TOXOGONIN
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Toxogonin 250 mg/ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare mililitru de soluţie injectabilă (o fiolă) conţine 250 mg clorură de obidoximă.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie limpede, de culoare cafenie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Antidot în intoxicaţia cu organofosforice.
Intoxicaţia cu insecticide organofosforice (fosfaţi alchilici, tiofosfaţi alchilici, esteri ai acidului
fosforic, esteri ai acidului tiofosforic), cum ar fi Parathion= E 605 forte, în care acetilcolinesterazele
inactivate pot fi reactivate de către antidotul specific Toxogonin.
Simptome ale intoxicaţiei acute cu organofosforice
Intoxicaţia cu insecticide organofosforice poate fi suspectată în prezenţa semnelor de stimulare
parasimpatică cum sunt mioză (poate fi absentă), bronhospasm, diaree şi vărsături, colici, bradicardie,
stare de colaps; mai pot să apară convulsii, spasme musculare, depresie respiratorie, edem pulmonar şi
comă.
În cazurile mai puţin grave, următoarele simptome pot fi luate în consideraţie în suspectarea unei
intoxicaţii cu organofosforice: ameţeală, tulburări de vedere, stare de slăbiciune, manifestări astmatice,
hipersudoraţie, greaţă şi vărsături.
4.2 Doze şi mod de administrare
Înainte de administrarea Toxogonin, pacienţii vor fi trataţi prin măsuri specifice de urgenţă şi prin
administrarea iniţială de atropină.
2
Măsurile care se iau în primele 15 minute sunt de o importanţă crucială pentru supravieţuirea
bolnavului intoxicat şi de aceea tratamentul trebuie început mai înainte ca pacientul să ajungă la
spital!
Următoarele manevre terapeutice trebuie aplicate cât mai curând posibil:
Măsuri generale
După ingestia orală
a toxicului, se impune efectuarea lavajului gastric, urmat de administrarea de cărbune activ; aceste
măsuri se vor repeta de câte ori este nevoie.
După contactul cu pielea
Dacă toxicul a intrat în contact cu tegumentele se vor îndepărta hainele iar întregul corp al bolnavului
se va spăla cu o soluţie de hidrogenocarbonat de sodiu (bicarbonat de sodiu) sau de polietilenglicol.
În general: Se vor menţine deschise căile aeriene (intubare), se vor aspira secreţiile, iar dacă este cazul
se va recurge la respiraţie artificială. Se recomandă administrare intravenoasă imediată. Se va lua în
calcul menţinerea volemiei prin administrarea de plasma-expanderi.
În cazul apariţiei edemului pulmonar acut este necesară administrarea imediată de atropină în doze
mari.
Tratamentul cu atropină
Se va administra atropină cât mai repede posibil. Doza recomandată este de 2-5 mg administrată i.v.
Doza se va repeta la interval de 5-15 minute, până când efectul atropinei devine evident (se va verifica
uscăciunea mucoasei bucale sau în cazul pacienţilor intubaţi, prezenţa secreţiei bronşice). Toleranţa la
atropină este foarte mare în cazul intoxicaţiei cu compuşi organofosforici.
La copii, doza unică va fi de 1-3 mg.
Tratamentul sistematic cu atropină se va iniţia înaintea transportării bolnavului la spital.
Astfel, se previne apariţia stopului cardiac iminent în bradicardie.
Atropina se va administra până la apariţia semnelor de supradozaj (tegumente calde şi uscate,
uscăciunea mucoaselor, apariţia unei uşoare tahicardii).
Tratamentul cu Toxogonin
Foarte important: sub nici un motiv, administrarea de Toxogonin nu suplineşte utilizarea de atropină!
După administrarea primelor doze de atropină se va trece la tratamentul cu antidot specific, utilizând o
fiolă de Toxogonin.
Adulţi:
Doza iniţială este de 250 mg-1 fiolă (4 mg/kg) administrată intravenos lent.
Copii:
Doza iniţială recomandată este de 4 mg/kg administrată intravenos lent.
Acest medicament este administrat prin perfuzarea continuă a unei doze de 750 mg timp de 24 de ore
şi la copii a unei doze de 10 mg/kgc zilnic, atât timp cât reactivarea acetilcolinesterazei este posibilă.
Oricând este posibil, se recomandă ca prima doză de Toxogonin să fie administrată în primele 6 ore de
la expunerea la toxic (spre deosebire de atropină, ce trebuie administrată imediat!).
3
Chiar şi în cazul iniţierii întârziate a terapiei, în decurs de o săptămână după otrăvire, reactivarea
acetilcolinesterazei poate fi încă posibilă.
Toxogonin poate fi administrat şi intramuscular.
Pentru compatibilitatea cu soluţiile de perfuzare vezi pct. 6.6.
În cazurile de intoxicaţii cu insecticide în care nu se obţine o ameliorare vizibilă la scurt timp după
administrarea de Toxogonin, fie probabil nu sunt produse de substanţe organofosforice care pot fi
influenţate de Toxogonin, fie s-a produs deja o inactivare ireversibilă a acetilcolinesterazelor şi acestea
nu mai pot fi reactivate de către Toxogonin. În asemenea cazuri, nu ar mai trebui administrate
injecţiile cu Toxogonin.
În funcţie de starea individuală a intoxicaţiei, în special de tipul şi cantitatea de organofosforice
ingerate, dar şi de alţi factori, nu se poate prevedea cu siguranţă eficacitatea de antidot pe care o va
avea Toxogonin pentru fiecare caz în parte. Utilizarea Toxogonin este indicată în general în
intoxicaţiile cu substanţe organofosforice având ca scop terapeutic global asigurarea că s-au luat cele
mai bune măsuri terapeutice pentru tratamentul intoxicaţiei. Supradozajul trebuie evitat (vezi 4.9).
Când este administrat conform indicaţiilor, tratamentul cu Toxogonin nu presupune expunerea la
riscuri suplimentare a persoanei intoxicate.
Deoarece studiile efectuate la animale au demonstrat un oarecare efect iritativ după administrarea
intraarterială, este necesar să se sublinieze că Toxogonin trebuie injectat strict conform instrucţiunilor,
adică intravenos.
4.3 Contraindicaţii
Intoxicaţia cu insecticide din grupa carbamaţilor (de exemplu Aldicarb = Temik 5G).
Toxogonin este ineficace în acest caz sau poate chiar intensifica acţiunea carbamaţilor. În aceste cazuri
se va administra doar atropină şi se va recurge la tratament simptomatic.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu este cazul.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu este cazul.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Nu există o experienţă clinică suficientă referitoare la administrarea Toxogonin în timpul sarcinii sau
al alăptării.
Într-un singur caz s-a folosit obidoximă (1250 mg în 24 ore) la o femeie gravidă, în luna a cincea de
sarcină.
Nu s-au observat consecinţe negative nici asupra mamei, nici asupra fătului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trataţi cu Toxogonin trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje.
4
4.8 Reacţii adverse
Datorită naturii medicamentului, nu există date clinice disponibile care să permită estimarea unor
frecvenţe de apariţie a reacţiilor adverse.
Tulburări ale sistemului nervos
Disgeuzie* (gust de mentol), hipoestezie*
Tulburări cardiace
Creşterea frecvenţei cardiace*, creşterea tensiunii arteriale*, aritmie cardiacă**
Tulburări gastro-intestinale
Uscăciunea gurii*
Tulburări hepatobiliare
Icter colestatic** (pentru doze peste 3000-10.000 mg în decurs de 1-3 zile), funcţie hepatică
anormală** (pentru doze peste 2000 mg)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Slăbiciune musculară*
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Senzaţie de fierbinte*, senzaţie de frig*
Investigaţii diagnostice
Modificări ale electrocardiogramei**
* La voluntari sănătoşi, simptomele s-au remis spontan în decurs de două ore.
** La pacienţi intoxicaţi cu organofosforice la care implicarea Toxogonin nu a putut fi exclusă.
4.9 Supradozaj
În cazurile în care se depăşesc cu mult doza recomandată per administrare şi doza totală recomandată
de Toxogonin, efectele pot fi opuse celor scontate, ducând la inhibarea suplimentară a
acetilcolinesterazelor şi la agravarea simptomelor intoxicaţiei. Asemenea situaţii de risc pot să apară în
urma interacţiunii dintre concentraţii mari de Toxogonin şi cantităţi mari de organofosforice din
organism. Ca şi în cazul intoxicaţiilor severe cu insecticide organofosforice, ca măsuri terapeutice, se
poate recurge la transfuzii de sânge sau la exsanguinotransfuzie.
Mai mult, atunci când dozele recomandate de Toxogonin sunt depăşite cu mult, nu poate fi exclusă
posibilitatea apariţiei unei alterări temporare a funcţiilor hepatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte produse terapeutice, antidoturi, codul ATC: V03AB13
Clorura de obidoximă poate reactiva acetilcolinesterazele blocate, a căror funcţie a fost inhibată de
către insecticidele organofosforice. Toxogonin este un antidot cauzal, deoarece el contracarează
cauzele simptomelor datorate intoxicaţiei cu organofosforice (inhibiţia acetilcolinesterazelor şi
acumularea consecutivă de acetilcolină). Administrarea de Toxogonin este un tratament adjuvant
5
eficace la terapia simptomatică şi absolut necesară cu atropină, ce trebuie instituită în orice intoxicaţie
cu substanţe organofosforice.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intramusculară la voluntari a 2,5 mg, 3,2 mg sau 3,7 mg clorură obidoximă/kg
corp (corespunzând cu injectarea unei fiole de Toxogonin), concentraţia maximă de clorură de
obidoximă în sânge a fost de 6-7 mg/l după 20-40 minute.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ de 1,5-2,5 ore.
Excreţia urinară de substanţă nemetabolizată a arătat următoarele valori timp/doză: 2 h-52%, 3 h-64%,
8 h-87% şi respectiv 24 h-84%.
La pacienţii intoxicaţi cu organofosforice, după administrarea in bolus a unei doze iniţiale de 250 mg,
urmată de perfuzia continuă a 750 mg timp de 24 de ore s-au observat concentraţii plasmatice de 3,2-
7,2 mg/ml (10-20 micromoli/l).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Conform studiilor pe animale, clorura de obidoximă este o substanţă activă cu o toxicitate intrinsecă
relativ scăzută şi un indice terapeutic mare.
La animale, simptomele de supradozaj apar după administrarea intravenoasă de clorură de obidoximă
în doze mai mari de 50 mg/kg greutate corporală. Simptomele intoxicaţiei acute observate pe mai
multe specii de animale sunt atonie musculară, paralizie sau excitaţie motorie, dispnee şi paralizie
respiratorie. Asemănările cu intoxicaţia cu organofosforice sunt legate de faptul că
acetilcolinesterazele pot fi inhibate de concentraţii mari de Toxogonin.
Toxicitate acută
S-au stabilit următoarele valori ale DL50 pentru clorură de obidoximă, exprimate de fiecare dată în
mg/kg:
Administrare intravenoasă: şoarece 70; şobolan 133; pisică şi iepure aproximativ 100; câine > 70.
Administrare intramusculară: şoarece 172; pisică aproximativ 200.
Administrare intraperitoneală: şoarece 150; şobolan 225.
Administrare orală: şoarece > 2240; şobolan > 4000.
Toxicitate după doze repetate într-un interval mai mic de 6 luni
Şobolanii au tolerat injectarea intraperitonală zilnică a 68 mg clorură de obidoximă/kg timp de 30 zile
fără să apară vreo alterare a stării de sănătate. După injectarea zilnică a 113 mg/kg, 30% din animalele
folosite în experiment au murit după 30 zile, iar la o doză de 158 mg/kg procentul după aceeaşi
perioadă de timp a fost de 100%. Moartea animalelor de laborator a fost probabil cauzată de paralizia
respiratorie; nu s-au găsit leziuni organice.
Toxicitate după doze repetate
Deocamdată nu se cunosc date.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Deocamdată nu sunt disponibile date, cu excepţia cazului singular prezentat la pct. 4.6.
Genotoxicitate
Studiile in vitro efectuate cu clorura de obidoximă nu au demonstrat proprietaţi mutagene. Nu se
cunosc deocamdată rezultate ale unor studii in vivo.
Carcinogenitate
Deocamdată nu se cunosc date.
6
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidroxid de sodiu soluţie 1N
Acid clorhidric soluţie 0,5N
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la frigider sau congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 fiole din sticlă brună ce conţin fiecare câte 1 ml soluţie injectabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Toxogonin este compatibil cu Glucosteril 5% şi cu soluţia de clorură de sodiu 0,9% (ser fiziologic) (o
fiolă la 250 ml soluţie).
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PlAŢĂ
Merck KGaA, Frankfurter Straße 250, 64293 Darmstadt, Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7343/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2012
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Toxogonin 250 mg/ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare mililitru de soluţie injectabilă (o fiolă) conţine 250 mg clorură de obidoximă.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie limpede, de culoare cafenie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Antidot în intoxicaţia cu organofosforice.
Intoxicaţia cu insecticide organofosforice (fosfaţi alchilici, tiofosfaţi alchilici, esteri ai acidului
fosforic, esteri ai acidului tiofosforic), cum ar fi Parathion= E 605 forte, în care acetilcolinesterazele
inactivate pot fi reactivate de către antidotul specific Toxogonin.
Simptome ale intoxicaţiei acute cu organofosforice
Intoxicaţia cu insecticide organofosforice poate fi suspectată în prezenţa semnelor de stimulare
parasimpatică cum sunt mioză (poate fi absentă), bronhospasm, diaree şi vărsături, colici, bradicardie,
stare de colaps; mai pot să apară convulsii, spasme musculare, depresie respiratorie, edem pulmonar şi
comă.
În cazurile mai puţin grave, următoarele simptome pot fi luate în consideraţie în suspectarea unei
intoxicaţii cu organofosforice: ameţeală, tulburări de vedere, stare de slăbiciune, manifestări astmatice,
hipersudoraţie, greaţă şi vărsături.
4.2 Doze şi mod de administrare
Înainte de administrarea Toxogonin, pacienţii vor fi trataţi prin măsuri specifice de urgenţă şi prin
administrarea iniţială de atropină.
2
Măsurile care se iau în primele 15 minute sunt de o importanţă crucială pentru supravieţuirea
bolnavului intoxicat şi de aceea tratamentul trebuie început mai înainte ca pacientul să ajungă la
spital!
Următoarele manevre terapeutice trebuie aplicate cât mai curând posibil:
Măsuri generale
După ingestia orală
a toxicului, se impune efectuarea lavajului gastric, urmat de administrarea de cărbune activ; aceste
măsuri se vor repeta de câte ori este nevoie.
După contactul cu pielea
Dacă toxicul a intrat în contact cu tegumentele se vor îndepărta hainele iar întregul corp al bolnavului
se va spăla cu o soluţie de hidrogenocarbonat de sodiu (bicarbonat de sodiu) sau de polietilenglicol.
În general: Se vor menţine deschise căile aeriene (intubare), se vor aspira secreţiile, iar dacă este cazul
se va recurge la respiraţie artificială. Se recomandă administrare intravenoasă imediată. Se va lua în
calcul menţinerea volemiei prin administrarea de plasma-expanderi.
În cazul apariţiei edemului pulmonar acut este necesară administrarea imediată de atropină în doze
mari.
Tratamentul cu atropină
Se va administra atropină cât mai repede posibil. Doza recomandată este de 2-5 mg administrată i.v.
Doza se va repeta la interval de 5-15 minute, până când efectul atropinei devine evident (se va verifica
uscăciunea mucoasei bucale sau în cazul pacienţilor intubaţi, prezenţa secreţiei bronşice). Toleranţa la
atropină este foarte mare în cazul intoxicaţiei cu compuşi organofosforici.
La copii, doza unică va fi de 1-3 mg.
Tratamentul sistematic cu atropină se va iniţia înaintea transportării bolnavului la spital.
Astfel, se previne apariţia stopului cardiac iminent în bradicardie.
Atropina se va administra până la apariţia semnelor de supradozaj (tegumente calde şi uscate,
uscăciunea mucoaselor, apariţia unei uşoare tahicardii).
Tratamentul cu Toxogonin
Foarte important: sub nici un motiv, administrarea de Toxogonin nu suplineşte utilizarea de atropină!
După administrarea primelor doze de atropină se va trece la tratamentul cu antidot specific, utilizând o
fiolă de Toxogonin.
Adulţi:
Doza iniţială este de 250 mg-1 fiolă (4 mg/kg) administrată intravenos lent.
Copii:
Doza iniţială recomandată este de 4 mg/kg administrată intravenos lent.
Acest medicament este administrat prin perfuzarea continuă a unei doze de 750 mg timp de 24 de ore
şi la copii a unei doze de 10 mg/kgc zilnic, atât timp cât reactivarea acetilcolinesterazei este posibilă.
Oricând este posibil, se recomandă ca prima doză de Toxogonin să fie administrată în primele 6 ore de
la expunerea la toxic (spre deosebire de atropină, ce trebuie administrată imediat!).
3
Chiar şi în cazul iniţierii întârziate a terapiei, în decurs de o săptămână după otrăvire, reactivarea
acetilcolinesterazei poate fi încă posibilă.
Toxogonin poate fi administrat şi intramuscular.
Pentru compatibilitatea cu soluţiile de perfuzare vezi pct. 6.6.
În cazurile de intoxicaţii cu insecticide în care nu se obţine o ameliorare vizibilă la scurt timp după
administrarea de Toxogonin, fie probabil nu sunt produse de substanţe organofosforice care pot fi
influenţate de Toxogonin, fie s-a produs deja o inactivare ireversibilă a acetilcolinesterazelor şi acestea
nu mai pot fi reactivate de către Toxogonin. În asemenea cazuri, nu ar mai trebui administrate
injecţiile cu Toxogonin.
În funcţie de starea individuală a intoxicaţiei, în special de tipul şi cantitatea de organofosforice
ingerate, dar şi de alţi factori, nu se poate prevedea cu siguranţă eficacitatea de antidot pe care o va
avea Toxogonin pentru fiecare caz în parte. Utilizarea Toxogonin este indicată în general în
intoxicaţiile cu substanţe organofosforice având ca scop terapeutic global asigurarea că s-au luat cele
mai bune măsuri terapeutice pentru tratamentul intoxicaţiei. Supradozajul trebuie evitat (vezi 4.9).
Când este administrat conform indicaţiilor, tratamentul cu Toxogonin nu presupune expunerea la
riscuri suplimentare a persoanei intoxicate.
Deoarece studiile efectuate la animale au demonstrat un oarecare efect iritativ după administrarea
intraarterială, este necesar să se sublinieze că Toxogonin trebuie injectat strict conform instrucţiunilor,
adică intravenos.
4.3 Contraindicaţii
Intoxicaţia cu insecticide din grupa carbamaţilor (de exemplu Aldicarb = Temik 5G).
Toxogonin este ineficace în acest caz sau poate chiar intensifica acţiunea carbamaţilor. În aceste cazuri
se va administra doar atropină şi se va recurge la tratament simptomatic.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu este cazul.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu este cazul.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Nu există o experienţă clinică suficientă referitoare la administrarea Toxogonin în timpul sarcinii sau
al alăptării.
Într-un singur caz s-a folosit obidoximă (1250 mg în 24 ore) la o femeie gravidă, în luna a cincea de
sarcină.
Nu s-au observat consecinţe negative nici asupra mamei, nici asupra fătului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trataţi cu Toxogonin trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje.
4
4.8 Reacţii adverse
Datorită naturii medicamentului, nu există date clinice disponibile care să permită estimarea unor
frecvenţe de apariţie a reacţiilor adverse.
Tulburări ale sistemului nervos
Disgeuzie* (gust de mentol), hipoestezie*
Tulburări cardiace
Creşterea frecvenţei cardiace*, creşterea tensiunii arteriale*, aritmie cardiacă**
Tulburări gastro-intestinale
Uscăciunea gurii*
Tulburări hepatobiliare
Icter colestatic** (pentru doze peste 3000-10.000 mg în decurs de 1-3 zile), funcţie hepatică
anormală** (pentru doze peste 2000 mg)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Slăbiciune musculară*
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Senzaţie de fierbinte*, senzaţie de frig*
Investigaţii diagnostice
Modificări ale electrocardiogramei**
* La voluntari sănătoşi, simptomele s-au remis spontan în decurs de două ore.
** La pacienţi intoxicaţi cu organofosforice la care implicarea Toxogonin nu a putut fi exclusă.
4.9 Supradozaj
În cazurile în care se depăşesc cu mult doza recomandată per administrare şi doza totală recomandată
de Toxogonin, efectele pot fi opuse celor scontate, ducând la inhibarea suplimentară a
acetilcolinesterazelor şi la agravarea simptomelor intoxicaţiei. Asemenea situaţii de risc pot să apară în
urma interacţiunii dintre concentraţii mari de Toxogonin şi cantităţi mari de organofosforice din
organism. Ca şi în cazul intoxicaţiilor severe cu insecticide organofosforice, ca măsuri terapeutice, se
poate recurge la transfuzii de sânge sau la exsanguinotransfuzie.
Mai mult, atunci când dozele recomandate de Toxogonin sunt depăşite cu mult, nu poate fi exclusă
posibilitatea apariţiei unei alterări temporare a funcţiilor hepatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte produse terapeutice, antidoturi, codul ATC: V03AB13
Clorura de obidoximă poate reactiva acetilcolinesterazele blocate, a căror funcţie a fost inhibată de
către insecticidele organofosforice. Toxogonin este un antidot cauzal, deoarece el contracarează
cauzele simptomelor datorate intoxicaţiei cu organofosforice (inhibiţia acetilcolinesterazelor şi
acumularea consecutivă de acetilcolină). Administrarea de Toxogonin este un tratament adjuvant
5
eficace la terapia simptomatică şi absolut necesară cu atropină, ce trebuie instituită în orice intoxicaţie
cu substanţe organofosforice.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intramusculară la voluntari a 2,5 mg, 3,2 mg sau 3,7 mg clorură obidoximă/kg
corp (corespunzând cu injectarea unei fiole de Toxogonin), concentraţia maximă de clorură de
obidoximă în sânge a fost de 6-7 mg/l după 20-40 minute.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ de 1,5-2,5 ore.
Excreţia urinară de substanţă nemetabolizată a arătat următoarele valori timp/doză: 2 h-52%, 3 h-64%,
8 h-87% şi respectiv 24 h-84%.
La pacienţii intoxicaţi cu organofosforice, după administrarea in bolus a unei doze iniţiale de 250 mg,
urmată de perfuzia continuă a 750 mg timp de 24 de ore s-au observat concentraţii plasmatice de 3,2-
7,2 mg/ml (10-20 micromoli/l).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Conform studiilor pe animale, clorura de obidoximă este o substanţă activă cu o toxicitate intrinsecă
relativ scăzută şi un indice terapeutic mare.
La animale, simptomele de supradozaj apar după administrarea intravenoasă de clorură de obidoximă
în doze mai mari de 50 mg/kg greutate corporală. Simptomele intoxicaţiei acute observate pe mai
multe specii de animale sunt atonie musculară, paralizie sau excitaţie motorie, dispnee şi paralizie
respiratorie. Asemănările cu intoxicaţia cu organofosforice sunt legate de faptul că
acetilcolinesterazele pot fi inhibate de concentraţii mari de Toxogonin.
Toxicitate acută
S-au stabilit următoarele valori ale DL50 pentru clorură de obidoximă, exprimate de fiecare dată în
mg/kg:
Administrare intravenoasă: şoarece 70; şobolan 133; pisică şi iepure aproximativ 100; câine > 70.
Administrare intramusculară: şoarece 172; pisică aproximativ 200.
Administrare intraperitoneală: şoarece 150; şobolan 225.
Administrare orală: şoarece > 2240; şobolan > 4000.
Toxicitate după doze repetate într-un interval mai mic de 6 luni
Şobolanii au tolerat injectarea intraperitonală zilnică a 68 mg clorură de obidoximă/kg timp de 30 zile
fără să apară vreo alterare a stării de sănătate. După injectarea zilnică a 113 mg/kg, 30% din animalele
folosite în experiment au murit după 30 zile, iar la o doză de 158 mg/kg procentul după aceeaşi
perioadă de timp a fost de 100%. Moartea animalelor de laborator a fost probabil cauzată de paralizia
respiratorie; nu s-au găsit leziuni organice.
Toxicitate după doze repetate
Deocamdată nu se cunosc date.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Deocamdată nu sunt disponibile date, cu excepţia cazului singular prezentat la pct. 4.6.
Genotoxicitate
Studiile in vitro efectuate cu clorura de obidoximă nu au demonstrat proprietaţi mutagene. Nu se
cunosc deocamdată rezultate ale unor studii in vivo.
Carcinogenitate
Deocamdată nu se cunosc date.
6
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidroxid de sodiu soluţie 1N
Acid clorhidric soluţie 0,5N
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la frigider sau congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 fiole din sticlă brună ce conţin fiecare câte 1 ml soluţie injectabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Toxogonin este compatibil cu Glucosteril 5% şi cu soluţia de clorură de sodiu 0,9% (ser fiziologic) (o
fiolă la 250 ml soluţie).
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PlAŢĂ
Merck KGaA, Frankfurter Straße 250, 64293 Darmstadt, Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7343/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2012
