DIUREX 50/20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
DIUREX 50 mg/20 mg capsule
Spironolactonă/Furosemidă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O capsulă conţine spironolactonă 50 mg şi furosemidă 20 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 16,0 mg şi lactoză atomizată 32,4 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
Capsule gelatinoase tari nr. 4, de formă cilindrică cu capete semisferice, aspect uniform, suprafaţă
lucioasă şi opacă, de culoare albastru deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Diurex 50 mg/20 mg conţine un diuretic cu acţiune rapidă şi un antagonist de aldosteron cu acţiune
prelungită. Este indicat în tratamentul edemelor rezistente unde acestea sunt asociate cu
hiperaldosteronism secundar; aceste condiţii apar în cadrul insuficienţei cardiace congestive cronice şi
cirozei hepatice.
Tratamentul cu Diurex 50 mg/20 mg trebuie rezervat cazurilor refractare la tratamentul cu diuretic în
monoterapie la doze convenţionale.
Această combinaţie fixă trebuie utilizată numai dacă titrarea cu medicamentele componente separate
indică faptul că acest produs este adecvat.
Utilizarea Diurex 50 mg/20 mg în hipertensiunea arterială esenţială trebuie limitată la pacienţi cu
hiperaldosteronism dovedit. Se recomandă deasemenea ca la aceşti pacienţi această combinație trebuie
utilizată numai dacă titrarea cu medicamentele componente separate indică faptul că acest produs este
adecvat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală
Adulţi
1-4 capsule zilnic.
2
Copii
Acest medicament nu este potrivit pentru utilizare la copii.
Vârstnici
Furosemidul şi spironolactona pot fi eliminate mai încet la vârstnici.
Capsulele trebuie înghițite întregi. Cel mai bine trebuie luate la micul dejun și/sau la masa de prânz, cu o
cantitate generoasă de lichid (aproximativ 1 pahar). Nu este recomandată o administrare a dozei seara, în
special în timpul tratamentului inițial, din cauza creșterii producției nocturne de urină, de așteptat în astfel
de cazuri.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la furosemidă, spironolactonă, sulfonamide sau derivaţi de sulfonamidă sau la oricare
dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1.
Hipovolemie sau deshidratare (cu sau fără hipotensiune arterială).
Insuficienţă renală şi clearance al creatininei 30 ml/minut şi pe 1,73 m
2 de suprafaţă corporală.
Anurie sau insuficienţă renală cu anurie ce nu răspunde la furosemid.
Insuficienţă renală ca rezultat al intoxicaţiei cu medicamente nefrotoxice sau hepatotoxice.
Insuficienţă renală asociată cu coma hepatică.
Hiperkaliemie.
Hipokaliemie severă.
Hiponatremie severă.
Boala Addison.
Sarcina şi alăptarea.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Spironolactona poate determina modificări vocale. Pentru a stabili dacă trebuie inițiat tratamentul cu
Diurex 50 mg/20 mg, trebuie acordată o atenție deosebită acestei posibilităţi în cazul pacienților a căror
voce este deosebit de importantă pentru activitatea lor (de exemplu, actori, cântăreți, profesori).
Trebuie asigurată diureza. Pacienţii cu obstrucție parțială a fluxului urinar, de exemplu pacienții cu
hipertrofie de prostată sau disfuncție micțională au un risc crescut de a dezvolta retenție acută și necesită
o monitorizare atentă.
Acolo unde este cazul, trebuie luate măsuri pentru a corecta hipotensiunea arterială sau hipovolemia
înainte de începerea tratamentului.
La pacienţii trataţi cu furosemidă poate apărea hipotensiunea arterială simptomatică ce determină ameţeli,
lipotimie sau pierderea cunoştinţei, mai ales la vârstnici, la pacienţii cărora li se administrează alte
medicamente care pot determina hipotensiune arterială şi la pacienţii cu alte afecţiuni medicale care
presupun risc de hipotensiune arterială.
Este necesară monitorizarea atentă pentru:
- Pacienţii cu hipotensiune arterială.
- Pacienţii cu risc de scădere marcată a tensiunii arteriale.
- Pacienții la care diabetul zaharat latent poate deveni manifest sau necesarul de insulină al
pacienţilor cu diabet zaharat poate creşte.
- Pacienţii cu gută.
- Pacienţii cu ciroză hepatică asociată cu insuficienţă renală.
- Pacienţii cu hipoproteinemie de exemplu asociată cu sindrom nefrotic (efectul furosemidului
poate fi redus şi poate fi crescut efectul său ototoxic). Este necesară precauţie la creşterea dozei.
Utilizarea medicamentelor cu un efect hiperkaliemic cunoscut concomitent cu spironolactona poate
provoca hiperkaliemie severă.
3
Administrarea Diurex 50 mg/20 mg trebuie evitată în prezența unei creşteri a potasiului seric.
Administrarea concomitentă de triamteren, amilorid, suplimente de potasiu sau medicamente
antiinflamatoare nesteroidiene nu este recomandată deoarece pot duce la hiperkaliemie.
Este necesară prudență la pacienții care pot avea deficit electrolitic. Monitorizarea periodică a
concentrației serice de sodiu, potasiu, creatinină și glucoză este recomandată în general în timpul
tratamentului, în special monitorizarea atentă este necesară la pacienții cu risc crescut de a dezvolta
dezechilibre electrolitice sau în caz de pierdere de lichide suplimentare semnificative. Hipovolemia sau
deshidratarea, precum și orice alte perturbări semnificative acido-bazice sau ale electroliţilor trebuie
rectificate. Acest lucru poate necesita întreruperea temporară a Diurex 50 mg/20 mg.
Sunt necesare verificări frecvente ale potasiului seric la pacienții cu insuficiență renală și clearance-ul
creatininei sub 60 ml/min pe 1,73m
2 de suprafață corporală, precum și în cazurile în care Diurex 50
mg/20 mg se administrează în asociere cu anumite alte medicamente care pot duce la o creştere a
potasiului.
La pacientii care au un risc ridicat pentru nefropatie de radiocontrast, nu se recomandă utilizarea
furosemidului pentru diureză, ca parte a măsurilor preventive împotriva nefropatiei induse de
radiocontrast.
Utilizare concomitentă cu risperidona
În studiile clinice cu risperidonă controlate cu placebo la pacienţi vârstnici cu demență, a fost observată o
incidenţă mai mare a mortalităţii la pacienții tratați cu furosemid plus risperidonă (7,3%; vârsta medie 89
ani, intervalul de vârstă 75-97 ani) în comparație cu pacienții tratați numai cu risperidonă (3,1%, vârsta
medie 84 ani, intervalul de vârstă 70-96 de ani) sau cu furosemid în monoterapie (4,1%; vârsta medie 80
ani, intervalul de vârstă 67-90 de ani). Utilizarea concomitentă a risperidonei cu alte diuretice (în
principal diuretice tiazidice folosite în doze mici) nu a fost asociată cu dovezi similare.
Nu a fost identificat niciun mecanism fiziopatologic pentru a explica această descoperire, și nu a fost
observat niciun model consecvent pentru cauza de deces. Cu toate acestea, este necesară prudență, iar
riscurile și beneficiile acestei asocieri sau ale unui tratament concomitent cu alte diuretice puternice
trebuie luate în considerare înainte de decizia de a le utiliza. Nu a fost observată o incidență crescută a
mortalității printre pacienții care luau alte diuretice ca tratament concomitent cu risperidonă. Indiferent de
tratament, deshidratarea a fost un factor general de risc pentru mortalitate și, prin urmare, ar trebui să fie
evitată la pacienții vârstnici cu demență (vezi pct. 4.3).
Există posibilitatea de exacerbare sau activare a lupusului eritematos sistemic.
Atenţionare pentru sportivi: Diurex 50 mg/20 mg poate determina reacţie pozitivă la testele de control
antidoping.
Deoarece acest medicament conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Absorbția de spironolactonă este crescută dacă Diurex 50 mg/20 mg este administrat împreună cu
alimente. Relevanța clinică a acestei interacțiuni nu este cunoscută.
Doza de glicozide cardiace, diuretice, antihipertensive sau alte medicamente cu potențial de scădere a
tensiunii arteriale administrate concomitent poate necesita ajustare deoarece trebuie anticipată o scădere
mai pronunțată a tensiunii arteriale dacă se administrează concomitent cu Diurex 50mg/20mg. Poate fi
observată o scădere semnificativă a tensiunii arteriale și deteriorare a funcției renale atunci când inhibitori
ai ECA sau antagonişti ai receptorilor angiotensinei II se adaugă tratamentului cu furosemid, sau se creşte
doza acestor medicamente. Doza de Diurex 50mg/20mg trebuie redusă pentru cel puțin trei zile, sau
medicamentul trebuie oprit, înainte de a iniţia tratamentul cu un inhibitor ECA sau cu un antagonist al
receptorilor angiotensinei II sau creşterea dozei acestor medicamente.
4
Când Diurex 50 mg/20 mg este administrat în combinaţie cu săruri de potasiu, cu medicamente care reduc
excreţia de potasiu, cu medicamente antiinflamatorii nesteroidiene sau cu inhibitori ai ECA, poate să
apară o creştere a concentrației serice a potasiului și hiperkaliemie.
În plus față de alte medicamente cu un efect hiperkaliemic cunoscut, utilizarea
trimetoprimului/sulfametoxazolului (co-trimoxazol) concomitent cu spironolactona poate duce la
hiperkaliemie semnificativă din punct de vedere clinic.
Efectele toxice ale medicamentelor nefrotoxice pot fi crescute de administrarea concomitentă de diuretice
puternice, cum este furosemid.
Diurex 50 mg/20 mg și sucralfatul nu trebuie administrate în decurs de două ore unul de celălalt deoarece
sucralfatul scade absorbția furosemidului din intestin și astfel îi reduce efectul.
Similar cu alte diuretice, litiul seric poate fi crescut atunci când litiul este administrat concomitent cu
Diurex 50mg/20mg, determinând creşterea toxicității litiului, inclusiv un risc crescut de efecte
cardiotoxice și neurotoxice. De aceea, se recomandă ca nivelurile de litiu să fie atent monitorizate și, dacă
este necesar doza de litiu să fie ajustată la pacienții tratați cu această combinație.
Risperidonă: Este necesară prudență și trebuie luate în considerare riscurile şi beneficiile combinației sau
tratamentului concomitent cu furosemid sau cu alte diuretice puternice înainte de decizia de a le utiliza
(vezi pct. 4.4 , mortalitatea crescută la pacienții vârstnici cu demență tratați concomitent cu risperidonă).
Anumite medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu indometacin, acid acetilsalicilic) pot
atenua acțiunea Diurex 50 mg/20 mg și pot provoca insuficiență renală acută, în cazurile de hipovolemie
sau deshidratare pre-existente.
Toxicitatea salicilică poate fi crescută cu Diurex 50 mg/20 mg. Diurex 50 mg/20 mg poate atenua, uneori,
efectele altor medicamente (de exemplu efectele medicamentelor antidiabetice și a aminelor presoare) și,
uneori, le potenţează (de exemplu efectele salicilaților, a teofilinei şi a relaxantelor musculare de tip
curara).
Diurex 50 mg/20 mg poate potența ototoxicitatea aminoglicozidelor și a altor medicamente ototoxice.
Deoarece acest lucru poate duce la daune ireversibile, aceste medicamente trebuie utilizate cu Diurex 50
mg/20 mg numai în cazul în care există motive medicale întemeiate.
Există un risc de efecte ototoxice dacă cisplatina și furosemidul se administrează concomitent. În plus,
nefrotoxicitatea cisplatinei poate fi accentuată dacă furosemidul nu este administrat în doze mici (de
exemplu 40 mg la pacienții cu funcție renală normală) și cu balanţă pozitivă de lichide atunci când sunt
utilizate pentru a realiza diureza forțată în timpul tratamentului cu cisplatină.
Spironolactona poate determina niveluri ridicate de digoxină. Unele tulburări electrolitice (de exemplu
hipokaliemie, hipomagneziemie) pot crește toxicitatea anumitor alte medicamente (de exemplu, preparate
digitalice și medicamente care induc sindromul de prelungire a intervalului QT).
Atenuarea efectului Diurex 50 mg/20 mg poate să apară după administrarea concomitentă de fenitoină.
Administrarea concomitentă de carbamazepină sau aminoglutetimid poate creşte riscul de hiponatremie.
Corticosteroizii administraţi concomitent pot determina retenție de sodiu.
Atât spironolactona cât și carbenoxolona pot afecta acțiunea altor substanţe. În această privință, lemnul
dulce în cantități mai mari se comportă în mod similar cu carbenoxolona. Corticosteroizii, carbenoxolona,
lemnul dulce, simpatomimeticele B2 în cantități mari și utilizarea prelungită de laxative, reboxetină şi
amfotericină pot crește riscul de a dezvolta hipokaliemie.
Probenecid, metotrexat şi alte medicamente, cum este furosemidul, prin secreție tubulară renală
semnificativă pot reduce efectul Diurex 50 mg/20 mg. În schimb, furosemidul poate scădea eliminarea
renală a acestor medicamente. În caz de tratament cu doze mari (în special atât furosemid cât şi alte
5
medicamente) pot apare niveluri serice crescute și un risc crescut de reacții adverse datorită furosemidului
sau medicației concomitente.
Afectarea funcției renale poate apărea la pacienţii care primesc tratament concomitent cu furosemid și
doze mari de anumite cefalosporine.
Utilizarea concomitentă de ciclosporină și furosemid este asociată cu un risc crescut de artrită gutoasă.
Colestiramină: Hiperkaliemia poate apare în cadrul acidozei metabolice hipercloremice la pacienţii cărora
li se administrează Diurex 50 mg/20 mg concomitent cu colestiramină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
În general, rezultatele studiilor pe animale nu prezintă nici un efect periculos al furosemidului în timpul
sarcinii. Există dovezi clinice de siguranţă ale medicamentului în al treilea trimestru de sarcină umană; cu
toate acestea, furosemidul traversează bariera placentară.
Spironolactona sau metaboliții săi pot traversa bariera placentară. Studiile pe animale au demonstrat
feminizarea organelor genitale la puii de sex masculin. Efecte anti-androgenice au fost raportate la om cu
riscul apariţiei de organe genitale externe ambigue la nou-născuţi de sex masculin (vezi pct. 4.3).
Diurex 50 mg/20 mg nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă există motive medicale întemeiate.
Tratamentul în timpul sarcinii necesită o monitorizare a creşterii fetale.
Alăptarea
Furosemidul trece în laptele matern și poate inhiba lactația. Canerona, un metabolit al spironolactonei,
apare în laptele matern și prin urmare, Diurex 50 mg/20 mg nu trebuie utilizat la femei care alăptează.
Vezi pct. 4.3.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Reducerea stării de vigilență poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
periculoase. Aceasta se aplică în special la începutul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Frecvențele pentru următoarele reacții adverse nu sunt cunoscute (nu pot fi estimate din datele
disponibile):
Furosemidul este în general bine tolerat.
Tulburări hematologice şi limfatice
Deprimarea măduvei osoase a fost raportată ca o complicație rară și necesită întreruperea tratamentului.
Ocazional, poate să apară trombocitopenie. În cazuri rare poate apare leucopenie și, în cazuri izolate,
agranulocitoză, anemie aplastică sau anemie hemolitică. Eozinofilia este rară.
Tulburări ale sistemului nervos
Rar, pot să apară parestezii.
Cu frecvenţă necunoscută: Ameţeli, lipotimie şi pierderea cunoştinţei (determinate de hipotensiune
arterială simptomatică).
Poate să apară encefalopatie hepatică la pacienții cu insuficiență hepatocelulară (vezi pct. 4.3).
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Concentrația plasmatică a calciului poate fi redusă; în cazuri foarte rare a fost observată tetania.
Nefrocalcinoza/nefrolitiaza a fost raportată la copiii prematuri.
6
Creșterea producției de urină poate determina sau agrava afecţiuni la pacienţii cu o obstrucție a fluxului
urinar. Astfel, retenția acută de urină cu posibile complicații secundare poate apărea, de exemplu, la
pacienții cu tulburări de golire a vezicii urinare, cu hiperplazie prostatică sau cu îngustare a uretrei.
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: surditate, uneori ireversibilă.
Tulburări de auz și tinitus, deși, de obicei tranzitorii, pot apare în cazuri rare, în special la pacienții cu
insuficiență renală, hipoproteinemie (de exemplu în sindromul nefrotic) și/sau atunci când furosemidul
intravenos a fost administrat prea repede.
Tulburări vasculare
Furosemidul poate determina o scădere a tensiunii arteriale care, în cazul în care este pronunțată poate
determina semne si simptome, cum sunt afectarea concentrării şi reacții, stare de confuzie, senzație de
presiune în cap, dureri de cap, ameţeli, somnolență, slăbiciune, tulburări de vedere, xerostomie,
intoleranță ortostatică.
Dacă furosemidul este administrat la copiii prematuri în primele săptămâni de viaţă, aceasta poate creşte
riscul de persistenţă a canalului arterial.
Tulburări hepatobiliare
În cazuri izolate, pot apare colestază intrahepatică, creştere a transaminazelor hepatice sau pancreatită
acută.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Incidența reacțiilor alergice, cum sunt erupţii cutanate, fotosensibilitate, vasculite, febră sau nefrita
interstiţială, este foarte mică, dar atunci când acestea apar tratamentul trebuie întrerupt. Pot să apară
ocazional afecțiuni cutanate și mucoase, de exemplu prurit, urticarie, erupţii cutanate sau alte leziuni
buloase, eritem polimorf, pemfigoid bulos, sindromul Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică,
dermatită exfoliativă, purpură și DRESS (erupție cutanată medicamentoasă cu eozinofilie și simptome
sistemice).
Cu frecvenţă necunoscută: pustuloză exantematică acută generalizată (PEAG)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Ca şi în cazul altor diuretice, echilibrul electroliților şi al apei poate fi perturbat ca urmare a diurezei după
tratament prelungit.
Furosemidul duce la creşterea excreţiei de sodiu şi de clorură și, în consecință de apă.
În plus excreţia altor electroliți (în special calciu și magneziu) este crescută.
Cele două substanțe active exercită influenţe opuse asupra excreției de potasiu. Concentrația serică a
potasiului poate scădea, în special la începutul tratamentului (datorită debutului mai devreme a acțiunii
furosemidului), şi concentrația de potasiu poate crește în special la continuarea tratamentului (datorită
debutului ulterior a acţiunii spironolactonei), în special la pacienţii cu insuficienţă renală.
Tulburările electrolitice simptomatice și alcaloza metabolică pot apare sub forma unui deficit electrolitic
crescând treptat sau, de exemplu, în cazul în care doze mai mari de furosemid sunt administrate la
pacienții cu funcție renală normală, cu pierderi electrolitice severe acute. Semnele de avertizare ale
tulburărilor electrolitice includ creşterea setei, dureri de cap, hipotensiune arterială, confuzie, crampe
musculare, tetanie, slăbiciune musculară, tulburări ale ritmului cardiac și simptome gastro-intestinale. În
caz de puls neregulat, oboseală sau slăbiciune musculară (de exemplu în picioare), o atenție deosebită
trebuie să se acorde posibilităţii de hiperkaliemie. Alcaloza metabolică pre-existentă (de exemplu în
ciroza hepatică decompensată), poate fi agravată de tratament cu furosemid.
Sindromul pseudo-Bartter poate apare în contextul abuzului și/sau utilizare pe termen lung a
furosemidului.
Tulburările echilibrului electrolitic, în special în cazul în care sunt pronunțate, trebuie corectate.
Acțiunea diuretică poate duce la sau contribuie la hipovolemie și deshidratare, în special la pacienții
vârstnici. Pot apărea amețeli sau crampe la nivelul picioarelor în contextul hipovolemiei, deshidratării sau
a hiperkaliemiei.
7
Pentru a evita acestea, este important să se compenseze eventualele pierderi nedorite de lichid (de
exemplu, prin vărsături sau diaree, sau prin transpirație intensă). Depleția severă de lichide poate duce la
hemoconcentraţie cu tendință de a dezvolta tromboză.
Nivelul de colesterol și trigliceride plasmatice poate crește în timpul tratamentului cu furosemid. În
timpul tratamentului pe termen lung, acestea vor reveni, de obicei, la normal în termen de șase luni.
Toleranța la glucoză poate scădea cu furosemid. La pacienţii cu diabet zaharat acest lucru poate duce la o
deteriorare a controlului metabolic; poate deveni manifest diabetul zaharat latent.
Similar altor diuretice, tratamentul cu furosemid poate duce la creşteri tranzitorii în sânge ale creatininei
şi a concentraţiei de uree. Nivelurile serice de acid uric pot creşte şi pot apărea atacuri de gută.
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţii severe anafilactice sau anafilactoide (de exemplu cu șoc) apar rareori.
Cu frecvență necunoscută: exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic.
Tulburări gastrointestinale
Efectele secundare minore, cum sunt greață, stare generală de rău sau tulburări gastrice (vărsături sau
diaree), pot să apară, dar nu sunt, de obicei, suficient de severe pentru a necesita întreruperea
tratamentului.
S-a raportat că spironolactona induce intoleranță gastrointestinală. Ulcere gastrice (uneori cu sângerare)
au fost raportate rareori. Spironolactona poate provoca, de asemenea, somnolenţă, dureri de cap, ataxie şi
confuzie mentală.
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Cu frecvență necunoscută: Pemfigoid.
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Din cauza asemănării sale chimice cu hormonii sexuali, spironolactona poate determina sensibilitate
crescută a mameloanelor la atingere. Mastodinia dependentă de doză și ginecomastia reversibilă pot apare
la ambele sexe. Erupții cutanate maculopapulare sau eritematoase au fost raportate rar, ca şi manifestări
androgenice ușoare, cum sunt hirsutism şi tulburări ale ciclului menstrual. La bărbaţi, potenţa poate fi
uneori afectată.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rar, spironolactona poate duce la modificări vocale sub formă de răguşeală şi (la femei), îngroşarea vocii
sau (la bărbaţi) scădere în tonalitate. La unii pacienți aceste modificări vocale persistă chiar şi după ce
Diurex 50mg/20mg a fost întrerupt.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Tabloul clinic în caz de supradozaj acut sau cronic depinde în primul rând de gradul şi consecințele
pierderii de lichide şi de electroliţi, de exemplu hipovolemie, deshidratare, hemoconcentrație, aritmii
cardiace din cauza diurezei excesive.
Simptomele acestor tulburări includ hipotensiune arterială severă (progresând la șoc), insuficiență renală
acută, tromboză, stare de delir, paralizie flască, apatie și confuzie.
Prin urmare, tratamentul ar trebui să vizeze înlocuirea fluidelor și corectarea dezechilibrului electrolitic.
Împreună cu prevenirea și tratamentul complicațiilor grave rezultate din astfel de tulburări și a altor efecte
8
asupra organismului (de exemplu hiperkaliemie), această acțiune corectivă poate necesita supraveghere
medicală intensivă generală și specifică și măsuri terapeutice (de exemplu, pentru a promova eliminarea
de potasiu).
Nu este cunoscut un antidot specific pentru furosemid. Dacă ingerarea tocmai a avut loc, pot fi făcute
încercări pentru a limita absorbția sistemică a ingredientului activ prin măsuri precum spălăturile gastrice
sau cele desemnate pentru a reduce absorbția (de exemplu cărbune activat).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: combinaţii de diuretice puternice (de ansă) şi diuretice care economisesc
potasiul, codul ATC: C03EB01.
Furosemidul este un diuretic de ansă cu acţiune saluretică. Acţiunea furosemidei are ca mecanism
inhibarea reabsorbţiei ionului de sodiu la nivelul porţiunii ascendente a ansei Henle şi, de asemenea, la
nivelul tubului contort distal. Într-o primă etapă au loc creşterea perfuziei renale şi reducerea reabsorbţiei
de apă şi electroliţi la nivelul nefronului proximal. Ulterior, prin reducerea volumului extracelular, se
poate produce scăderea diurezei. Furosemida produce creşterea eliminării de K
+, Ca2+(efect calciuric),
Mg2+, aciditate titrabilă, amoniac (substratul alcalozei metabolice induse de diuretice). În cazurile de
edem pulmonar acut, creşte capacitatea venoasă sistemică, scăzând presiunea de umplere a ventriculului
stâng. Este activ chiar în prezenţa unei filtrări glomerulare reduse.
Spironolactona este un diuretic natriuretic, care economiseşte potasiu.
Antagonist specific al aldosteronului (prin antagonism competitiv), spironolactona inhibă schimbul sodiu-
potasiu la nivelul zonei distale a tubulului contort distal, crescând eliminarea urinară a sodiului şi apei,
scăzând eliminarea ionilor de potasiu, hidrogen şi amoniu. Aceste proprietăţi au ca urmare o acţiune
antiedematoasă şi antihipertensivă. Efectul (mai evident în condiţii de hiperaldosteronism) se instalează
lent şi progresiv după 2-4 zile de la instituirea tratamentului, atinge valori maxime după 5-7 zile şi
persistă 2-3 zile după administrarea ultimei doze.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Furosemidul absorbit după administrare orală se elimină în proporţie de 30-50% prin urină, după 24 ore.
Efectul diuretic al furosemidului apare rapid într-o oră şi durează 4 - 6 ore. Timpul de înjumătăţire
plasmatică al furosemidului este de aproximativ o oră. Eliminarea digestivă (biliară) este crescută în cazul
insuficienţei renale severe; datorită acestui fapt acumularea medicamentului nu are loc.
Spironolactona, un inhibitor competitiv de aldosteron, crește excreția de sodiu în timp ce reduce pierderile
de potasiu la nivelul tubilor renali distali. Ea are o acţiune lentă şi prelungită, un răspuns maxim fiind
atins de obicei după 2-3 zile de tratament.
Spironolactona este absorbită la nivel gastro-intestinal. Datorită solubilităţii sale foarte mici în mediu
apos, rata de absorbţie depinde de forma farmaceutică. După absorbţie, spironolactona se transformă
rapid în metaboliţi (îndeosebi sulfuri), care împreună cu spironolactona sunt răspunzători de efectele
terapeutice ale medicamentului. Cei mai importanţi metaboliţi sunt canrenona şi derivaţii tiometil şi
hidroxi-tiometil ai spironolactonei. Atât spironolactona, cât şi canrenona se leagă în proporţie de peste
90% de proteinele plasmatice. Metabolizarea hepatică a spironolactonei este rapidă şi intensă. Metaboliţii
sunt excretaţi în principal prin urină (31% în 5 zile) şi prin materiile fecale (în medie, 22% în 5 zile).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Carcinogenicitate: Spironolactona s-a dovedit că determină tumori la șobolani atunci când este
administrată în doze mari pe o perioadă lungă de timp. Semnificația acestor constatări cu privire la
utilizarea clinică nu este sigură. Cu toate acestea, utilizarea pe termen lung a spironolactonei la pacienţii
tineri necesită o analiză atentă a beneficiilor şi a potenţialului pericol implicat.
9
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conținutul capsulei:
Lactoză monohidrat,
Amidon pregelatinizat,
Lactoză atomizată,
Povidonă K 30,
Stearat de magneziu,
Laurilsulfat de sodiu,
Talc.
Capul capsulei:
Indigotin (E132)
Dioxid de titan (E171)
Gelatină
Corpul capsulei:
Indigotin (E132)
Dioxid de titan (E171)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 capsule.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu sunt necesare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
TERAPIA SA
Str. Fabricii nr.124, Cluj-Napoca, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8703/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2016
10
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
DIUREX 50 mg/20 mg capsule
Spironolactonă/Furosemidă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O capsulă conţine spironolactonă 50 mg şi furosemidă 20 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 16,0 mg şi lactoză atomizată 32,4 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
Capsule gelatinoase tari nr. 4, de formă cilindrică cu capete semisferice, aspect uniform, suprafaţă
lucioasă şi opacă, de culoare albastru deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Diurex 50 mg/20 mg conţine un diuretic cu acţiune rapidă şi un antagonist de aldosteron cu acţiune
prelungită. Este indicat în tratamentul edemelor rezistente unde acestea sunt asociate cu
hiperaldosteronism secundar; aceste condiţii apar în cadrul insuficienţei cardiace congestive cronice şi
cirozei hepatice.
Tratamentul cu Diurex 50 mg/20 mg trebuie rezervat cazurilor refractare la tratamentul cu diuretic în
monoterapie la doze convenţionale.
Această combinaţie fixă trebuie utilizată numai dacă titrarea cu medicamentele componente separate
indică faptul că acest produs este adecvat.
Utilizarea Diurex 50 mg/20 mg în hipertensiunea arterială esenţială trebuie limitată la pacienţi cu
hiperaldosteronism dovedit. Se recomandă deasemenea ca la aceşti pacienţi această combinație trebuie
utilizată numai dacă titrarea cu medicamentele componente separate indică faptul că acest produs este
adecvat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală
Adulţi
1-4 capsule zilnic.
2
Copii
Acest medicament nu este potrivit pentru utilizare la copii.
Vârstnici
Furosemidul şi spironolactona pot fi eliminate mai încet la vârstnici.
Capsulele trebuie înghițite întregi. Cel mai bine trebuie luate la micul dejun și/sau la masa de prânz, cu o
cantitate generoasă de lichid (aproximativ 1 pahar). Nu este recomandată o administrare a dozei seara, în
special în timpul tratamentului inițial, din cauza creșterii producției nocturne de urină, de așteptat în astfel
de cazuri.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la furosemidă, spironolactonă, sulfonamide sau derivaţi de sulfonamidă sau la oricare
dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1.
Hipovolemie sau deshidratare (cu sau fără hipotensiune arterială).
Insuficienţă renală şi clearance al creatininei 30 ml/minut şi pe 1,73 m
2 de suprafaţă corporală.
Anurie sau insuficienţă renală cu anurie ce nu răspunde la furosemid.
Insuficienţă renală ca rezultat al intoxicaţiei cu medicamente nefrotoxice sau hepatotoxice.
Insuficienţă renală asociată cu coma hepatică.
Hiperkaliemie.
Hipokaliemie severă.
Hiponatremie severă.
Boala Addison.
Sarcina şi alăptarea.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Spironolactona poate determina modificări vocale. Pentru a stabili dacă trebuie inițiat tratamentul cu
Diurex 50 mg/20 mg, trebuie acordată o atenție deosebită acestei posibilităţi în cazul pacienților a căror
voce este deosebit de importantă pentru activitatea lor (de exemplu, actori, cântăreți, profesori).
Trebuie asigurată diureza. Pacienţii cu obstrucție parțială a fluxului urinar, de exemplu pacienții cu
hipertrofie de prostată sau disfuncție micțională au un risc crescut de a dezvolta retenție acută și necesită
o monitorizare atentă.
Acolo unde este cazul, trebuie luate măsuri pentru a corecta hipotensiunea arterială sau hipovolemia
înainte de începerea tratamentului.
La pacienţii trataţi cu furosemidă poate apărea hipotensiunea arterială simptomatică ce determină ameţeli,
lipotimie sau pierderea cunoştinţei, mai ales la vârstnici, la pacienţii cărora li se administrează alte
medicamente care pot determina hipotensiune arterială şi la pacienţii cu alte afecţiuni medicale care
presupun risc de hipotensiune arterială.
Este necesară monitorizarea atentă pentru:
- Pacienţii cu hipotensiune arterială.
- Pacienţii cu risc de scădere marcată a tensiunii arteriale.
- Pacienții la care diabetul zaharat latent poate deveni manifest sau necesarul de insulină al
pacienţilor cu diabet zaharat poate creşte.
- Pacienţii cu gută.
- Pacienţii cu ciroză hepatică asociată cu insuficienţă renală.
- Pacienţii cu hipoproteinemie de exemplu asociată cu sindrom nefrotic (efectul furosemidului
poate fi redus şi poate fi crescut efectul său ototoxic). Este necesară precauţie la creşterea dozei.
Utilizarea medicamentelor cu un efect hiperkaliemic cunoscut concomitent cu spironolactona poate
provoca hiperkaliemie severă.
3
Administrarea Diurex 50 mg/20 mg trebuie evitată în prezența unei creşteri a potasiului seric.
Administrarea concomitentă de triamteren, amilorid, suplimente de potasiu sau medicamente
antiinflamatoare nesteroidiene nu este recomandată deoarece pot duce la hiperkaliemie.
Este necesară prudență la pacienții care pot avea deficit electrolitic. Monitorizarea periodică a
concentrației serice de sodiu, potasiu, creatinină și glucoză este recomandată în general în timpul
tratamentului, în special monitorizarea atentă este necesară la pacienții cu risc crescut de a dezvolta
dezechilibre electrolitice sau în caz de pierdere de lichide suplimentare semnificative. Hipovolemia sau
deshidratarea, precum și orice alte perturbări semnificative acido-bazice sau ale electroliţilor trebuie
rectificate. Acest lucru poate necesita întreruperea temporară a Diurex 50 mg/20 mg.
Sunt necesare verificări frecvente ale potasiului seric la pacienții cu insuficiență renală și clearance-ul
creatininei sub 60 ml/min pe 1,73m
2 de suprafață corporală, precum și în cazurile în care Diurex 50
mg/20 mg se administrează în asociere cu anumite alte medicamente care pot duce la o creştere a
potasiului.
La pacientii care au un risc ridicat pentru nefropatie de radiocontrast, nu se recomandă utilizarea
furosemidului pentru diureză, ca parte a măsurilor preventive împotriva nefropatiei induse de
radiocontrast.
Utilizare concomitentă cu risperidona
În studiile clinice cu risperidonă controlate cu placebo la pacienţi vârstnici cu demență, a fost observată o
incidenţă mai mare a mortalităţii la pacienții tratați cu furosemid plus risperidonă (7,3%; vârsta medie 89
ani, intervalul de vârstă 75-97 ani) în comparație cu pacienții tratați numai cu risperidonă (3,1%, vârsta
medie 84 ani, intervalul de vârstă 70-96 de ani) sau cu furosemid în monoterapie (4,1%; vârsta medie 80
ani, intervalul de vârstă 67-90 de ani). Utilizarea concomitentă a risperidonei cu alte diuretice (în
principal diuretice tiazidice folosite în doze mici) nu a fost asociată cu dovezi similare.
Nu a fost identificat niciun mecanism fiziopatologic pentru a explica această descoperire, și nu a fost
observat niciun model consecvent pentru cauza de deces. Cu toate acestea, este necesară prudență, iar
riscurile și beneficiile acestei asocieri sau ale unui tratament concomitent cu alte diuretice puternice
trebuie luate în considerare înainte de decizia de a le utiliza. Nu a fost observată o incidență crescută a
mortalității printre pacienții care luau alte diuretice ca tratament concomitent cu risperidonă. Indiferent de
tratament, deshidratarea a fost un factor general de risc pentru mortalitate și, prin urmare, ar trebui să fie
evitată la pacienții vârstnici cu demență (vezi pct. 4.3).
Există posibilitatea de exacerbare sau activare a lupusului eritematos sistemic.
Atenţionare pentru sportivi: Diurex 50 mg/20 mg poate determina reacţie pozitivă la testele de control
antidoping.
Deoarece acest medicament conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Absorbția de spironolactonă este crescută dacă Diurex 50 mg/20 mg este administrat împreună cu
alimente. Relevanța clinică a acestei interacțiuni nu este cunoscută.
Doza de glicozide cardiace, diuretice, antihipertensive sau alte medicamente cu potențial de scădere a
tensiunii arteriale administrate concomitent poate necesita ajustare deoarece trebuie anticipată o scădere
mai pronunțată a tensiunii arteriale dacă se administrează concomitent cu Diurex 50mg/20mg. Poate fi
observată o scădere semnificativă a tensiunii arteriale și deteriorare a funcției renale atunci când inhibitori
ai ECA sau antagonişti ai receptorilor angiotensinei II se adaugă tratamentului cu furosemid, sau se creşte
doza acestor medicamente. Doza de Diurex 50mg/20mg trebuie redusă pentru cel puțin trei zile, sau
medicamentul trebuie oprit, înainte de a iniţia tratamentul cu un inhibitor ECA sau cu un antagonist al
receptorilor angiotensinei II sau creşterea dozei acestor medicamente.
4
Când Diurex 50 mg/20 mg este administrat în combinaţie cu săruri de potasiu, cu medicamente care reduc
excreţia de potasiu, cu medicamente antiinflamatorii nesteroidiene sau cu inhibitori ai ECA, poate să
apară o creştere a concentrației serice a potasiului și hiperkaliemie.
În plus față de alte medicamente cu un efect hiperkaliemic cunoscut, utilizarea
trimetoprimului/sulfametoxazolului (co-trimoxazol) concomitent cu spironolactona poate duce la
hiperkaliemie semnificativă din punct de vedere clinic.
Efectele toxice ale medicamentelor nefrotoxice pot fi crescute de administrarea concomitentă de diuretice
puternice, cum este furosemid.
Diurex 50 mg/20 mg și sucralfatul nu trebuie administrate în decurs de două ore unul de celălalt deoarece
sucralfatul scade absorbția furosemidului din intestin și astfel îi reduce efectul.
Similar cu alte diuretice, litiul seric poate fi crescut atunci când litiul este administrat concomitent cu
Diurex 50mg/20mg, determinând creşterea toxicității litiului, inclusiv un risc crescut de efecte
cardiotoxice și neurotoxice. De aceea, se recomandă ca nivelurile de litiu să fie atent monitorizate și, dacă
este necesar doza de litiu să fie ajustată la pacienții tratați cu această combinație.
Risperidonă: Este necesară prudență și trebuie luate în considerare riscurile şi beneficiile combinației sau
tratamentului concomitent cu furosemid sau cu alte diuretice puternice înainte de decizia de a le utiliza
(vezi pct. 4.4 , mortalitatea crescută la pacienții vârstnici cu demență tratați concomitent cu risperidonă).
Anumite medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu indometacin, acid acetilsalicilic) pot
atenua acțiunea Diurex 50 mg/20 mg și pot provoca insuficiență renală acută, în cazurile de hipovolemie
sau deshidratare pre-existente.
Toxicitatea salicilică poate fi crescută cu Diurex 50 mg/20 mg. Diurex 50 mg/20 mg poate atenua, uneori,
efectele altor medicamente (de exemplu efectele medicamentelor antidiabetice și a aminelor presoare) și,
uneori, le potenţează (de exemplu efectele salicilaților, a teofilinei şi a relaxantelor musculare de tip
curara).
Diurex 50 mg/20 mg poate potența ototoxicitatea aminoglicozidelor și a altor medicamente ototoxice.
Deoarece acest lucru poate duce la daune ireversibile, aceste medicamente trebuie utilizate cu Diurex 50
mg/20 mg numai în cazul în care există motive medicale întemeiate.
Există un risc de efecte ototoxice dacă cisplatina și furosemidul se administrează concomitent. În plus,
nefrotoxicitatea cisplatinei poate fi accentuată dacă furosemidul nu este administrat în doze mici (de
exemplu 40 mg la pacienții cu funcție renală normală) și cu balanţă pozitivă de lichide atunci când sunt
utilizate pentru a realiza diureza forțată în timpul tratamentului cu cisplatină.
Spironolactona poate determina niveluri ridicate de digoxină. Unele tulburări electrolitice (de exemplu
hipokaliemie, hipomagneziemie) pot crește toxicitatea anumitor alte medicamente (de exemplu, preparate
digitalice și medicamente care induc sindromul de prelungire a intervalului QT).
Atenuarea efectului Diurex 50 mg/20 mg poate să apară după administrarea concomitentă de fenitoină.
Administrarea concomitentă de carbamazepină sau aminoglutetimid poate creşte riscul de hiponatremie.
Corticosteroizii administraţi concomitent pot determina retenție de sodiu.
Atât spironolactona cât și carbenoxolona pot afecta acțiunea altor substanţe. În această privință, lemnul
dulce în cantități mai mari se comportă în mod similar cu carbenoxolona. Corticosteroizii, carbenoxolona,
lemnul dulce, simpatomimeticele B2 în cantități mari și utilizarea prelungită de laxative, reboxetină şi
amfotericină pot crește riscul de a dezvolta hipokaliemie.
Probenecid, metotrexat şi alte medicamente, cum este furosemidul, prin secreție tubulară renală
semnificativă pot reduce efectul Diurex 50 mg/20 mg. În schimb, furosemidul poate scădea eliminarea
renală a acestor medicamente. În caz de tratament cu doze mari (în special atât furosemid cât şi alte
5
medicamente) pot apare niveluri serice crescute și un risc crescut de reacții adverse datorită furosemidului
sau medicației concomitente.
Afectarea funcției renale poate apărea la pacienţii care primesc tratament concomitent cu furosemid și
doze mari de anumite cefalosporine.
Utilizarea concomitentă de ciclosporină și furosemid este asociată cu un risc crescut de artrită gutoasă.
Colestiramină: Hiperkaliemia poate apare în cadrul acidozei metabolice hipercloremice la pacienţii cărora
li se administrează Diurex 50 mg/20 mg concomitent cu colestiramină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
În general, rezultatele studiilor pe animale nu prezintă nici un efect periculos al furosemidului în timpul
sarcinii. Există dovezi clinice de siguranţă ale medicamentului în al treilea trimestru de sarcină umană; cu
toate acestea, furosemidul traversează bariera placentară.
Spironolactona sau metaboliții săi pot traversa bariera placentară. Studiile pe animale au demonstrat
feminizarea organelor genitale la puii de sex masculin. Efecte anti-androgenice au fost raportate la om cu
riscul apariţiei de organe genitale externe ambigue la nou-născuţi de sex masculin (vezi pct. 4.3).
Diurex 50 mg/20 mg nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă există motive medicale întemeiate.
Tratamentul în timpul sarcinii necesită o monitorizare a creşterii fetale.
Alăptarea
Furosemidul trece în laptele matern și poate inhiba lactația. Canerona, un metabolit al spironolactonei,
apare în laptele matern și prin urmare, Diurex 50 mg/20 mg nu trebuie utilizat la femei care alăptează.
Vezi pct. 4.3.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Reducerea stării de vigilență poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
periculoase. Aceasta se aplică în special la începutul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Frecvențele pentru următoarele reacții adverse nu sunt cunoscute (nu pot fi estimate din datele
disponibile):
Furosemidul este în general bine tolerat.
Tulburări hematologice şi limfatice
Deprimarea măduvei osoase a fost raportată ca o complicație rară și necesită întreruperea tratamentului.
Ocazional, poate să apară trombocitopenie. În cazuri rare poate apare leucopenie și, în cazuri izolate,
agranulocitoză, anemie aplastică sau anemie hemolitică. Eozinofilia este rară.
Tulburări ale sistemului nervos
Rar, pot să apară parestezii.
Cu frecvenţă necunoscută: Ameţeli, lipotimie şi pierderea cunoştinţei (determinate de hipotensiune
arterială simptomatică).
Poate să apară encefalopatie hepatică la pacienții cu insuficiență hepatocelulară (vezi pct. 4.3).
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Concentrația plasmatică a calciului poate fi redusă; în cazuri foarte rare a fost observată tetania.
Nefrocalcinoza/nefrolitiaza a fost raportată la copiii prematuri.
6
Creșterea producției de urină poate determina sau agrava afecţiuni la pacienţii cu o obstrucție a fluxului
urinar. Astfel, retenția acută de urină cu posibile complicații secundare poate apărea, de exemplu, la
pacienții cu tulburări de golire a vezicii urinare, cu hiperplazie prostatică sau cu îngustare a uretrei.
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: surditate, uneori ireversibilă.
Tulburări de auz și tinitus, deși, de obicei tranzitorii, pot apare în cazuri rare, în special la pacienții cu
insuficiență renală, hipoproteinemie (de exemplu în sindromul nefrotic) și/sau atunci când furosemidul
intravenos a fost administrat prea repede.
Tulburări vasculare
Furosemidul poate determina o scădere a tensiunii arteriale care, în cazul în care este pronunțată poate
determina semne si simptome, cum sunt afectarea concentrării şi reacții, stare de confuzie, senzație de
presiune în cap, dureri de cap, ameţeli, somnolență, slăbiciune, tulburări de vedere, xerostomie,
intoleranță ortostatică.
Dacă furosemidul este administrat la copiii prematuri în primele săptămâni de viaţă, aceasta poate creşte
riscul de persistenţă a canalului arterial.
Tulburări hepatobiliare
În cazuri izolate, pot apare colestază intrahepatică, creştere a transaminazelor hepatice sau pancreatită
acută.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Incidența reacțiilor alergice, cum sunt erupţii cutanate, fotosensibilitate, vasculite, febră sau nefrita
interstiţială, este foarte mică, dar atunci când acestea apar tratamentul trebuie întrerupt. Pot să apară
ocazional afecțiuni cutanate și mucoase, de exemplu prurit, urticarie, erupţii cutanate sau alte leziuni
buloase, eritem polimorf, pemfigoid bulos, sindromul Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică,
dermatită exfoliativă, purpură și DRESS (erupție cutanată medicamentoasă cu eozinofilie și simptome
sistemice).
Cu frecvenţă necunoscută: pustuloză exantematică acută generalizată (PEAG)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Ca şi în cazul altor diuretice, echilibrul electroliților şi al apei poate fi perturbat ca urmare a diurezei după
tratament prelungit.
Furosemidul duce la creşterea excreţiei de sodiu şi de clorură și, în consecință de apă.
În plus excreţia altor electroliți (în special calciu și magneziu) este crescută.
Cele două substanțe active exercită influenţe opuse asupra excreției de potasiu. Concentrația serică a
potasiului poate scădea, în special la începutul tratamentului (datorită debutului mai devreme a acțiunii
furosemidului), şi concentrația de potasiu poate crește în special la continuarea tratamentului (datorită
debutului ulterior a acţiunii spironolactonei), în special la pacienţii cu insuficienţă renală.
Tulburările electrolitice simptomatice și alcaloza metabolică pot apare sub forma unui deficit electrolitic
crescând treptat sau, de exemplu, în cazul în care doze mai mari de furosemid sunt administrate la
pacienții cu funcție renală normală, cu pierderi electrolitice severe acute. Semnele de avertizare ale
tulburărilor electrolitice includ creşterea setei, dureri de cap, hipotensiune arterială, confuzie, crampe
musculare, tetanie, slăbiciune musculară, tulburări ale ritmului cardiac și simptome gastro-intestinale. În
caz de puls neregulat, oboseală sau slăbiciune musculară (de exemplu în picioare), o atenție deosebită
trebuie să se acorde posibilităţii de hiperkaliemie. Alcaloza metabolică pre-existentă (de exemplu în
ciroza hepatică decompensată), poate fi agravată de tratament cu furosemid.
Sindromul pseudo-Bartter poate apare în contextul abuzului și/sau utilizare pe termen lung a
furosemidului.
Tulburările echilibrului electrolitic, în special în cazul în care sunt pronunțate, trebuie corectate.
Acțiunea diuretică poate duce la sau contribuie la hipovolemie și deshidratare, în special la pacienții
vârstnici. Pot apărea amețeli sau crampe la nivelul picioarelor în contextul hipovolemiei, deshidratării sau
a hiperkaliemiei.
7
Pentru a evita acestea, este important să se compenseze eventualele pierderi nedorite de lichid (de
exemplu, prin vărsături sau diaree, sau prin transpirație intensă). Depleția severă de lichide poate duce la
hemoconcentraţie cu tendință de a dezvolta tromboză.
Nivelul de colesterol și trigliceride plasmatice poate crește în timpul tratamentului cu furosemid. În
timpul tratamentului pe termen lung, acestea vor reveni, de obicei, la normal în termen de șase luni.
Toleranța la glucoză poate scădea cu furosemid. La pacienţii cu diabet zaharat acest lucru poate duce la o
deteriorare a controlului metabolic; poate deveni manifest diabetul zaharat latent.
Similar altor diuretice, tratamentul cu furosemid poate duce la creşteri tranzitorii în sânge ale creatininei
şi a concentraţiei de uree. Nivelurile serice de acid uric pot creşte şi pot apărea atacuri de gută.
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţii severe anafilactice sau anafilactoide (de exemplu cu șoc) apar rareori.
Cu frecvență necunoscută: exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic.
Tulburări gastrointestinale
Efectele secundare minore, cum sunt greață, stare generală de rău sau tulburări gastrice (vărsături sau
diaree), pot să apară, dar nu sunt, de obicei, suficient de severe pentru a necesita întreruperea
tratamentului.
S-a raportat că spironolactona induce intoleranță gastrointestinală. Ulcere gastrice (uneori cu sângerare)
au fost raportate rareori. Spironolactona poate provoca, de asemenea, somnolenţă, dureri de cap, ataxie şi
confuzie mentală.
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Cu frecvență necunoscută: Pemfigoid.
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Din cauza asemănării sale chimice cu hormonii sexuali, spironolactona poate determina sensibilitate
crescută a mameloanelor la atingere. Mastodinia dependentă de doză și ginecomastia reversibilă pot apare
la ambele sexe. Erupții cutanate maculopapulare sau eritematoase au fost raportate rar, ca şi manifestări
androgenice ușoare, cum sunt hirsutism şi tulburări ale ciclului menstrual. La bărbaţi, potenţa poate fi
uneori afectată.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rar, spironolactona poate duce la modificări vocale sub formă de răguşeală şi (la femei), îngroşarea vocii
sau (la bărbaţi) scădere în tonalitate. La unii pacienți aceste modificări vocale persistă chiar şi după ce
Diurex 50mg/20mg a fost întrerupt.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Tabloul clinic în caz de supradozaj acut sau cronic depinde în primul rând de gradul şi consecințele
pierderii de lichide şi de electroliţi, de exemplu hipovolemie, deshidratare, hemoconcentrație, aritmii
cardiace din cauza diurezei excesive.
Simptomele acestor tulburări includ hipotensiune arterială severă (progresând la șoc), insuficiență renală
acută, tromboză, stare de delir, paralizie flască, apatie și confuzie.
Prin urmare, tratamentul ar trebui să vizeze înlocuirea fluidelor și corectarea dezechilibrului electrolitic.
Împreună cu prevenirea și tratamentul complicațiilor grave rezultate din astfel de tulburări și a altor efecte
8
asupra organismului (de exemplu hiperkaliemie), această acțiune corectivă poate necesita supraveghere
medicală intensivă generală și specifică și măsuri terapeutice (de exemplu, pentru a promova eliminarea
de potasiu).
Nu este cunoscut un antidot specific pentru furosemid. Dacă ingerarea tocmai a avut loc, pot fi făcute
încercări pentru a limita absorbția sistemică a ingredientului activ prin măsuri precum spălăturile gastrice
sau cele desemnate pentru a reduce absorbția (de exemplu cărbune activat).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: combinaţii de diuretice puternice (de ansă) şi diuretice care economisesc
potasiul, codul ATC: C03EB01.
Furosemidul este un diuretic de ansă cu acţiune saluretică. Acţiunea furosemidei are ca mecanism
inhibarea reabsorbţiei ionului de sodiu la nivelul porţiunii ascendente a ansei Henle şi, de asemenea, la
nivelul tubului contort distal. Într-o primă etapă au loc creşterea perfuziei renale şi reducerea reabsorbţiei
de apă şi electroliţi la nivelul nefronului proximal. Ulterior, prin reducerea volumului extracelular, se
poate produce scăderea diurezei. Furosemida produce creşterea eliminării de K
+, Ca2+(efect calciuric),
Mg2+, aciditate titrabilă, amoniac (substratul alcalozei metabolice induse de diuretice). În cazurile de
edem pulmonar acut, creşte capacitatea venoasă sistemică, scăzând presiunea de umplere a ventriculului
stâng. Este activ chiar în prezenţa unei filtrări glomerulare reduse.
Spironolactona este un diuretic natriuretic, care economiseşte potasiu.
Antagonist specific al aldosteronului (prin antagonism competitiv), spironolactona inhibă schimbul sodiu-
potasiu la nivelul zonei distale a tubulului contort distal, crescând eliminarea urinară a sodiului şi apei,
scăzând eliminarea ionilor de potasiu, hidrogen şi amoniu. Aceste proprietăţi au ca urmare o acţiune
antiedematoasă şi antihipertensivă. Efectul (mai evident în condiţii de hiperaldosteronism) se instalează
lent şi progresiv după 2-4 zile de la instituirea tratamentului, atinge valori maxime după 5-7 zile şi
persistă 2-3 zile după administrarea ultimei doze.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Furosemidul absorbit după administrare orală se elimină în proporţie de 30-50% prin urină, după 24 ore.
Efectul diuretic al furosemidului apare rapid într-o oră şi durează 4 - 6 ore. Timpul de înjumătăţire
plasmatică al furosemidului este de aproximativ o oră. Eliminarea digestivă (biliară) este crescută în cazul
insuficienţei renale severe; datorită acestui fapt acumularea medicamentului nu are loc.
Spironolactona, un inhibitor competitiv de aldosteron, crește excreția de sodiu în timp ce reduce pierderile
de potasiu la nivelul tubilor renali distali. Ea are o acţiune lentă şi prelungită, un răspuns maxim fiind
atins de obicei după 2-3 zile de tratament.
Spironolactona este absorbită la nivel gastro-intestinal. Datorită solubilităţii sale foarte mici în mediu
apos, rata de absorbţie depinde de forma farmaceutică. După absorbţie, spironolactona se transformă
rapid în metaboliţi (îndeosebi sulfuri), care împreună cu spironolactona sunt răspunzători de efectele
terapeutice ale medicamentului. Cei mai importanţi metaboliţi sunt canrenona şi derivaţii tiometil şi
hidroxi-tiometil ai spironolactonei. Atât spironolactona, cât şi canrenona se leagă în proporţie de peste
90% de proteinele plasmatice. Metabolizarea hepatică a spironolactonei este rapidă şi intensă. Metaboliţii
sunt excretaţi în principal prin urină (31% în 5 zile) şi prin materiile fecale (în medie, 22% în 5 zile).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Carcinogenicitate: Spironolactona s-a dovedit că determină tumori la șobolani atunci când este
administrată în doze mari pe o perioadă lungă de timp. Semnificația acestor constatări cu privire la
utilizarea clinică nu este sigură. Cu toate acestea, utilizarea pe termen lung a spironolactonei la pacienţii
tineri necesită o analiză atentă a beneficiilor şi a potenţialului pericol implicat.
9
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conținutul capsulei:
Lactoză monohidrat,
Amidon pregelatinizat,
Lactoză atomizată,
Povidonă K 30,
Stearat de magneziu,
Laurilsulfat de sodiu,
Talc.
Capul capsulei:
Indigotin (E132)
Dioxid de titan (E171)
Gelatină
Corpul capsulei:
Indigotin (E132)
Dioxid de titan (E171)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 capsule.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu sunt necesare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
TERAPIA SA
Str. Fabricii nr.124, Cluj-Napoca, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8703/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2016
10
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
