutropenie (< 1500 neutrofile/mm
3) sau de trombocitopenie (<100000 trombocite/mm3), este
necesară întreruperea administrării și supravegherea elementelor figurate sanguine, până la revenirea la
valorile normale.
Trebuie avută în vedere posibilitatea unui diagnostic clinic de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în
cazul apariţiei următoarelor semne: trombocitopenie, anemie hemolitică, simptome neurologice, alterarea
funcţiei renale şi febră. Debutul poate fi brusc. Majoritatea cazurilor au apărut în primele 8 săptămâni de
tratament.
Deoarece evoluţia poate fi letală, pentru orice caz suspect de purpură trombotică trombocitopenică, se
recomandă consult de specialitate.
Clorhidratul de ticlopidină trebuie utilizat cu prudenţă în caz de risc hemoragic. Tratamentul cu ticlopidină se
întrerupe cu cel puţin o săptămână înaintea intervențiilor chirurgicale. În caz de urgenţe chirurgicale, pentru a
minimaliza riscul hemoragic, se pot utiliza următoarele medicamente, singure sau în asociere:
metilprednisolon 0,5 - 1 mg/kg intravenos, repetat la nevoie, desmopresină 0,2 - 0,4 μg/kg în perfuzie
intravenoasă sau/şi trombocite proaspete sub formă de concentrat.
3
Înaintea unor intervenţii chirurgicale sau dentare este obligatorie informarea medicului despre tratamentul cu
ticlopidină.
Pacienţii trataţi cu ticlopidină trebuie atenţionaţi că apariţia febrei, anginei sau ulceraţiilor bucale şi/sau a
sângerărilor neobişnuite sau prelungite, echimozelor, hematemezei sau melenei, precum şi a semnelor de
hepatită (cum ar fi icter, urină închisă la culoare, scaune decolorate) şi a reacţiilor alergice cutanate, impune
informarea imediată a medicului. Se efectuează hemograma, pe baza căreia se va decide întreruperea sau
continuarea tratamentului.
Eficacitatea şi siguranţa administrării ticlopidini în sarcină şi alăptare nu a fost stabilită, astfel încât Ipaton nu
se va administra în această perioadă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri nerecomandate:
- alte antiagregante plachetare (de exemplu: acid acetilsalicilic), antiinflamatoare nesteroidiene, datorită
creşterii riscului hemoragic, prin efect sinergic; în cazul în care asocierea nu poate fi evitată este necesară
supraveghere clinică şi biologică atentă (inclusiv timpul de sângerare); pentru endoproteza coronariană,
ticlopidina se poate asocia cu acidul acetilsalicilic;
- anticoagulante orale şi heparină, datorită creşterii riscului hemoragic; în cazul în care asocierea este absolut
necesară, se impune supraveghere clinică şi biologică atentă (inclusiv timp de sângerare şi teste de
coagulare).
Asocieri care necesită precauţie:
- teofilină şi aminofilină, deoarece prin scăderea clearance-ului plasmatic al teofilinei, ticlopidina creşte
concentraţia plasmatică a acesteia cu risc de supradozaj; este necesară supraveghere clinică şi, eventual,
dozarea teofilinei în sânge, precum şi ajustarea dozei de teofilină în timpul şi după întreruperea tratamentului
cu antiagregantul plachetar;
- pentoxifilină, datorită creşterii riscului hemoragic; în cazul asocierii sunt necesare supraveghere clinică şi
controlarea frecventă a timpului de sângerare;
- fenitoină, deoarece ticlopidina creşte concentraţia plasmatică a acesteia, cu risc de supradozaj; în cazul
asocierii sunt necesare supraveghere clinică şi controlul concentraţiei plasmatice a antiepilepticului.
- digoxină (concentraţia plasmatică a digoxinei este uşor scăzută, cu aproximativ 15%);
- cimetidină ;
- antiacide- modifică absorbţia ticlopidinei ; acestea trebuie administrate cu o oră înainte sau la 2 ore după
administrarea ticlopidinei.
Asocieri care trebuie luate în considerare:
- trombolitice, deoarece cresc riscul hemoragic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date clinice adecvate privind utilizarea ticlopidinei la femeile gravide.
Studiile preclinice efectuate la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra
sarcinii, dezvoltării embrionare /fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct 5.3). Riscul potenţial
pentru om nu este cunoscut.
Ca măsură de precauţie, Ipaton nu se recomandă în timpul sarcinii.
Alăptarea
Ticlopidina se excretă în laptele matern, în consecinţă, ca măsură de precauţie, nu se recomandă
administrarea în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ipaton nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
4
În timpul tratamentului cu Ipaton pot apare următoarele reacţii adverse:
- tulburări ale sistemului nervos central: anxietate, somnolenţă, fatigabilitate, insomnie, nervozitate, vertij,
stare de slăbiciune, sincopă;
- tulburări neurologice: parestezii;
- tulburări ale organelor de simţ: cataractă, conjunctivită, glaucom;
- tulburări respiratorii: rinită, faringită, sinuzită, bronşită;
- tulburări cardio-vasculare: angină, hipertensiune arterială, edeme periferice;
- tulburări hematologice: neutropenie, aplazie medulară sau pancitopenie, trombocitopenie izolată sau
asociată cu anemie hemolitică, purpură trombotică trombocitopenică, coagulare intravasculară diseminată,
microangiopatie trombotică;
- manifestări hemoragice: hematoame; paraclinic creşterea timpului de sângerare de 2-5 ori.
- tulburări gastro-intestinale: dureri abdominale, anorexie, greaţă, vărsături, senzaţie de gură uscată
(xerostomie), disfagie, ulcer esofagian, esofagită, flatulenţă, ulcer gastric, gastrită, constipaţie, diaree; au fost
semnalate cazuri foarte rare de diaree severă cu colită (în principal, colită limfocitară);
- tulburări hepatobiliare: hepatită şi icter colestatic, în general, cu evoluţie favorabilă după întreruperea
tratamentului; steatoză hepatică;
- tulburări genito-urinare: infecţii ale tractului urinar;
- tulburări endocrine: hiperparatiroidism;
- tulburări electrolitice: hipocalcemie;
- tulburări musculoscheletale: artroză, miozită, contracţii musculare anormale, fracturi patologice;
- afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: senzaţie de căldură asociată cu transpiraţii, erupţii cutanat
e
maculo-papulare sau urticariene, sindrom Stevens-Johnson, asociate frecvent cu prurit, foarte rar, au fost
raportate cazuri de eritem polimorf;
- reacţii alergice: reacţii anafilactice, edem Quincke, artralgii, vasculite, sindrom lupic, nefropatie alergică şi,
excepţional, pneumopatie alergică. Foarte rar, au fost raportate cazuri de febră izolată.
- alte reacţii adverse : infecţii.
În timpul primelor 4 luni de tratament pot să apară creşteri izolate sau asociate ale fosfatazei alcaline,
transaminazelor şi bilirubinei.
Colesterolul (HDL, LDL, VLDL) şi trigliceridele plasmatice pot creşte cu 8-10% în primele 4 luni de
tratament, fără ca valorile să progreseze ulterior. Raportul lipoproteinelor (îndeosebi raportul HDL/LDL) nu
se modifică. Datele clinice demonstrează că aceste efecte nu sunt în funcţie de vârstă, sex, consum de alcool
sau de existenţa diabetului zaharat; ele nu influenţează riscul cardiovascular.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome: intoleranţă gastro-intestinală severă.
Tratament: monitorizarea atentă a parametrilor vitali şi ai hemostazei (timpul de sângerare); lavajul gastric şi
instituirea măsurilor generale de susţinere. Nu există antidot specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antitrombotice, antiagregante plachetare, codul ATC: B01AC05.
Mecanism de acțiune
Ticlopidina, un compus de sinteză cu structură tienopiridinică, cu acţiune marcată de inhibare a funcţiilor
plachetare - împiedică adeziunea şi agregarea trombocitelor, inhibă degranularea acestora şi prelungeşte
5
timpul de sângerare. Efectul asupra trombocitelor este ireversibil persistând pe toată durata de viaţă a
trombocitelor (8-10 zile). Efectul este semnificativ numai in vivo.
Efectul antiagregant plachetar apare în primele 2 zile şi este maxim după 5-8 zile de la începerea
tratamentului.
Mecanismele de acţiune prin care se realizează inhibarea funcţiilor plachetare sunt: creşterea nivelului
intraplachetar de PGE
1 care are acţiune antiagregantă, inhibarea diferitelor faze plachetare (aderarea de
colagenul rămas descoperit şi de alte glicoproteine, acţiune mediată de factorul VIII care se leagă de
receptorul membranar plachetar glicoproteic Ib formând punţi între plachete şi colagenul expus, eliberarea
de acid arahidonic plachetar cu formarea de tromboxani A
2 care se fixează de receptori specifici GP IIb/IIIa
şi agregarea plachetară), inhibarea agregării indusă prin ADP afectând astfel fazele primare şi secundare ale
coagulării, inducerea sau creşterea dezagregării plachetare.
Inhibarea agregării plachetare se datorează împiedicării legării dependente de ADP a fibrinogenului de
membrana plachetelor.
La majoritatea pacienţilor, timpul de sângerare şi alte teste ale funcţiilor plachetare revin la valorile normale
după o săptămână de la întreruperea tratamentului.
La nivel eritrocitar se realizează o creştere a fluidităţii membranei fosfolipidice a eritrocitelor având ca efect
protejarea împotriva mecanismului de hemoliză hipotonică.
Ticlopidina este indicată în prevenirea complicaţiilor ischemice acute cerebrale şi cardiovasculare la pacienţii
cu tulburări circulatorii cerebrovasculare şi arteriale periferice, în corectarea tulburărilor plachetare
determinate de intervenţii chirurgicale, hemodializa cronică şi în prevenirea ocluziei subacute la pacienţii cu
implant de stent coronarian.
Datele clinice au arătat că tratamentul de durată cu ticlopidină determină o reducere semnificativă a
morbidităţii şi a mortalităţii prin infarct miocardic şi prin accident vascular cerebral.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
După administrare orală, ticlopidina este absorbită rapid la nivelul tractului gastro-intestinal, în proporţie de
peste 80%. Administrarea ticlopidinei în timpul meselor creşte biodiponibilitatea cu 20%. Administrarea
unei doze de 250 mg ticlopidină realizează un peak plasmatic de 0,41 µg/ml după 2 ore.
Concentraţia plasmatică de echilibru se realizează după 7-10 zile de administrare. Inhibarea agregării
plachetare nu este în corelaţie cu concentraţiile plasmatice ale medicamentului.
Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 98%, în special de albumine, lipoptroteine şi alfa 1-
glicoproteină.
Metabolizare şi eliminare
Ticlopidina dispare rapid din plasmă, fiind intens metabolizată în cea mai mare parte la nivel hepatic. Timpul
de înjumătăţire plasmatică este de 6 ore, fără a avea legătură cu răspunsul biologic, a cărui persistenţă este
legată de timpul de înjumătăţire plachetar. Timpul de înjumătăţire al eliminării din organism, după atingerea
nivelului de echilibru este de 50-60 de ore.
După administrarea în doze repetate ticlopidina prezintă o farmacocinetică nonlineară, cu scăderea clearence-
ului. Atinge concentraţii de 0,89 µg/ml după 1 oră în cazul administrării a 250 mg x 2/zi timp de 21 de zile.
Concentraţia eficace terapeutic este obţinută după 4-5 zile de tratament.
Ticlopidina se metabolizează la nivel hepatic. Se elimină prin urină (50-60%) şi prin materiile fecale (23-
30%).
Prezintă un clearance plasmatic de 34 ml/min/kg după administrarea în doză unică şi de 13,2 ml/min/kg după
doze repetate.
Vârstnici
La vârstnici farmacocinetica ticlopidinei este modificată, dar eficacitatea terapeutica nu este practic
influenţată la doza de 500 mg pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
6
Studii de toxicitate acută
După administrare în doză unică la şoarece, şobolan şi babuin ticlopidina a dovedit o toxicitate foarte mică.
Valorile DL
50 (mg/kg) la şoarece şi şobolan sunt:
Specia Sex DL
50
după administrare
orală DL50
după injectare
subcutanată DL50
după injectare
intravenoasă
Şoarece mascul
femelă 850
600 3270
1270 88
91
Şobolan mascul
femelă 1780
1800 5000
5000 70
79
În studiile de toxicitate acută efectuate la babuin ticlopidina a fost administrată pe cale orală sau
intraperitoneală. Administrarea orală de ticlopidină în doze de 1500-6000 mg/kg a provocat greaţă în circa
30 min şi colorarea urinei în galben intens. Ulterior nu s-au observat alte semne de toxicitate sistemică. DL50
intraperitoneal s-a situat între 500-1000 mg/kg; s-au observat tulburări la nivelul sistemului nervos central şi
periferic, vărsături, tremor, incoordonare motorie, salivaţie, astenie marcată, convulsii clonice şi
hiperexcitabilitate. Urina a fost, de asemenea, intens colorată. La 3 animale care au supravieţuit doza
intraperitoneală de 500 mg/kg nu a produs leziuni evidente după 14 zile.
Dozele unice orale de 1600 mg/kg şi de 500 mg/kg ticlopidină au fost letale pentru şobolan, respectiv
şoarece. Simptomele de toxicitate acută au fost hemoragie gastro-intestinală, convulsii, hipotermie, dispnee,
pierdere a echilibrului şi mers anormal.
Ţinând cont de valorile DL
50 ticlopidina administrată pe cale orală are o toxicitate acută relativ scăzută la
speciile studiate.
Toxicitatea după doze repetate, asupra funcţiei de reproducere, mutagenitate şi carcinogenitate
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra
funcţiei de reproducere.
După administrări repetate ticlopidina nu prezintă reacţii adverse severe, cu toate că ficatul pare a fi un organ
ţintă potenţial. Nu există nici o dovadă care să susţină ipoteza unui potenţial hematotoxic, ţinând cont de
absenţa semnelor hematologice şi a efectelor citotoxice. La animalele de laborator ticlopidina nu a dovedit
potenţial teratogen şi nu a afectat fertilitatea sau performanţele reproductive. Medicamentul nu a fost
mutagen şi nu a sugerat probabilitatea unui potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Amidon de cartof
Acid citric monohidrat
Acid stearic
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză (hidroxipropilmetilceluloză)
Macrogol 6000
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
7
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS PHARMACEUTICALS PLC
Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8932/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ipaton 250 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de ticlopidină 250 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare albă până la aproape albă, fără miros, rotunde, biconvexe, marcate cu "E"
stilizat şi "421" pe una din fețe, cu diametrul de aprox. 10 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ipaton este indicat în :
- profilaxia complicaţiilor trombotice arteriale: - accident vascular cerebral, infarct miocardic acut, moarte
subită cardiacă - la pacienţii cu ateroscleroză si accidente vasculare ischemice în antecedente. La pacienţii cu
stări precursoare ale accidentelor vasculare: ATI (atac ischemic tranzitor), amauroză fugace (orbire parţială
sau pasageră), DNIR (deficit neurologic ischemic reversibil), accident vascular cerebral minor în
antecedente, ticlopidina poate fi folosită pentru profilaxia unui accident vascular complet.
- profilaxia accidentelor ischemice majore, îndeosebi coronariene, la pacienţii cu arteriopatie obliterantă
cronică a membrelor inferioare, în stadiu de claudicaţie intermitentă.
- profilaxia trombozelor repetate la nivelul abordului arterio-venos la pacienţii hemodializaţi cronic.
- profilaxia trombozei subacute la nivelul protezelor coronariene (stent).
- profilaxia trombozei venoase profunde, trombozei retiniene şi ulcerului gambier de origine vasculară.
Deoarece utilizarea ticlopidinei a fost asociată cu un risc de afecţiuni hematologice potenţial letale, cum sunt
purpură trombotică trombocitopenică, neutropenie sau agranulocitoză, utilizarea trebuie rezervată pacienţilor
cu hipersensibilitate la acidul acetilsalicilic sau care nu au răspuns la tratamentul cu acesta.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Medicamentul este destinat adulţilor.
Pentru toate indicaţiile, doza recomandată este de 250 mg clorhidrat de ticlopidină (un comprimat filmat
Ipaton) de 2 ori pe zi, la sfârşitul mesei.
În cazul endoprotezelor coronariene tratamentul se începe cu o zi înainte sau în ziua intervenţiei şi se
continuă 4-6 săptămâni cu o doză de 500 mg clorhidrat de ticlopidină (2 comprimate filmate Ipaton) pe zi; în
asociere cu acid acetilsalicilic 100-325 mg pe zi.
2
Insuficienţă hepatică şi/sau renală moderată: dozele trebuie micşorate.
Vârstnici: nu este necesară ajustarea dozelor, dar se administrează cu prudenţă având în vedere creşterea
sensibilităţii acestor pacienţi la acţiunea ticlopidinei.
Copii și adolescenți: eficacitatea şi siguranţa administrării ticlopidinei la copii nu au fost stabilite , ca urmare
Ipaton nu se recomandă la această grupă de vârstă.
Mod de administrare
Se administrează pe cale orală.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- diateze hemoragice; leziuni organice cu potenţial hemoragic, cum sunt ulcer gastric şi duodenal activ,
accident vascular cerebral hemoragic acut;
- leucopenie, trombocitopenie sau agranulocitoză în antecedente.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Ticlopidina nu este indicată ca medicament de elecţie pentru profilaxia trombozei la persoane sănătoase.
Ticlopidina poate determina reacţii adverse hematologice (care implică în special linia leucocitară) sau
manifestări hemoragice, prin scăderea severă a trombocitelor, care apar în majoritate în primele 3 luni de
tratament. În anumite cazuri (neutropenie severă, agranulocitoză, anemie, trombocitopenie) acestea pot fi
grave, uneori cu evoluţie letală.
Evoluţia severă a tulburărilor hematologice şi a accidentelor hemoragice este determinată de:
- nerespectarea măsurilor de supraveghere clinice şi biologice, precum şi diagnosticarea şi instituirea
întârziată a măsurilor terapeutice;
- asocierea cu anticoagulante sau cu antiagregante plachetare, cum sunt acidul acetilsalicilic şi
antiinflamatoarele nesteroidiene. Totuşi, la purtătorii de endoproteză coronariană (stent), se recomandă
asocierea clorhidratului de ticlopidină cu acidul acetilsalicilic (100 - 325 mg pe zi) pe o perioadă de
aproximativ o lună după inserarea protezei.
Este necesar controlul hemogramei, incluzând controlul trombocitelor la începutul tratamentului cu
ticlopidină, apoi la intervale de 2 săptămâni în timpul primelor 3 luni. Dacă tratamentul se întrerupe în timpul
primelor 3 luni, trebuie efectuată numărătoarea polimorfonuclearelor neutrofile şi a trombocitelor în
următoarele 2 săptămâni.
În caz de neutropenie (< 1500 neutrofile/mm
3) sau de trombocitopenie (<100000 trombocite/mm3), este
necesară întreruperea administrării și supravegherea elementelor figurate sanguine, până la revenirea la
valorile normale.
Trebuie avută în vedere posibilitatea unui diagnostic clinic de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în
cazul apariţiei următoarelor semne: trombocitopenie, anemie hemolitică, simptome neurologice, alterarea
funcţiei renale şi febră. Debutul poate fi brusc. Majoritatea cazurilor au apărut în primele 8 săptămâni de
tratament.
Deoarece evoluţia poate fi letală, pentru orice caz suspect de purpură trombotică trombocitopenică, se
recomandă consult de specialitate.
Clorhidratul de ticlopidină trebuie utilizat cu prudenţă în caz de risc hemoragic. Tratamentul cu ticlopidină se
întrerupe cu cel puţin o săptămână înaintea intervențiilor chirurgicale. În caz de urgenţe chirurgicale, pentru a
minimaliza riscul hemoragic, se pot utiliza următoarele medicamente, singure sau în asociere:
metilprednisolon 0,5 - 1 mg/kg intravenos, repetat la nevoie, desmopresină 0,2 - 0,4 μg/kg în perfuzie
intravenoasă sau/şi trombocite proaspete sub formă de concentrat.
3
Înaintea unor intervenţii chirurgicale sau dentare este obligatorie informarea medicului despre tratamentul cu
ticlopidină.
Pacienţii trataţi cu ticlopidină trebuie atenţionaţi că apariţia febrei, anginei sau ulceraţiilor bucale şi/sau a
sângerărilor neobişnuite sau prelungite, echimozelor, hematemezei sau melenei, precum şi a semnelor de
hepatită (cum ar fi icter, urină închisă la culoare, scaune decolorate) şi a reacţiilor alergice cutanate, impune
informarea imediată a medicului. Se efectuează hemograma, pe baza căreia se va decide întreruperea sau
continuarea tratamentului.
Eficacitatea şi siguranţa administrării ticlopidini în sarcină şi alăptare nu a fost stabilită, astfel încât Ipaton nu
se va administra în această perioadă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri nerecomandate:
- alte antiagregante plachetare (de exemplu: acid acetilsalicilic), antiinflamatoare nesteroidiene, datorită
creşterii riscului hemoragic, prin efect sinergic; în cazul în care asocierea nu poate fi evitată este necesară
supraveghere clinică şi biologică atentă (inclusiv timpul de sângerare); pentru endoproteza coronariană,
ticlopidina se poate asocia cu acidul acetilsalicilic;
- anticoagulante orale şi heparină, datorită creşterii riscului hemoragic; în cazul în care asocierea este absolut
necesară, se impune supraveghere clinică şi biologică atentă (inclusiv timp de sângerare şi teste de
coagulare).
Asocieri care necesită precauţie:
- teofilină şi aminofilină, deoarece prin scăderea clearance-ului plasmatic al teofilinei, ticlopidina creşte
concentraţia plasmatică a acesteia cu risc de supradozaj; este necesară supraveghere clinică şi, eventual,
dozarea teofilinei în sânge, precum şi ajustarea dozei de teofilină în timpul şi după întreruperea tratamentului
cu antiagregantul plachetar;
- pentoxifilină, datorită creşterii riscului hemoragic; în cazul asocierii sunt necesare supraveghere clinică şi
controlarea frecventă a timpului de sângerare;
- fenitoină, deoarece ticlopidina creşte concentraţia plasmatică a acesteia, cu risc de supradozaj; în cazul
asocierii sunt necesare supraveghere clinică şi controlul concentraţiei plasmatice a antiepilepticului.
- digoxină (concentraţia plasmatică a digoxinei este uşor scăzută, cu aproximativ 15%);
- cimetidină ;
- antiacide- modifică absorbţia ticlopidinei ; acestea trebuie administrate cu o oră înainte sau la 2 ore după
administrarea ticlopidinei.
Asocieri care trebuie luate în considerare:
- trombolitice, deoarece cresc riscul hemoragic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date clinice adecvate privind utilizarea ticlopidinei la femeile gravide.
Studiile preclinice efectuate la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra
sarcinii, dezvoltării embrionare /fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct 5.3). Riscul potenţial
pentru om nu este cunoscut.
Ca măsură de precauţie, Ipaton nu se recomandă în timpul sarcinii.
Alăptarea
Ticlopidina se excretă în laptele matern, în consecinţă, ca măsură de precauţie, nu se recomandă
administrarea în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ipaton nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
4
În timpul tratamentului cu Ipaton pot apare următoarele reacţii adverse:
- tulburări ale sistemului nervos central: anxietate, somnolenţă, fatigabilitate, insomnie, nervozitate, vertij,
stare de slăbiciune, sincopă;
- tulburări neurologice: parestezii;
- tulburări ale organelor de simţ: cataractă, conjunctivită, glaucom;
- tulburări respiratorii: rinită, faringită, sinuzită, bronşită;
- tulburări cardio-vasculare: angină, hipertensiune arterială, edeme periferice;
- tulburări hematologice: neutropenie, aplazie medulară sau pancitopenie, trombocitopenie izolată sau
asociată cu anemie hemolitică, purpură trombotică trombocitopenică, coagulare intravasculară diseminată,
microangiopatie trombotică;
- manifestări hemoragice: hematoame; paraclinic creşterea timpului de sângerare de 2-5 ori.
- tulburări gastro-intestinale: dureri abdominale, anorexie, greaţă, vărsături, senzaţie de gură uscată
(xerostomie), disfagie, ulcer esofagian, esofagită, flatulenţă, ulcer gastric, gastrită, constipaţie, diaree; au fost
semnalate cazuri foarte rare de diaree severă cu colită (în principal, colită limfocitară);
- tulburări hepatobiliare: hepatită şi icter colestatic, în general, cu evoluţie favorabilă după întreruperea
tratamentului; steatoză hepatică;
- tulburări genito-urinare: infecţii ale tractului urinar;
- tulburări endocrine: hiperparatiroidism;
- tulburări electrolitice: hipocalcemie;
- tulburări musculoscheletale: artroză, miozită, contracţii musculare anormale, fracturi patologice;
- afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: senzaţie de căldură asociată cu transpiraţii, erupţii cutanat
e
maculo-papulare sau urticariene, sindrom Stevens-Johnson, asociate frecvent cu prurit, foarte rar, au fost
raportate cazuri de eritem polimorf;
- reacţii alergice: reacţii anafilactice, edem Quincke, artralgii, vasculite, sindrom lupic, nefropatie alergică şi,
excepţional, pneumopatie alergică. Foarte rar, au fost raportate cazuri de febră izolată.
- alte reacţii adverse : infecţii.
În timpul primelor 4 luni de tratament pot să apară creşteri izolate sau asociate ale fosfatazei alcaline,
transaminazelor şi bilirubinei.
Colesterolul (HDL, LDL, VLDL) şi trigliceridele plasmatice pot creşte cu 8-10% în primele 4 luni de
tratament, fără ca valorile să progreseze ulterior. Raportul lipoproteinelor (îndeosebi raportul HDL/LDL) nu
se modifică. Datele clinice demonstrează că aceste efecte nu sunt în funcţie de vârstă, sex, consum de alcool
sau de existenţa diabetului zaharat; ele nu influenţează riscul cardiovascular.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome: intoleranţă gastro-intestinală severă.
Tratament: monitorizarea atentă a parametrilor vitali şi ai hemostazei (timpul de sângerare); lavajul gastric şi
instituirea măsurilor generale de susţinere. Nu există antidot specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antitrombotice, antiagregante plachetare, codul ATC: B01AC05.
Mecanism de acțiune
Ticlopidina, un compus de sinteză cu structură tienopiridinică, cu acţiune marcată de inhibare a funcţiilor
plachetare - împiedică adeziunea şi agregarea trombocitelor, inhibă degranularea acestora şi prelungeşte
5
timpul de sângerare. Efectul asupra trombocitelor este ireversibil persistând pe toată durata de viaţă a
trombocitelor (8-10 zile). Efectul este semnificativ numai in vivo.
Efectul antiagregant plachetar apare în primele 2 zile şi este maxim după 5-8 zile de la începerea
tratamentului.
Mecanismele de acţiune prin care se realizează inhibarea funcţiilor plachetare sunt: creşterea nivelului
intraplachetar de PGE
1 care are acţiune antiagregantă, inhibarea diferitelor faze plachetare (aderarea de
colagenul rămas descoperit şi de alte glicoproteine, acţiune mediată de factorul VIII care se leagă de
receptorul membranar plachetar glicoproteic Ib formând punţi între plachete şi colagenul expus, eliberarea
de acid arahidonic plachetar cu formarea de tromboxani A
2 care se fixează de receptori specifici GP IIb/IIIa
şi agregarea plachetară), inhibarea agregării indusă prin ADP afectând astfel fazele primare şi secundare ale
coagulării, inducerea sau creşterea dezagregării plachetare.
Inhibarea agregării plachetare se datorează împiedicării legării dependente de ADP a fibrinogenului de
membrana plachetelor.
La majoritatea pacienţilor, timpul de sângerare şi alte teste ale funcţiilor plachetare revin la valorile normale
după o săptămână de la întreruperea tratamentului.
La nivel eritrocitar se realizează o creştere a fluidităţii membranei fosfolipidice a eritrocitelor având ca efect
protejarea împotriva mecanismului de hemoliză hipotonică.
Ticlopidina este indicată în prevenirea complicaţiilor ischemice acute cerebrale şi cardiovasculare la pacienţii
cu tulburări circulatorii cerebrovasculare şi arteriale periferice, în corectarea tulburărilor plachetare
determinate de intervenţii chirurgicale, hemodializa cronică şi în prevenirea ocluziei subacute la pacienţii cu
implant de stent coronarian.
Datele clinice au arătat că tratamentul de durată cu ticlopidină determină o reducere semnificativă a
morbidităţii şi a mortalităţii prin infarct miocardic şi prin accident vascular cerebral.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
După administrare orală, ticlopidina este absorbită rapid la nivelul tractului gastro-intestinal, în proporţie de
peste 80%. Administrarea ticlopidinei în timpul meselor creşte biodiponibilitatea cu 20%. Administrarea
unei doze de 250 mg ticlopidină realizează un peak plasmatic de 0,41 µg/ml după 2 ore.
Concentraţia plasmatică de echilibru se realizează după 7-10 zile de administrare. Inhibarea agregării
plachetare nu este în corelaţie cu concentraţiile plasmatice ale medicamentului.
Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 98%, în special de albumine, lipoptroteine şi alfa 1-
glicoproteină.
Metabolizare şi eliminare
Ticlopidina dispare rapid din plasmă, fiind intens metabolizată în cea mai mare parte la nivel hepatic. Timpul
de înjumătăţire plasmatică este de 6 ore, fără a avea legătură cu răspunsul biologic, a cărui persistenţă este
legată de timpul de înjumătăţire plachetar. Timpul de înjumătăţire al eliminării din organism, după atingerea
nivelului de echilibru este de 50-60 de ore.
După administrarea în doze repetate ticlopidina prezintă o farmacocinetică nonlineară, cu scăderea clearence-
ului. Atinge concentraţii de 0,89 µg/ml după 1 oră în cazul administrării a 250 mg x 2/zi timp de 21 de zile.
Concentraţia eficace terapeutic este obţinută după 4-5 zile de tratament.
Ticlopidina se metabolizează la nivel hepatic. Se elimină prin urină (50-60%) şi prin materiile fecale (23-
30%).
Prezintă un clearance plasmatic de 34 ml/min/kg după administrarea în doză unică şi de 13,2 ml/min/kg după
doze repetate.
Vârstnici
La vârstnici farmacocinetica ticlopidinei este modificată, dar eficacitatea terapeutica nu este practic
influenţată la doza de 500 mg pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
6
Studii de toxicitate acută
După administrare în doză unică la şoarece, şobolan şi babuin ticlopidina a dovedit o toxicitate foarte mică.
Valorile DL
50 (mg/kg) la şoarece şi şobolan sunt:
Specia Sex DL
50
după administrare
orală DL50
după injectare
subcutanată DL50
după injectare
intravenoasă
Şoarece mascul
femelă 850
600 3270
1270 88
91
Şobolan mascul
femelă 1780
1800 5000
5000 70
79
În studiile de toxicitate acută efectuate la babuin ticlopidina a fost administrată pe cale orală sau
intraperitoneală. Administrarea orală de ticlopidină în doze de 1500-6000 mg/kg a provocat greaţă în circa
30 min şi colorarea urinei în galben intens. Ulterior nu s-au observat alte semne de toxicitate sistemică. DL50
intraperitoneal s-a situat între 500-1000 mg/kg; s-au observat tulburări la nivelul sistemului nervos central şi
periferic, vărsături, tremor, incoordonare motorie, salivaţie, astenie marcată, convulsii clonice şi
hiperexcitabilitate. Urina a fost, de asemenea, intens colorată. La 3 animale care au supravieţuit doza
intraperitoneală de 500 mg/kg nu a produs leziuni evidente după 14 zile.
Dozele unice orale de 1600 mg/kg şi de 500 mg/kg ticlopidină au fost letale pentru şobolan, respectiv
şoarece. Simptomele de toxicitate acută au fost hemoragie gastro-intestinală, convulsii, hipotermie, dispnee,
pierdere a echilibrului şi mers anormal.
Ţinând cont de valorile DL
50 ticlopidina administrată pe cale orală are o toxicitate acută relativ scăzută la
speciile studiate.
Toxicitatea după doze repetate, asupra funcţiei de reproducere, mutagenitate şi carcinogenitate
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra
funcţiei de reproducere.
După administrări repetate ticlopidina nu prezintă reacţii adverse severe, cu toate că ficatul pare a fi un organ
ţintă potenţial. Nu există nici o dovadă care să susţină ipoteza unui potenţial hematotoxic, ţinând cont de
absenţa semnelor hematologice şi a efectelor citotoxice. La animalele de laborator ticlopidina nu a dovedit
potenţial teratogen şi nu a afectat fertilitatea sau performanţele reproductive. Medicamentul nu a fost
mutagen şi nu a sugerat probabilitatea unui potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Amidon de cartof
Acid citric monohidrat
Acid stearic
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză (hidroxipropilmetilceluloză)
Macrogol 6000
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
7
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS PHARMACEUTICALS PLC
Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8932/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
