MEDOSTATIN 20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
MEDOSTATIN 20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine 20 mg lovastatină.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 146,00 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate
Comprimate rotunde, de culoare bleu, plate, cu diametrul de 8 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Medostatin (lovastatina) este indicat pentru reducerea concetraţiilor crescute de colesterol total şi LDL-
colesterol la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (tipurile IIa şi IIb) şi cu hiperlipidemie mixtă, atunci
când răspunsul la dieta hipolipemiantă (în grăsimi saturate) şi colesterol şi la alte tratamente
nonfarmacologice nu a determinat scăderea concentraţiilor de colesterol.
Eficacitatea terapeutică a lovastatinei la pacienţii cu hiperlipoproteinemie tip III sau la pacienţii cu
concentraţii crescute ale colesterolului total datorate concentraţiilor mari ale lipoproteinelor cu densitate
intermediară (IDL) nu a fost studiată.
Este, de asemenea, indicat la pacienţii adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, ca un
adjuvant al dietei pentru reducerea nivelurilor colesterolului total, al colesterolului LDL şi al
apolipoproteinei B.
Prevenirea bolilor cardiovasculare
Medostatin este indicat în reducerea mortalităţii şi morbiditătii cardiovasculare la pacienţii cu şi fără boală
cardiovasculară aterosclerotică manifestă, dar cu concentraţii crescute ale colesterolului, ca parte a strategiei
tratamentului de scădere a valorilor colesterolului total şi al LDL-colesterolului până la valorile normale.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulți
Doza iniţială recomandată este de 20 mg o dată pe zi administrată în timpul mesei de seară. La pacienţii cu
valori foarte ridicate ale colesterolului (> 300 mg/dl sub dieta) doza iniţială poate fi 40 mg/zi. Doza
2
recomandată este cuprinsă între 10-80 mg/zi în doze unice sau fracţionate. Doza zilnică maximă
recomandată este 80 mg. Doza trebuie individualizată în funcţie de răspunsul pacienţilor. Ajustarea dozei
trebuie făcută la intervale de 4 săptămâni sau mai mult.
La pacienţii cărora li se administrează imunosupresoare concomitent cu lovastatina doza maximă zilnică
administrată este 20 mg.
În timpul terapiei cu Medostatin concentraţia plasmatică a colesterolului trebuie monitorizată periodic.
Se poate lua în considerare posibilitatea reducerii dozelor de lovastatină dacă nivelul colesterolului scade sub
concentraţia dorită.
Terapie combinată: Date recente sugerează că efectele lovastatinei de scădere a colesterolului şi a substanţei
care creşte excreţia acidului biliar, colestiramina, sunt complementare şi doza de Medostatin nu trebuie să
depăşească 20 mg/zi.
La pacienţii cărora li se administrează amiodarona sau verapamil concomitent cu Medostatin, doza nu
trebuie să depăşească 40 mg/zi.
Insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală moderată nu este necesară ajustarea dozelor, deoarece
eliminarea renală a lovastatinei este mică. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei
<30 ml/min) creşterile dozei peste 20 mg/zi trebuie luate în considerare cu atenţie.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea lovastatinei la copii nu a stabilite.
Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctele 4.8 si 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare
privind dozele.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la lovastatină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Boală hepatică activă sau concentraţii persistent crescute ale transaminazelor serice, inexplicabile
Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6)
Administrare concomitentă a inhibitorilor CYP3A4 (de ex. itraconazol. ketoconazol, inhibitori de protează a
HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă) (vezi pct 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente
şi alte forme de interacţiune).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale:
Înainte de iniţierea tratamentului cu Medostatin se recomandă controlul hipercolesterolemiei prin dietă,
exerciţii fizice, scădere în greutate la pacienţii cu obezitate, tratarea afecţiuniler asociate (diabet zaharat,
hipotiroidism etc.).
Miopatie/Rabdomioliză
Lovastatina, ca şi a alţi inhibitori de HMG-CoA reductază, cauzează uneori miopatie, care se manifestă cu
durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, cu valori ale creatin kinazei (CK) de mai mult de 10 x limita
superioară a valorii normale. Miopatie, se poate prezenta sub formă de rabdomioliză, cu sau fără insuficienţă
renală acută secundară mioglobinuriei rareori fatală. Riscul miopatie creşte cu creşterea nivelelor plasmatice
ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază.
Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductază, riscul de miopatie / rabdomioliză este proporţional cu
creşterea dozelor.
Într-un studiu clinic (EXCEL), în care pacienţii au fost atent selectaţi şi monitorizaţi fiind excluse şi
medicamentele care interacţionează cu lovastatina, a existat un caz de miopatie printre cei 4933 pacienţi
randomizaţi să primească 20-40 mg lovastatină pe zi, timp de 48 săptămâni şi 4 pacienţi dintre cei 1649
randomizaţi să primească 80 mg de lovastatină pe zi.
La începutul tratamentului sau la creşterea dozei, pacienţii ar trebui să fie avertizaţi în legătură cu riscul de
apariţie al miopatiei şi informaţi că trebuie să îşi informeze fără întârziere medicul de debutul inexplicabil de
dureri musculare, tensiune sau slăbiciune musculară.
3
O atenţie deosebită trebuie să fie acordată pacienţilor cu factori predispozanţi pentru apariţia de
rabdomioliză. Pentru a stabili o valoare iniţială de referinţă, înainte de a începe tratamentul trebuie să
determine nivelul de CK în următoarele situaţii:
vârstnici (vârsta> 70 ani)
Insuficienţă renală
hipotiroidism necontrolat
antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare
Antecedente de toxicitate musculară după utilizarea de statine sau o fibraţi
alcoolism.
În aceste condiţii, ar trebui să fie evaluat riscul în raport cu beneficiul tratamentului, şi se recomandă
monitorizare clinică atentă. În cazurile în care pacientul a avut antecedente de toxicitate musculară în timpul
tratamentului cu alte statine sau fibraţi, se începe cu prudenţă tratamentul cu un alt membru al clasei şi nu se
va începe tratamentul dacă nivelurile de CK sunt crescute (de 5 ori limita superioară a valorilor normale).
Dacă pacientul prezintă dureri, crampe sau slăbiciune musculare în timp ce primesc tratamentul cu o statină,
trebuie determinat nivelul CK. Dacă se constată că aceste concentraţii, în absenţa unor exerciţii fizice, sunt
semnificativ crescute de 5 ori limita superioară a valorii normale), tratamentul va fi oprit. Dacă simptomele
sunt severe şi produc disconfort zilnic, chiar dacă concentraţiile de CK sunt mai mici decât 5 ori limita
normală, oprirea tratamentului ar trebui să fie luată în considerare la aceşti pacienţi. În cazurile în care
simptomele dispar şi CK revine la nivelurile normale, puteţi începe din nou tratamentul cu lovastatină sau cu
o altă statină la doze mai mici şi sub atentă supraveghere medicală. Tratamentul cu lovastatină ar trebui să fie
oprit pentru câteva zile înainte de o intervenţie chirurgicală sau de un eveniment medical major.
Riscul de miopatie şi rabdomioliză este crescut semnificativ în cazul utilizării lovastatinei împreună cu
inhibitori ai CYP3A4 (de exemplu itraconazolul, ketaconazolul, eritromicina, claritromicina, telitromicina,
inhibitorii de protează HIV, nefazodonul) precum şi cu gemfibrozil, ciclosporina şi danazolul. Riscul de
miopatie şi rabdomioliză creşte asemenea cu utilizarea concomitentă de alţi fibraţi, doze hipolipemiante
(≥1g/zi) de niacin şi amiodarona sau verapamil. Doza de lovastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi la
pacienţii care primesc medicaţie concomitentă cu ciclosporină, danazol, gemfibrozil, sau doze
hipolipemiante (> 1 g/zi) de niacin. Evitaţi utilizarea combinată a lovastatinei cu gemfibrozil, cu excepţia
cazului în care beneficiul este superior riscului de administrare. Pentru a beneficia de avantajele combinaţiei
de 20 mg lovastatină cu alte fibraţi, niacin, ciclosporina sau danazol riscurile potenţiale trebuie să fie atent
evaluate. Evitaţi utilizarea combinată a lovastatinei, la doze mai mari de 40 mg pe zi, cu amiodarona sau
verapamil.
Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după
tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a
musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în
ciuda întreruperii tratamentului cu statine.
Efecte hepatice
În studiile clinice iniţiale puţini pacienţi au prezentat creşteri marcate ale transaminazelor (mai mult de 3 ori
limita superioară a valorilor normale) ; de obicei acestea apar la 3-12 luni după începerea tratamentului cu
lovastatină, dar fără simptome de icter sau alte semne sau simptome
În studiul EXCEL efectuat pe 8245 de pacienţi timp de peste 48 săptămâni, frecvenţa creşterilkor marcate ale
concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor (mai mult de 3 ori limita superioară a valorilor normale), după
determinări succesive a fost de 0,1%, comparativ cu placebo, 0,1% cu 20 mg lovastatină pe zi, 0,9% cu 40
mg lovastatină pe zi, şi 1,5% cu 80 mg lovastatină pe zi. Se recomandă ca testele funcţionale hepatice să fie
efectuate la toţi pacienţii înainte de a folosi 40 mg de lovastatină pe zi sau mai mult sau atunci când este
indicat din punct de vedere clinic. Dacă a valorile transaminazelor depăşesc de trei ori limita superioară a
valorilor normale, trebuie evaluat riscul potenţial de a continua tratamentul cu lovastatină, comparativ cu
beneficiile aşteptate. Dacă aceste creşteri sunt persistente sau progresive, medicamentul ar trebui întrerupt.
Acest medicament trebuie să fie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi mari de alcool şi /
sau au antecedente de boli hepatice. Boli hepatice active sau creşteri persistente inexplicabile ale
transaminazelor serice sunt o contraindicaţie pentru utilizarea de lovastatină.
Efecte oculare
4
În absenţa unui tratament, este de aşteptat ca frecvenţa opacifierii cristalinului să crească în timp, ca rezultat
al îmbătrânirii. Date din studiile clinice pe termen lung nu indică nici un efect advers al lovastatinei asupra
lentilelor ochiului.
Hipercolesterolemia familială homozigotă
La pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, lovastatina a fost mai puţin eficientă, posibil din
cauza absenţei receptorilor pentru LDL-colesterol la aceşti pacienţi.
Hipertrigliceridemia
Lovastatina are doar efecte moderate de scădere a nivelelor trigliceridelor şi nu este indicată atunci când
hipertrigliceridemia este anomalia de bază )de exemplu în hiperlipidemiile de tip I, IV şi V).
Boală pulmonară interstiţială
Pentru unele statine s-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în
tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.8.). Simptomele de prezentare pot include dispnee, tuse neproductivă
şi alterarea stării generale (fatigabilitate, scăderea ponderală şi febră). Dacă se suspectează apariţia bolii
pulmonare interstiţiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Copii şi adolescenţi
În studiile controlate limitate (vezi pct 4.8 și 5.1), nu a existat nici un efect detectabil asupra creșterii sau
maturizării sexuale la băieți adolescenți sau pe durata ciclului menstrual la fete.
Adolescentele ar trebui să fie consiliate cu privire la metodele contraceptive adecvate în timpul tratamentului
cu lovastatin (vezi pct 4.3 și 4.6). Efectul lovastatinei nu a fost studiat în mod adecvat la copii la pre-
pubertate sau fete pre- menarhă, nici la pacientii mai tineri de 10 de ani.
Medostatin conţine lactoză: pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de
lactază, Lapp, sau malabsorbţie glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Riscul de miopatie şi de rabdomioliză creşte cu administrarea concomitentă de lovastatină cu gemfibrozil,
fibraţi şi niacin (acid nicotinic) (> 1 g / zi). Efectele altor produşi farmaceutici asupra lovastatinului au ca
substrat citocromul p4503a4, dar nu au nici un efect inhibitor asupra HMG-CoA reductazei şi prin urmare
concentraţia plasmatică a acestor produşi nu este modificată.
Inhibitorii citocromului P450 3A4 cresc riscul de miopatie şi rabdomioliză prin creşterea concentraţiei de
HMG-CoA reductazei, în plasmă în timpul tratamentului cu lovastatină. Aceşti inhibitori de citorom
P4503A4 sunt reprezentaţi de : itraconazol, ketoconazol, itraconazol, eritromicină, claritromicină,
telitromicină, inhibitori de protează HIV şi nefazodonă ; de aceea, asocierea lovastatinei cu aceste
medicamente este contraindicată. Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, itraconazol, eritromicină,
claritromicină sau telitromicină este inevitabil din punct de vedere medical, terapia cu lovastatină ar trebui să
fie suspendată. Este necesară prudenţă atunci când lovastatină este combinată ciclosporină şi verapamil.
Ciclosporina : Riscul de miopatie / rabdomioliză este crescut în cazul administrării de ciclosporină în special
cu doze mai mari de lovastatină. Prin urmare, doza de lovastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi la
pacienţii care primesc medicaţie concomitentă cu ciclosporină. Deşi mecanismul de acţiune nu este complet
cunoscut a fost demonstrat că ciclosporina creştea biodisponibilitatea HMG-CoA reductazei, probabil prin
inhibarea CYP3A4.
Danazol : Riscul de miopatie / rabdomioliză este crescut în cazul administrării de doze mai mari lovastatină
cu danazol.
Amiodaronă şi verapamil
Riscul de miopatie şi rabdomioliză este crescut atunci când amiodarona sau verapamil sunt administrate în
asociere cu doze mari de inhibitori ai HMG-CoA reductazei Prin urmare, doza de lovastatină nu trebuie să
depăşească 40 mg pe zi, la pacienţii trataţi concomitent cu amiodarona sau verapamil.
5
Acid fusidic
Riscul de miopatie poate creşte atunci când acidul fusidic este utilizat împreună cu un membru al clasei de
inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Pacienţii trataţi cu acid fusidic şi lovastatinăi trebuie monitorizaţi
îndeaproape.
Suc de grapefruit
Sucul de grapefruit inhibă citocromului P450 3A4. Consumul de cantităţi mari de suc de grapefruit (mai mult
de un litru pe zi) şi lovastatină a determinat o creştere semnificativă a activităţii HMG-CoA reductazei în
plasmă. De aceea, se recomandă a se evita consumul de suc de grapefruit în timpul tratamentului cu
lovastatină.
Anticoagulante orale
Când este administrată lovastatină împreună cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină poate fi
crescut la unii pacienţi. Înainte de a începe tratamentul cu lovastatină, este recomandată determinarea
timpului de protrombină la pacienţii care iau tratament cu anticoagulante, precum şi în timpul tratamentului
pentru a fi siguri că nu există modificări substanţiale ale timpului de protrombină. Dacă se modifică doza de
lovastatină, aceeaşi procedură trebuie repetată. Tratamentul cu lovastatină nu se asociază cu sângerări sau
modificări ale timpului de protrombină la pacienţii care nu beneficiază de tratament anticoagulant.
Propranolol
La voluntari, nu s-au identificat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative clinic după
administrarea concomitentă de doze unice de lovastatină şi propranolol.
Digoxină
La pacienţii cu hipercolesterolemie, administrarea concomitentă de digoxină şi lovastatină nu a avut efect
asupra concentraţiei plasmatice a digoxinei.
Alte interacţiuni
În studiile clinice, lovastatina a fost administrată împreună cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei (ECA), beta-blocante, antagonişti de calciu (cu excepţia verapamilului), diuretice, şi
antiinflamatorii nesteroidien. medicamente hipoglicemiante (cloropropamida, glipizida, glyburide, insulina)
şi nu există dovezi de interacţiuni medicamentoase semnificative clinic
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu a fost stabilită siguranţa administrării lovastatinei la femeile gravide. S-a demonstrat că lovastatina
produce malformaţii scheletice la şoareci şi şobolani la concentraţii plasmatice de 40 de ori mai mari decât
cele la care este expus omul. Atunci când medicamentul a fost administrat la şoareci şi şobolani în doze mici
(de 3 - 8 ori mai mari decât dozele uzuale folosite la om) nu au fost observate malformaţii ale fătului. Rar, au
fost raportate malformaţii congenitale ca urmare a administrării intrauterine de inhibitori de HMG-CoA
reductaza. La un copil născut dintr-o mama care a luat lovastatina şi sulfat de dextroamfetamina în timpul
primului trimestru de sarcină, au fost raportate: deformare osoasă congenitală severă, fistulă traheo-
esofagiana şi atrezie anală (asociere Vater).
Lovastatina poate fi administrata la femeile în perioada fertilă numai când este puţin probabil ca aceste
paciente să rămână gravide şi acestea au fost informate despre riscul potenţial. Dacă sarcina apare în timpul
tratamentului cu lovastatina, trebuie întreruptă administrarea acesteia şi pacienta trebuie informată din nou
despre riscul potenţial asupra fetusului.
Alăptarea
Nu se ştie dacă lovastatina se excretă în laptele matern la om. Pentru că există un potenţial de reacţii adverse
grave la sugari, femeile care primesc lovastatina trebuie să întrerupă alăptarea.
6
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Medostatin nu are nici o influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Lovastatina este, în general, bine tolerată. Reactiile adverse sunt moderate şi tranzitorii.
Frecvenţa următoarelor efecte, ce au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau după punerea pe piaţă,
sunt ordonate pe baza evaluării incidenţei în 2 studii clinice mari, pe termen lung, EXCEL şi
AFCAPS/TexCAPS, cu 8245 şi, respectiv, 6605 pacienţi. Durata studiilor a fost de 5,2 ani (AFCAPS) şi,
respectiv, 48 săptămâni (EXCEL). În studiul AFCAPS/TexCAPS întreruperea tramentului s-a făcut doar
după raportarea de reacţii adverse serioase sau reacţii adverse provocate de medicament. În plus au fost
raportate creşteri ale nivelelor serice ale transaminazelor si CK. Pentru EXCEL, au fost raportate toate
reacţiile adverse. Dacă incidenţa reacţiilor adverse după administrarea lovastatinei au fost mai redusă sau
similară faţă de placebo şi dacă s-au raportat efecte adverse spontane, aceste reacţii adverse au fost introduse
în categoria „ rare”.
La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:
Tulburări ale somnului, incluzând isomnie si coşmaruri;
Amnezie;
Disfuncţii sexuale;
Cazuri excepţionale de boală pulmonară intersitiţiala, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct.4.4).
Reacţiile adverse au fost clasificate după cum urmează: Foarte frecvente (≥ 1/10), Frecvente(≥ 1/100, şi
1/10), Mai puţin frecvente(≥ 1/1000, şi <1/100), Rare (≥ 1/10.000, şi <1/1000), Foarte rare(<1/10,000), şi cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile.
Tulburări oculare:
Rare: vedere înceţoşată
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: constipaţie, dispepsie
Rare: durere abdominală, diaree, gură uscată, balonare, greaţă, vărsături
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Rare: oboseală
Tulburări hepatobiliare:
Rare: icter colestatic, hepatită
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Rare: anorexie
Afecţiunile musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Rare: miopatie, rabdomioliză, mialgii, crampe musculare
Tulburări ale sistemului nervos:
Rare: ameţeli, disgeuzie, cefalee, parestezii, neuropatie periferică
Tulburări psihice:
Rare: insomnie, tulburări mintale, inclusiv anxietate, tulburări ale somnului
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Mai puţin frecvente: prurit
Rare: alopecie, eritem multiform, inclusiv sindrom Stevens-Johnson, erupţii cutanate, urticarie, necroliză
epidermică toxică.
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rar s-a raportat un sindrom de hipersensibilitate care a inclus una sau mai multe din următoarele
manifestări: angioedem, sindrom lupoid, polimialgie, dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie,
leucopenie, eozinofilie, anemie hemolitică, pozitivitatea a anticorpilor antinucleari (ANA), rată de
sedimentare a hematiilor crescută, artrită, artralgii, urticarie, astenie, fotosensibilitate, febră, eritem, frisoane,
stare generală de rău şi tuse uscată.
Investigaţii diagnostice:
7
Mai puţin frecvente: creşteri ale transaminazelor (> 3 x ale limitei superioare ale valorilor normale
confirmate prin teste repetate)
Rare: alte anomalii ale valorilor testelor funcţionale hepatice, inclusiv valori crescute ale bilirubinei şi
fosfatazei alcaline, creşterea nivelului de ser în CK (datorează în fracţiune de non-cardiace CK
Terapia asociată: atunci când lovastatina este administrată concomitent cu alte medicamente hipolipemiante
(gemfibrozil, probucol etc.) sau medicamente imunosupresoare apare o incidenţă crescută de dezvoltare a
miopatiei (vezi pct.4.4).
Următoarele reacţii adverse au fost asociate cu medicamentele din această clasă. Nu toate efectele enumerate
mai jos au fost asociate cu tratamentul cu lovastatina.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Crampe musculare, mialgie, miopatie, rabdomioliza, artralgii.
Tulburări ale sistemului nervos:
Disfuncţii ale anumitor nervi cranieni (inclusiv alterări ale gustului, afectarea mişcărilor oculare, pareză
facială), tremor, ameţeală, vertij, pierderea memoriei, parestezie, neuropatie periferică, paralizia nervilor
periferici, anxietate, insomnie, depresie.
Tulburări ale sistemului imunitar: rar a fost raportat un sindrom de hipersensibilitate aparentă care include
una sau mai multe dintre următoarele reacţii: anafilaxie, angioedem, sindrom lupoid, polimialgie reumatică,
vasculită, purpură, trombocitopenie, leucopenie, anemie hemolitică, anticorpi antinucleari, creşterea VSH,
eozinofilie, artrita, artralgie, urticarie, astenie, fotosensibilitate, febră, eritem facial, dispnee, necroza
epidermică toxică, eritem multiform, inclusiv sindrom Stevens – Johnson.
Tulburări gastro-intestinale
Pancreatită, hepatită, inclusiv hepatită cronică activă, icter colestatic, modificări lipidice în ficat, rar ciroza,
necroză hepatică fulminantă şi hepatom, anorexie, vomă.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Alopecie, prurit. A fost raportată o varietate de modificări ale pielii (de exemplu noduli, decolorare,
uscăciunea pielii/membranelor mucoase, modificări ale fanerelor) .
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
Ginecomastie, pierderea libidoului, disfuncţie erectilă.
Tulburări oculare
Agravarea cataractei, oftalmoplegie.
Investigaţii diagnostice
Creşteri ale transaminazei, fosfatazei alcaline, γ - glutamiltranspeptidazei şi bilirubinei; anomalii ale funcţei
tiroidiene.
Copii şi adolescenţi
Siguranța și eficacitatea lovastatinei (10, 20 si 40 mg pe zi ) la 100 de copii de vârsta cuprinsă între 10 şi 17
ani. cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost evaluate în studii clinice controlate cu o durata de
48 de săptămâni, la băieți adolescenți și o durata de 24 săptămâni la fete care sunt la cel puţin un an după
menarhă. Dozele mai mari de 40 mg nu au fost studiate la această populație.
Profilul de siguranță al lovastainei obținut din aceste studii limitate, controlate a fost în general
similar cu cel obtinut pentru adulților; cu excepția unei reduceri semnificative statistic a nivelului de LH la
adolescente tratate cu lovastatin.
Nu a existat nici un efect detectabil asupra creșterii sau maturizării sexuale la băieții adolescenți sau pe
perioada ciclului menstrual la femei (vezi pct 4.4 și 5.1).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
8
4.9 Supradozaj
Nu s-a raportat nici un caz de supradozaj.
Cinci voluntari sănătoşi de sex masculin, au primit până la 200 mg lovastatina, în doză unică, fără să apară
reacţii adverse semnificative clinic.
Au fost raportate numai câteva cazuri de supradozare accidentală cu lovastatina.
Pacienţii nu au prezentat simptome specifice şi nu au rămas cu sechele.
Doza maximă ingerată a fost 5-6 g. Nu este cunoscut dacă lovastatina şi metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin
hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante,hipocolesterolemiante şi hipertrigliceridemiante, inhibitori ai
CoA-REDUCTAZEI, codul ATC: C10AA02
Lovastatina este un hipolipemiant izolat dintr-o tulpina de Aspergillus terreus. După ingestia orală a
lovastatinei, o lactonă inactivă, aceasta este hidrolizată la forma corespunzătoare - hidroxiacid. Acesta este
metabolitul principal şi un inhibitor al 3 – hidroxi – 3 metilglutaril – coenzima A (HMG – CoA) reductaza.
Această enzima catalizează conversia HMG – CoA la mevalonat, care este o etapă precoce şi limitativă în
biosinteza colesterolului.
Lovastatina reduce atât valorile concentraţiei normale de colesterol, cât şi valorile crescute ale concentraţiei
de LDL-colesterol. LDL -colesterolul este format din VLDL-colesterol şi este catabolizat predominant
datorită receptorilor LDL cu afinitate mare. Mecanismul reducerii LDL-colesterolului poate implica atât
scăderea concentraţiilor de VLDL- colesterol, cât şi inducerea receptorilor LDL, ceea ce duce la reducerea
producţiei şi/sau creşterea catabolismului LDL-colesterolului. Apolipoproteina B scade, de asemenea,
semnificativ în timpul tratamentului cu lovastatina. Deoarece fiecare particulă de LDL-colesterol conţine o
molecula de apolipoproteina B şi în alte lipoproteine se găseşte o cantitate mică de apolipoproteina B,
aceasta sugerează puternic că lovastatina nu determină doar pierderea colesterolului din LDL, ci reduce şi
concentraţia particulelor circulante de LDL.
De asemenea, lovastatina poate produce creşteri de intensitate variabilă a HDL-colesterol şi reduceri
moderate ale VLDL- colesterolului şi trigliceridelor plasmatice. Efectele lovastatinei asupra Lp(a),
fibrinogenului şi a altor markeri biochimici independenti ai riscului de boală coronariană sunt necunoscute.
Copii şi adolescenţi
Într-un dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, 132 de băieți, cu vârsta cuprinsă între 10 și17 ani, cu
hipercolesterolemia familială heterozigotă (LDL-C 189-500 mg / dl) au fost randomizaţi pentru administrare
de lovastatină (n = 67) sau placebo (n = 65) timp de 48 săptămâni.
Doza de lovastatin aministrată o dată pe zi, seara a fost de 10 mg pentru primele 8 săptămâni, 20 mg pentru a
doua 8 săptămâni, și după aceea 40 mg. Lovastatina a scăzut semnificativ valoarea medie inițială totală-C cu
19,3%, medie LDL-C cu 24,2% și nivelurile medii de apolipoproteinei B cu 21%.
În mod similar într-un alt studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, 54 de fete cu vârsta cuprinsă
între 10 și17 ani, care au fost cel puțin un an după menarhă, cu hipercolesterolemia familială heterozigotă
(LDL-C 160-400 mg / dl) au fost randomizațe pentru administrare de lovastatină (n = 35) sau placebo (n =
19) timp de 24 săptămâni. Doza de lovastatin o dată pe zi, seara a fost de 20 mg pentru primele 4 săptămâni,
și 40 mg ulterior.
9
Lovastatina a scăzut în mod semnificativ valoarea medie inițială totală-C cu 22,4%, medie LDL-C cu 29,2%,
nivelurile medii de apolipoproteinei B cu 24,4%, iar nivelurile trigliceridelor mediane cu 22,7%.
Siguranța și eficacitatea dozelor mai mari de 40 mg pe zi nu au fost studiate la copii.
Eficacitatea pe termen lung a terapiei cu lovastatină, în copilărie la reducerea morbidității și mortalității la
vârsta adultă nu a fost stabilită.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Lovastatina este o lactonă rapid hidrolizată in vivo în forma corespunzătoare - hidroxiacid, un inhibitor
potent de HMG – CoA reductază.
După administrarea orală de lovastatină marcată cu C
14, 10% din doză a fost excretată în urină şi 83% în
fecale. Proporţia excretată în fecale, reprezentând echivalentul medicamentului absorbit excretat în bilă,
apreciat prin radioactivitate (lovastatina şi metaboliti
14C), atinge un maxim la 2 ore şi scade rapid la
aproximavix 10% din valoarea maximă la 24 ore după administrare. Absorbţia lovastatinei estimată relativ la
o doza intravenoasă de referinţă a fost de aproximativ 30% din doza orală la fiecare dintre cele 4 specii de
animale testate. În studiile la animale, după administrare orală, lovastatina a avut o selectivitate mare pentru
ficat, unde a atins concentraţii substanţial mai mari decât în alte ţesuturi. Lovastatina prezintă fenomen
extensiv de prim pasaj hepatic, principalul său loc de acţiune, cu excreţia ulterioară a metaboliţilor săi în
bilă. Ca o consecinţă a extracţiei hepatice extensive a lovastatinei, disponibilitatea medicamentului în
circulaţia generală este mică şi variabilă. Într-un studiu la 4 pacienţi hipercolesterolemici care au primit o
singură doză, s-a estimat că mai puţin de 5% din doza orală de lovastatina a ajuns în circulatia generală ca
inhibitor activ. După administrarea comprimatelor de lovastatina, coeficientul de variaţie, calculat ca medie a
variaţiilor individuale, a fost de aproximativ 40% din AUC a activitătii inhibitorii totale î circulaţia generală.
Atât lovastatina cât şi metabolitul său β-hidroxiacid sunt legaţi de proteinele plasmatice umane în proporţie
mare (>95%). Studiile la animale au arătat că lovastatina traversează bariera hematoencefalică şi placentară.
Principalii metaboliţi activi prezenţi în plasma umană sunt β-hidroxiacidul lovastatinei şi derivatul său 6’-
hidroxi şi doi metaboliţi suplimentari. Concentraţiile plasmatice maxime, atât ale inhibitorilor activi cât şi ale
celor totali, au fost atinse în 2-4 ore de la administrare. În timp ce dozele terapeutice recomandate sunt între
20 şi 80 mg/zi, linearitatea activităţii inhibitorii în circulatia generală a fost stabilită printr-un studiu ce a
utilizat o singură doză de lovastatina de 60-120 mg.
Cu doza zilnică unică, concentraţiile plasmatice ale inhibitorilor totali au atins un nivel constant între a doua
şi a treia zi de tratament. Atunci când lovastatina a fost administrată pe stomacul gol, concentraţiile
plasmatice ale inhibitorilor totali au fost în medie de două treimi faţă de cele observate în cazul administrării
lovastatinei după o masă test standard.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei de 10-30 ml/min), concentraţia plasmatică
a inhibitorilor totali după o singură doză de lovastatină a fost de aproximativ două ori mai mare decât cea
obţinută la voluntarii sănătoşi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-un studiu de carcinogenitate de 21 de luni la şoareci a existat o creştere semnificativă statistic a
incidenţei carcinoamelor hepatocelulare şi a adenoamelor, atât la femele cât şi la masculi, la o doza de 500
mg/kg şi zi. Aceasta doză a determinat o expunere plasmatică totală a medicamentului de 3-4 ori mai mare
decât la oamenii cărora li s-au administrat dozele maxime recomandate de lovastatină. Nu au fost observate
creşteri tumorale la doze de 20-100 mg/kg şi zi, doze care au produs o expunere plasmatică totală a
medicamentului de 0,3-2 ori mai mare decât dozele de 80 mg/zi administrate la oameni. O creştere
semnificativă statistic a adenoamelor pulmonare a fost observată la şoarecii femelă după o expunere la
medicament de 4 ori mai mare decât la om.
A existat o creştere a incidenţei papilomului în mucoasa ne-granulară a stomacului şoarecilor, incepând de la
o expunere de 1-2 ori mai mare decât la oameni. Mucoasa glandulară nu a fost afectată. Mucoasa stomacului
uman conţine numai mucoasa glandulară.
10
Intr-un studiu de carcinogenitate de 24 de luni la şobolani, a existat o relaţie pozitivă de tip doza-efect
privind carcinogenitatea hepatocelulară la masculi, la o expunere la medicament de 2 - 7 ori mai mare decât
cea a unui om care primeşte 80 mg/zi.
Nu a fost observată mutagenitate în cadrul testului microbial mutagen folosind tulpini de Salmonella
Typhimurium cu sau fără activarea metabolică a ficatului şobolanului sau şoarecelui. În plus, nu s-au
observat afectări ale materialului genetic în cadrul testului eluţiei alcaline in vitro care a folosit hepatocite de
şoarece sau şobolan, a studiului privind riscul mutagen pe celule de mamifer V-79 şi a studiului in vitro al
aberaţiilor cromozomiale pe celule CHO sau a testului in vivo privind apariţia aberaţiilor cromozomiale la
nivelul măduvei osoase a şoarecilor.
Atrofia testiculară determinată de medicament, scăderea spermatogenezei, degenerarea spermatocitelor şi
formarea de celule gigant au fost observate la câini, începând de la o doza de 20 mg/kg şi zi. Nu au fost
descoperite efecte ale lovastatinei asupra fertilităţii în studiile cu lovastatina la şobolani.
Lovastatina a produs malformaţii scheletale la şoareci şi sobolani la concentraţii plasmatice de 40 de ori mai
mari decât expunerea la om.
Atunci când medicamentul a fost administrat la şoareci, şobolani şi iepuri în doze mai mici (de 3-8 ori mai
mari decât cele obişnuite la om) nu au fost observate malformaţii fetale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Amidon pregelatinizat
Celuloză microcristalină
Butilhidroxianisol (E 320)
Stearat de magneziu
Indigotină, lac de aluminiu (E 132)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC/Al a 10 comprimate
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 10 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
11
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MEDOCHEMIE LTD.
1-10 Constantinoupoleos St., Limassol,
Cipru
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8742/2016/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
MEDOSTATIN 20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine 20 mg lovastatină.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 146,00 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate
Comprimate rotunde, de culoare bleu, plate, cu diametrul de 8 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Medostatin (lovastatina) este indicat pentru reducerea concetraţiilor crescute de colesterol total şi LDL-
colesterol la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (tipurile IIa şi IIb) şi cu hiperlipidemie mixtă, atunci
când răspunsul la dieta hipolipemiantă (în grăsimi saturate) şi colesterol şi la alte tratamente
nonfarmacologice nu a determinat scăderea concentraţiilor de colesterol.
Eficacitatea terapeutică a lovastatinei la pacienţii cu hiperlipoproteinemie tip III sau la pacienţii cu
concentraţii crescute ale colesterolului total datorate concentraţiilor mari ale lipoproteinelor cu densitate
intermediară (IDL) nu a fost studiată.
Este, de asemenea, indicat la pacienţii adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, ca un
adjuvant al dietei pentru reducerea nivelurilor colesterolului total, al colesterolului LDL şi al
apolipoproteinei B.
Prevenirea bolilor cardiovasculare
Medostatin este indicat în reducerea mortalităţii şi morbiditătii cardiovasculare la pacienţii cu şi fără boală
cardiovasculară aterosclerotică manifestă, dar cu concentraţii crescute ale colesterolului, ca parte a strategiei
tratamentului de scădere a valorilor colesterolului total şi al LDL-colesterolului până la valorile normale.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulți
Doza iniţială recomandată este de 20 mg o dată pe zi administrată în timpul mesei de seară. La pacienţii cu
valori foarte ridicate ale colesterolului (> 300 mg/dl sub dieta) doza iniţială poate fi 40 mg/zi. Doza
2
recomandată este cuprinsă între 10-80 mg/zi în doze unice sau fracţionate. Doza zilnică maximă
recomandată este 80 mg. Doza trebuie individualizată în funcţie de răspunsul pacienţilor. Ajustarea dozei
trebuie făcută la intervale de 4 săptămâni sau mai mult.
La pacienţii cărora li se administrează imunosupresoare concomitent cu lovastatina doza maximă zilnică
administrată este 20 mg.
În timpul terapiei cu Medostatin concentraţia plasmatică a colesterolului trebuie monitorizată periodic.
Se poate lua în considerare posibilitatea reducerii dozelor de lovastatină dacă nivelul colesterolului scade sub
concentraţia dorită.
Terapie combinată: Date recente sugerează că efectele lovastatinei de scădere a colesterolului şi a substanţei
care creşte excreţia acidului biliar, colestiramina, sunt complementare şi doza de Medostatin nu trebuie să
depăşească 20 mg/zi.
La pacienţii cărora li se administrează amiodarona sau verapamil concomitent cu Medostatin, doza nu
trebuie să depăşească 40 mg/zi.
Insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală moderată nu este necesară ajustarea dozelor, deoarece
eliminarea renală a lovastatinei este mică. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei
<30 ml/min) creşterile dozei peste 20 mg/zi trebuie luate în considerare cu atenţie.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea lovastatinei la copii nu a stabilite.
Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctele 4.8 si 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare
privind dozele.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la lovastatină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Boală hepatică activă sau concentraţii persistent crescute ale transaminazelor serice, inexplicabile
Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6)
Administrare concomitentă a inhibitorilor CYP3A4 (de ex. itraconazol. ketoconazol, inhibitori de protează a
HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă) (vezi pct 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente
şi alte forme de interacţiune).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale:
Înainte de iniţierea tratamentului cu Medostatin se recomandă controlul hipercolesterolemiei prin dietă,
exerciţii fizice, scădere în greutate la pacienţii cu obezitate, tratarea afecţiuniler asociate (diabet zaharat,
hipotiroidism etc.).
Miopatie/Rabdomioliză
Lovastatina, ca şi a alţi inhibitori de HMG-CoA reductază, cauzează uneori miopatie, care se manifestă cu
durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, cu valori ale creatin kinazei (CK) de mai mult de 10 x limita
superioară a valorii normale. Miopatie, se poate prezenta sub formă de rabdomioliză, cu sau fără insuficienţă
renală acută secundară mioglobinuriei rareori fatală. Riscul miopatie creşte cu creşterea nivelelor plasmatice
ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază.
Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductază, riscul de miopatie / rabdomioliză este proporţional cu
creşterea dozelor.
Într-un studiu clinic (EXCEL), în care pacienţii au fost atent selectaţi şi monitorizaţi fiind excluse şi
medicamentele care interacţionează cu lovastatina, a existat un caz de miopatie printre cei 4933 pacienţi
randomizaţi să primească 20-40 mg lovastatină pe zi, timp de 48 săptămâni şi 4 pacienţi dintre cei 1649
randomizaţi să primească 80 mg de lovastatină pe zi.
La începutul tratamentului sau la creşterea dozei, pacienţii ar trebui să fie avertizaţi în legătură cu riscul de
apariţie al miopatiei şi informaţi că trebuie să îşi informeze fără întârziere medicul de debutul inexplicabil de
dureri musculare, tensiune sau slăbiciune musculară.
3
O atenţie deosebită trebuie să fie acordată pacienţilor cu factori predispozanţi pentru apariţia de
rabdomioliză. Pentru a stabili o valoare iniţială de referinţă, înainte de a începe tratamentul trebuie să
determine nivelul de CK în următoarele situaţii:
vârstnici (vârsta> 70 ani)
Insuficienţă renală
hipotiroidism necontrolat
antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare
Antecedente de toxicitate musculară după utilizarea de statine sau o fibraţi
alcoolism.
În aceste condiţii, ar trebui să fie evaluat riscul în raport cu beneficiul tratamentului, şi se recomandă
monitorizare clinică atentă. În cazurile în care pacientul a avut antecedente de toxicitate musculară în timpul
tratamentului cu alte statine sau fibraţi, se începe cu prudenţă tratamentul cu un alt membru al clasei şi nu se
va începe tratamentul dacă nivelurile de CK sunt crescute (de 5 ori limita superioară a valorilor normale).
Dacă pacientul prezintă dureri, crampe sau slăbiciune musculare în timp ce primesc tratamentul cu o statină,
trebuie determinat nivelul CK. Dacă se constată că aceste concentraţii, în absenţa unor exerciţii fizice, sunt
semnificativ crescute de 5 ori limita superioară a valorii normale), tratamentul va fi oprit. Dacă simptomele
sunt severe şi produc disconfort zilnic, chiar dacă concentraţiile de CK sunt mai mici decât 5 ori limita
normală, oprirea tratamentului ar trebui să fie luată în considerare la aceşti pacienţi. În cazurile în care
simptomele dispar şi CK revine la nivelurile normale, puteţi începe din nou tratamentul cu lovastatină sau cu
o altă statină la doze mai mici şi sub atentă supraveghere medicală. Tratamentul cu lovastatină ar trebui să fie
oprit pentru câteva zile înainte de o intervenţie chirurgicală sau de un eveniment medical major.
Riscul de miopatie şi rabdomioliză este crescut semnificativ în cazul utilizării lovastatinei împreună cu
inhibitori ai CYP3A4 (de exemplu itraconazolul, ketaconazolul, eritromicina, claritromicina, telitromicina,
inhibitorii de protează HIV, nefazodonul) precum şi cu gemfibrozil, ciclosporina şi danazolul. Riscul de
miopatie şi rabdomioliză creşte asemenea cu utilizarea concomitentă de alţi fibraţi, doze hipolipemiante
(≥1g/zi) de niacin şi amiodarona sau verapamil. Doza de lovastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi la
pacienţii care primesc medicaţie concomitentă cu ciclosporină, danazol, gemfibrozil, sau doze
hipolipemiante (> 1 g/zi) de niacin. Evitaţi utilizarea combinată a lovastatinei cu gemfibrozil, cu excepţia
cazului în care beneficiul este superior riscului de administrare. Pentru a beneficia de avantajele combinaţiei
de 20 mg lovastatină cu alte fibraţi, niacin, ciclosporina sau danazol riscurile potenţiale trebuie să fie atent
evaluate. Evitaţi utilizarea combinată a lovastatinei, la doze mai mari de 40 mg pe zi, cu amiodarona sau
verapamil.
Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după
tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a
musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în
ciuda întreruperii tratamentului cu statine.
Efecte hepatice
În studiile clinice iniţiale puţini pacienţi au prezentat creşteri marcate ale transaminazelor (mai mult de 3 ori
limita superioară a valorilor normale) ; de obicei acestea apar la 3-12 luni după începerea tratamentului cu
lovastatină, dar fără simptome de icter sau alte semne sau simptome
În studiul EXCEL efectuat pe 8245 de pacienţi timp de peste 48 săptămâni, frecvenţa creşterilkor marcate ale
concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor (mai mult de 3 ori limita superioară a valorilor normale), după
determinări succesive a fost de 0,1%, comparativ cu placebo, 0,1% cu 20 mg lovastatină pe zi, 0,9% cu 40
mg lovastatină pe zi, şi 1,5% cu 80 mg lovastatină pe zi. Se recomandă ca testele funcţionale hepatice să fie
efectuate la toţi pacienţii înainte de a folosi 40 mg de lovastatină pe zi sau mai mult sau atunci când este
indicat din punct de vedere clinic. Dacă a valorile transaminazelor depăşesc de trei ori limita superioară a
valorilor normale, trebuie evaluat riscul potenţial de a continua tratamentul cu lovastatină, comparativ cu
beneficiile aşteptate. Dacă aceste creşteri sunt persistente sau progresive, medicamentul ar trebui întrerupt.
Acest medicament trebuie să fie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi mari de alcool şi /
sau au antecedente de boli hepatice. Boli hepatice active sau creşteri persistente inexplicabile ale
transaminazelor serice sunt o contraindicaţie pentru utilizarea de lovastatină.
Efecte oculare
4
În absenţa unui tratament, este de aşteptat ca frecvenţa opacifierii cristalinului să crească în timp, ca rezultat
al îmbătrânirii. Date din studiile clinice pe termen lung nu indică nici un efect advers al lovastatinei asupra
lentilelor ochiului.
Hipercolesterolemia familială homozigotă
La pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, lovastatina a fost mai puţin eficientă, posibil din
cauza absenţei receptorilor pentru LDL-colesterol la aceşti pacienţi.
Hipertrigliceridemia
Lovastatina are doar efecte moderate de scădere a nivelelor trigliceridelor şi nu este indicată atunci când
hipertrigliceridemia este anomalia de bază )de exemplu în hiperlipidemiile de tip I, IV şi V).
Boală pulmonară interstiţială
Pentru unele statine s-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în
tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.8.). Simptomele de prezentare pot include dispnee, tuse neproductivă
şi alterarea stării generale (fatigabilitate, scăderea ponderală şi febră). Dacă se suspectează apariţia bolii
pulmonare interstiţiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Copii şi adolescenţi
În studiile controlate limitate (vezi pct 4.8 și 5.1), nu a existat nici un efect detectabil asupra creșterii sau
maturizării sexuale la băieți adolescenți sau pe durata ciclului menstrual la fete.
Adolescentele ar trebui să fie consiliate cu privire la metodele contraceptive adecvate în timpul tratamentului
cu lovastatin (vezi pct 4.3 și 4.6). Efectul lovastatinei nu a fost studiat în mod adecvat la copii la pre-
pubertate sau fete pre- menarhă, nici la pacientii mai tineri de 10 de ani.
Medostatin conţine lactoză: pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de
lactază, Lapp, sau malabsorbţie glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Riscul de miopatie şi de rabdomioliză creşte cu administrarea concomitentă de lovastatină cu gemfibrozil,
fibraţi şi niacin (acid nicotinic) (> 1 g / zi). Efectele altor produşi farmaceutici asupra lovastatinului au ca
substrat citocromul p4503a4, dar nu au nici un efect inhibitor asupra HMG-CoA reductazei şi prin urmare
concentraţia plasmatică a acestor produşi nu este modificată.
Inhibitorii citocromului P450 3A4 cresc riscul de miopatie şi rabdomioliză prin creşterea concentraţiei de
HMG-CoA reductazei, în plasmă în timpul tratamentului cu lovastatină. Aceşti inhibitori de citorom
P4503A4 sunt reprezentaţi de : itraconazol, ketoconazol, itraconazol, eritromicină, claritromicină,
telitromicină, inhibitori de protează HIV şi nefazodonă ; de aceea, asocierea lovastatinei cu aceste
medicamente este contraindicată. Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, itraconazol, eritromicină,
claritromicină sau telitromicină este inevitabil din punct de vedere medical, terapia cu lovastatină ar trebui să
fie suspendată. Este necesară prudenţă atunci când lovastatină este combinată ciclosporină şi verapamil.
Ciclosporina : Riscul de miopatie / rabdomioliză este crescut în cazul administrării de ciclosporină în special
cu doze mai mari de lovastatină. Prin urmare, doza de lovastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi la
pacienţii care primesc medicaţie concomitentă cu ciclosporină. Deşi mecanismul de acţiune nu este complet
cunoscut a fost demonstrat că ciclosporina creştea biodisponibilitatea HMG-CoA reductazei, probabil prin
inhibarea CYP3A4.
Danazol : Riscul de miopatie / rabdomioliză este crescut în cazul administrării de doze mai mari lovastatină
cu danazol.
Amiodaronă şi verapamil
Riscul de miopatie şi rabdomioliză este crescut atunci când amiodarona sau verapamil sunt administrate în
asociere cu doze mari de inhibitori ai HMG-CoA reductazei Prin urmare, doza de lovastatină nu trebuie să
depăşească 40 mg pe zi, la pacienţii trataţi concomitent cu amiodarona sau verapamil.
5
Acid fusidic
Riscul de miopatie poate creşte atunci când acidul fusidic este utilizat împreună cu un membru al clasei de
inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Pacienţii trataţi cu acid fusidic şi lovastatinăi trebuie monitorizaţi
îndeaproape.
Suc de grapefruit
Sucul de grapefruit inhibă citocromului P450 3A4. Consumul de cantităţi mari de suc de grapefruit (mai mult
de un litru pe zi) şi lovastatină a determinat o creştere semnificativă a activităţii HMG-CoA reductazei în
plasmă. De aceea, se recomandă a se evita consumul de suc de grapefruit în timpul tratamentului cu
lovastatină.
Anticoagulante orale
Când este administrată lovastatină împreună cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină poate fi
crescut la unii pacienţi. Înainte de a începe tratamentul cu lovastatină, este recomandată determinarea
timpului de protrombină la pacienţii care iau tratament cu anticoagulante, precum şi în timpul tratamentului
pentru a fi siguri că nu există modificări substanţiale ale timpului de protrombină. Dacă se modifică doza de
lovastatină, aceeaşi procedură trebuie repetată. Tratamentul cu lovastatină nu se asociază cu sângerări sau
modificări ale timpului de protrombină la pacienţii care nu beneficiază de tratament anticoagulant.
Propranolol
La voluntari, nu s-au identificat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative clinic după
administrarea concomitentă de doze unice de lovastatină şi propranolol.
Digoxină
La pacienţii cu hipercolesterolemie, administrarea concomitentă de digoxină şi lovastatină nu a avut efect
asupra concentraţiei plasmatice a digoxinei.
Alte interacţiuni
În studiile clinice, lovastatina a fost administrată împreună cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei (ECA), beta-blocante, antagonişti de calciu (cu excepţia verapamilului), diuretice, şi
antiinflamatorii nesteroidien. medicamente hipoglicemiante (cloropropamida, glipizida, glyburide, insulina)
şi nu există dovezi de interacţiuni medicamentoase semnificative clinic
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu a fost stabilită siguranţa administrării lovastatinei la femeile gravide. S-a demonstrat că lovastatina
produce malformaţii scheletice la şoareci şi şobolani la concentraţii plasmatice de 40 de ori mai mari decât
cele la care este expus omul. Atunci când medicamentul a fost administrat la şoareci şi şobolani în doze mici
(de 3 - 8 ori mai mari decât dozele uzuale folosite la om) nu au fost observate malformaţii ale fătului. Rar, au
fost raportate malformaţii congenitale ca urmare a administrării intrauterine de inhibitori de HMG-CoA
reductaza. La un copil născut dintr-o mama care a luat lovastatina şi sulfat de dextroamfetamina în timpul
primului trimestru de sarcină, au fost raportate: deformare osoasă congenitală severă, fistulă traheo-
esofagiana şi atrezie anală (asociere Vater).
Lovastatina poate fi administrata la femeile în perioada fertilă numai când este puţin probabil ca aceste
paciente să rămână gravide şi acestea au fost informate despre riscul potenţial. Dacă sarcina apare în timpul
tratamentului cu lovastatina, trebuie întreruptă administrarea acesteia şi pacienta trebuie informată din nou
despre riscul potenţial asupra fetusului.
Alăptarea
Nu se ştie dacă lovastatina se excretă în laptele matern la om. Pentru că există un potenţial de reacţii adverse
grave la sugari, femeile care primesc lovastatina trebuie să întrerupă alăptarea.
6
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Medostatin nu are nici o influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Lovastatina este, în general, bine tolerată. Reactiile adverse sunt moderate şi tranzitorii.
Frecvenţa următoarelor efecte, ce au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau după punerea pe piaţă,
sunt ordonate pe baza evaluării incidenţei în 2 studii clinice mari, pe termen lung, EXCEL şi
AFCAPS/TexCAPS, cu 8245 şi, respectiv, 6605 pacienţi. Durata studiilor a fost de 5,2 ani (AFCAPS) şi,
respectiv, 48 săptămâni (EXCEL). În studiul AFCAPS/TexCAPS întreruperea tramentului s-a făcut doar
după raportarea de reacţii adverse serioase sau reacţii adverse provocate de medicament. În plus au fost
raportate creşteri ale nivelelor serice ale transaminazelor si CK. Pentru EXCEL, au fost raportate toate
reacţiile adverse. Dacă incidenţa reacţiilor adverse după administrarea lovastatinei au fost mai redusă sau
similară faţă de placebo şi dacă s-au raportat efecte adverse spontane, aceste reacţii adverse au fost introduse
în categoria „ rare”.
La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:
Tulburări ale somnului, incluzând isomnie si coşmaruri;
Amnezie;
Disfuncţii sexuale;
Cazuri excepţionale de boală pulmonară intersitiţiala, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct.4.4).
Reacţiile adverse au fost clasificate după cum urmează: Foarte frecvente (≥ 1/10), Frecvente(≥ 1/100, şi
1/10), Mai puţin frecvente(≥ 1/1000, şi <1/100), Rare (≥ 1/10.000, şi <1/1000), Foarte rare(<1/10,000), şi cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile.
Tulburări oculare:
Rare: vedere înceţoşată
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: constipaţie, dispepsie
Rare: durere abdominală, diaree, gură uscată, balonare, greaţă, vărsături
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Rare: oboseală
Tulburări hepatobiliare:
Rare: icter colestatic, hepatită
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Rare: anorexie
Afecţiunile musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Rare: miopatie, rabdomioliză, mialgii, crampe musculare
Tulburări ale sistemului nervos:
Rare: ameţeli, disgeuzie, cefalee, parestezii, neuropatie periferică
Tulburări psihice:
Rare: insomnie, tulburări mintale, inclusiv anxietate, tulburări ale somnului
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Mai puţin frecvente: prurit
Rare: alopecie, eritem multiform, inclusiv sindrom Stevens-Johnson, erupţii cutanate, urticarie, necroliză
epidermică toxică.
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rar s-a raportat un sindrom de hipersensibilitate care a inclus una sau mai multe din următoarele
manifestări: angioedem, sindrom lupoid, polimialgie, dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie,
leucopenie, eozinofilie, anemie hemolitică, pozitivitatea a anticorpilor antinucleari (ANA), rată de
sedimentare a hematiilor crescută, artrită, artralgii, urticarie, astenie, fotosensibilitate, febră, eritem, frisoane,
stare generală de rău şi tuse uscată.
Investigaţii diagnostice:
7
Mai puţin frecvente: creşteri ale transaminazelor (> 3 x ale limitei superioare ale valorilor normale
confirmate prin teste repetate)
Rare: alte anomalii ale valorilor testelor funcţionale hepatice, inclusiv valori crescute ale bilirubinei şi
fosfatazei alcaline, creşterea nivelului de ser în CK (datorează în fracţiune de non-cardiace CK
Terapia asociată: atunci când lovastatina este administrată concomitent cu alte medicamente hipolipemiante
(gemfibrozil, probucol etc.) sau medicamente imunosupresoare apare o incidenţă crescută de dezvoltare a
miopatiei (vezi pct.4.4).
Următoarele reacţii adverse au fost asociate cu medicamentele din această clasă. Nu toate efectele enumerate
mai jos au fost asociate cu tratamentul cu lovastatina.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Crampe musculare, mialgie, miopatie, rabdomioliza, artralgii.
Tulburări ale sistemului nervos:
Disfuncţii ale anumitor nervi cranieni (inclusiv alterări ale gustului, afectarea mişcărilor oculare, pareză
facială), tremor, ameţeală, vertij, pierderea memoriei, parestezie, neuropatie periferică, paralizia nervilor
periferici, anxietate, insomnie, depresie.
Tulburări ale sistemului imunitar: rar a fost raportat un sindrom de hipersensibilitate aparentă care include
una sau mai multe dintre următoarele reacţii: anafilaxie, angioedem, sindrom lupoid, polimialgie reumatică,
vasculită, purpură, trombocitopenie, leucopenie, anemie hemolitică, anticorpi antinucleari, creşterea VSH,
eozinofilie, artrita, artralgie, urticarie, astenie, fotosensibilitate, febră, eritem facial, dispnee, necroza
epidermică toxică, eritem multiform, inclusiv sindrom Stevens – Johnson.
Tulburări gastro-intestinale
Pancreatită, hepatită, inclusiv hepatită cronică activă, icter colestatic, modificări lipidice în ficat, rar ciroza,
necroză hepatică fulminantă şi hepatom, anorexie, vomă.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Alopecie, prurit. A fost raportată o varietate de modificări ale pielii (de exemplu noduli, decolorare,
uscăciunea pielii/membranelor mucoase, modificări ale fanerelor) .
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
Ginecomastie, pierderea libidoului, disfuncţie erectilă.
Tulburări oculare
Agravarea cataractei, oftalmoplegie.
Investigaţii diagnostice
Creşteri ale transaminazei, fosfatazei alcaline, γ - glutamiltranspeptidazei şi bilirubinei; anomalii ale funcţei
tiroidiene.
Copii şi adolescenţi
Siguranța și eficacitatea lovastatinei (10, 20 si 40 mg pe zi ) la 100 de copii de vârsta cuprinsă între 10 şi 17
ani. cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost evaluate în studii clinice controlate cu o durata de
48 de săptămâni, la băieți adolescenți și o durata de 24 săptămâni la fete care sunt la cel puţin un an după
menarhă. Dozele mai mari de 40 mg nu au fost studiate la această populație.
Profilul de siguranță al lovastainei obținut din aceste studii limitate, controlate a fost în general
similar cu cel obtinut pentru adulților; cu excepția unei reduceri semnificative statistic a nivelului de LH la
adolescente tratate cu lovastatin.
Nu a existat nici un efect detectabil asupra creșterii sau maturizării sexuale la băieții adolescenți sau pe
perioada ciclului menstrual la femei (vezi pct 4.4 și 5.1).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
8
4.9 Supradozaj
Nu s-a raportat nici un caz de supradozaj.
Cinci voluntari sănătoşi de sex masculin, au primit până la 200 mg lovastatina, în doză unică, fără să apară
reacţii adverse semnificative clinic.
Au fost raportate numai câteva cazuri de supradozare accidentală cu lovastatina.
Pacienţii nu au prezentat simptome specifice şi nu au rămas cu sechele.
Doza maximă ingerată a fost 5-6 g. Nu este cunoscut dacă lovastatina şi metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin
hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante,hipocolesterolemiante şi hipertrigliceridemiante, inhibitori ai
CoA-REDUCTAZEI, codul ATC: C10AA02
Lovastatina este un hipolipemiant izolat dintr-o tulpina de Aspergillus terreus. După ingestia orală a
lovastatinei, o lactonă inactivă, aceasta este hidrolizată la forma corespunzătoare - hidroxiacid. Acesta este
metabolitul principal şi un inhibitor al 3 – hidroxi – 3 metilglutaril – coenzima A (HMG – CoA) reductaza.
Această enzima catalizează conversia HMG – CoA la mevalonat, care este o etapă precoce şi limitativă în
biosinteza colesterolului.
Lovastatina reduce atât valorile concentraţiei normale de colesterol, cât şi valorile crescute ale concentraţiei
de LDL-colesterol. LDL -colesterolul este format din VLDL-colesterol şi este catabolizat predominant
datorită receptorilor LDL cu afinitate mare. Mecanismul reducerii LDL-colesterolului poate implica atât
scăderea concentraţiilor de VLDL- colesterol, cât şi inducerea receptorilor LDL, ceea ce duce la reducerea
producţiei şi/sau creşterea catabolismului LDL-colesterolului. Apolipoproteina B scade, de asemenea,
semnificativ în timpul tratamentului cu lovastatina. Deoarece fiecare particulă de LDL-colesterol conţine o
molecula de apolipoproteina B şi în alte lipoproteine se găseşte o cantitate mică de apolipoproteina B,
aceasta sugerează puternic că lovastatina nu determină doar pierderea colesterolului din LDL, ci reduce şi
concentraţia particulelor circulante de LDL.
De asemenea, lovastatina poate produce creşteri de intensitate variabilă a HDL-colesterol şi reduceri
moderate ale VLDL- colesterolului şi trigliceridelor plasmatice. Efectele lovastatinei asupra Lp(a),
fibrinogenului şi a altor markeri biochimici independenti ai riscului de boală coronariană sunt necunoscute.
Copii şi adolescenţi
Într-un dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, 132 de băieți, cu vârsta cuprinsă între 10 și17 ani, cu
hipercolesterolemia familială heterozigotă (LDL-C 189-500 mg / dl) au fost randomizaţi pentru administrare
de lovastatină (n = 67) sau placebo (n = 65) timp de 48 săptămâni.
Doza de lovastatin aministrată o dată pe zi, seara a fost de 10 mg pentru primele 8 săptămâni, 20 mg pentru a
doua 8 săptămâni, și după aceea 40 mg. Lovastatina a scăzut semnificativ valoarea medie inițială totală-C cu
19,3%, medie LDL-C cu 24,2% și nivelurile medii de apolipoproteinei B cu 21%.
În mod similar într-un alt studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, 54 de fete cu vârsta cuprinsă
între 10 și17 ani, care au fost cel puțin un an după menarhă, cu hipercolesterolemia familială heterozigotă
(LDL-C 160-400 mg / dl) au fost randomizațe pentru administrare de lovastatină (n = 35) sau placebo (n =
19) timp de 24 săptămâni. Doza de lovastatin o dată pe zi, seara a fost de 20 mg pentru primele 4 săptămâni,
și 40 mg ulterior.
9
Lovastatina a scăzut în mod semnificativ valoarea medie inițială totală-C cu 22,4%, medie LDL-C cu 29,2%,
nivelurile medii de apolipoproteinei B cu 24,4%, iar nivelurile trigliceridelor mediane cu 22,7%.
Siguranța și eficacitatea dozelor mai mari de 40 mg pe zi nu au fost studiate la copii.
Eficacitatea pe termen lung a terapiei cu lovastatină, în copilărie la reducerea morbidității și mortalității la
vârsta adultă nu a fost stabilită.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Lovastatina este o lactonă rapid hidrolizată in vivo în forma corespunzătoare - hidroxiacid, un inhibitor
potent de HMG – CoA reductază.
După administrarea orală de lovastatină marcată cu C
14, 10% din doză a fost excretată în urină şi 83% în
fecale. Proporţia excretată în fecale, reprezentând echivalentul medicamentului absorbit excretat în bilă,
apreciat prin radioactivitate (lovastatina şi metaboliti
14C), atinge un maxim la 2 ore şi scade rapid la
aproximavix 10% din valoarea maximă la 24 ore după administrare. Absorbţia lovastatinei estimată relativ la
o doza intravenoasă de referinţă a fost de aproximativ 30% din doza orală la fiecare dintre cele 4 specii de
animale testate. În studiile la animale, după administrare orală, lovastatina a avut o selectivitate mare pentru
ficat, unde a atins concentraţii substanţial mai mari decât în alte ţesuturi. Lovastatina prezintă fenomen
extensiv de prim pasaj hepatic, principalul său loc de acţiune, cu excreţia ulterioară a metaboliţilor săi în
bilă. Ca o consecinţă a extracţiei hepatice extensive a lovastatinei, disponibilitatea medicamentului în
circulaţia generală este mică şi variabilă. Într-un studiu la 4 pacienţi hipercolesterolemici care au primit o
singură doză, s-a estimat că mai puţin de 5% din doza orală de lovastatina a ajuns în circulatia generală ca
inhibitor activ. După administrarea comprimatelor de lovastatina, coeficientul de variaţie, calculat ca medie a
variaţiilor individuale, a fost de aproximativ 40% din AUC a activitătii inhibitorii totale î circulaţia generală.
Atât lovastatina cât şi metabolitul său β-hidroxiacid sunt legaţi de proteinele plasmatice umane în proporţie
mare (>95%). Studiile la animale au arătat că lovastatina traversează bariera hematoencefalică şi placentară.
Principalii metaboliţi activi prezenţi în plasma umană sunt β-hidroxiacidul lovastatinei şi derivatul său 6’-
hidroxi şi doi metaboliţi suplimentari. Concentraţiile plasmatice maxime, atât ale inhibitorilor activi cât şi ale
celor totali, au fost atinse în 2-4 ore de la administrare. În timp ce dozele terapeutice recomandate sunt între
20 şi 80 mg/zi, linearitatea activităţii inhibitorii în circulatia generală a fost stabilită printr-un studiu ce a
utilizat o singură doză de lovastatina de 60-120 mg.
Cu doza zilnică unică, concentraţiile plasmatice ale inhibitorilor totali au atins un nivel constant între a doua
şi a treia zi de tratament. Atunci când lovastatina a fost administrată pe stomacul gol, concentraţiile
plasmatice ale inhibitorilor totali au fost în medie de două treimi faţă de cele observate în cazul administrării
lovastatinei după o masă test standard.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei de 10-30 ml/min), concentraţia plasmatică
a inhibitorilor totali după o singură doză de lovastatină a fost de aproximativ două ori mai mare decât cea
obţinută la voluntarii sănătoşi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-un studiu de carcinogenitate de 21 de luni la şoareci a existat o creştere semnificativă statistic a
incidenţei carcinoamelor hepatocelulare şi a adenoamelor, atât la femele cât şi la masculi, la o doza de 500
mg/kg şi zi. Aceasta doză a determinat o expunere plasmatică totală a medicamentului de 3-4 ori mai mare
decât la oamenii cărora li s-au administrat dozele maxime recomandate de lovastatină. Nu au fost observate
creşteri tumorale la doze de 20-100 mg/kg şi zi, doze care au produs o expunere plasmatică totală a
medicamentului de 0,3-2 ori mai mare decât dozele de 80 mg/zi administrate la oameni. O creştere
semnificativă statistic a adenoamelor pulmonare a fost observată la şoarecii femelă după o expunere la
medicament de 4 ori mai mare decât la om.
A existat o creştere a incidenţei papilomului în mucoasa ne-granulară a stomacului şoarecilor, incepând de la
o expunere de 1-2 ori mai mare decât la oameni. Mucoasa glandulară nu a fost afectată. Mucoasa stomacului
uman conţine numai mucoasa glandulară.
10
Intr-un studiu de carcinogenitate de 24 de luni la şobolani, a existat o relaţie pozitivă de tip doza-efect
privind carcinogenitatea hepatocelulară la masculi, la o expunere la medicament de 2 - 7 ori mai mare decât
cea a unui om care primeşte 80 mg/zi.
Nu a fost observată mutagenitate în cadrul testului microbial mutagen folosind tulpini de Salmonella
Typhimurium cu sau fără activarea metabolică a ficatului şobolanului sau şoarecelui. În plus, nu s-au
observat afectări ale materialului genetic în cadrul testului eluţiei alcaline in vitro care a folosit hepatocite de
şoarece sau şobolan, a studiului privind riscul mutagen pe celule de mamifer V-79 şi a studiului in vitro al
aberaţiilor cromozomiale pe celule CHO sau a testului in vivo privind apariţia aberaţiilor cromozomiale la
nivelul măduvei osoase a şoarecilor.
Atrofia testiculară determinată de medicament, scăderea spermatogenezei, degenerarea spermatocitelor şi
formarea de celule gigant au fost observate la câini, începând de la o doza de 20 mg/kg şi zi. Nu au fost
descoperite efecte ale lovastatinei asupra fertilităţii în studiile cu lovastatina la şobolani.
Lovastatina a produs malformaţii scheletale la şoareci şi sobolani la concentraţii plasmatice de 40 de ori mai
mari decât expunerea la om.
Atunci când medicamentul a fost administrat la şoareci, şobolani şi iepuri în doze mai mici (de 3-8 ori mai
mari decât cele obişnuite la om) nu au fost observate malformaţii fetale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Amidon pregelatinizat
Celuloză microcristalină
Butilhidroxianisol (E 320)
Stearat de magneziu
Indigotină, lac de aluminiu (E 132)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC/Al a 10 comprimate
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 10 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
11
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MEDOCHEMIE LTD.
1-10 Constantinoupoleos St., Limassol,
Cipru
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8742/2016/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
