NIFEDIPIN RETARD TERAPIA 20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Nifedipin Retard Terapia 20 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine nifedipină 20 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 16 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Comprimate rotunde, lenticulare, acoperite cu un film lucios, uniform, de culoare roz.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială uşoară până la moderată.
Prevenţia anginei pectorale cronice stabile, singur sau în asociere cu un beta-blocant.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
În hipertensiunea arterială uşoară până la moderată, doza zilnică iniţială recomandată este de 20 mg
nifedipină (un comprimat Nifedipin Retard Terapia 20 mg). Dacă este necesar, doza zilnică poate fi
crescută în funcţie de necesităţile individuale la 40 mg la fiecare 12 ore, până la maxim 80 mg odată pe zi.
În profilaxia anginei pectorale, doza zilnică iniţială recomandată este de 20 mg nifedipină (un comprimat
Nifedipin Retard Terapia 20 mg). Dacă este necesar, doza poate fi crescută în funcţie de necesităţile
individuale la 40 mg la fiecare 12 ore, până la maxim 80 mg o dată zi.
Eficacitatea în profilaxia anginei pectorale se menţine atunci când pacienţii sunt trecuţi de la alte blocante
ale canalelor de calciu, cum sunt diltiazem sau verapamil, la Nifedipină Retard Terapia. Pacienţilor trecuţi
de la alte blocante ale canalelor de calciu li se va iniţia terapia cu Nifedipină Retard Terapia în doza
iniţială recomandată de 20 mg o dată pe zi. Ulterior poate fi iniţiată o creştere treptată a dozei, dacă este
susţinută din punct de vedere clinic.
Administrarea nifedipinei în asociere cu inhibitori CYP 3A4 sau inductori ai CYP 3A4 determină
ajustarea dozei de nifedipină sau întreruperea tratamentului cu nifedipină (vezi pct. 4.5).
Durata tratamentului
Tratamentul poate fi continuat pe termen nelimitat.
2
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea administrării nifedipinei retard la copii cu vârsta sub 18
ani. Datele disponibile până în prezent privind administrarea nifedipinei în hipertensiune arterială sunt
descrise la pct. 5.1.
Pacienţi vârstnici
Farmacocinetica nifedipinei este modificată la vârstnici, astfel că pot fi necesare doze mai mici de
nifedipină în tratamentul pe termen lung, comparativ cu pacienţii mai tineri.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Având în vedere durata de acţiune a formulării, Nifedipin Retard Terapia nu trebuie administrată
pacienţilor cu insuficienţă hepatică.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală
(vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Administrare orală
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă, cu sau fără alimente. Se recomandă
administrarea la intervale de aproximativ 24 ore, de exemplu la aceeaşi oră în fiecare zi, de preferat
dimineaţa. Comprimatele de Nifedipin Retard Terapia trebuie înghiţite întregi; în niciun caz
comprimatele nu trebuie sfărâmate, mestecate sau divizate.
Nifedipin Retard Terapia nu trebuie luat cu suc de grepfrut (vezi pct. 4.5).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la nifedipină, la alte dihidropiridine (din cauza riscului teoretic de reactivitate
încrucişată) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Şoc cardiogen, stenoză aortică semnificativă clinic, angină pectorală instabilă, infarct miocardic acut
sau într-un interval de mai puţin de o lună de la un infarct miocardic.
Nifedipin Retard Terapia nu trebuie administrat pentru tratamentul crizelor anginoase acute.
Nu a fost stabilită siguranţa utilizării nifedipinei retard în hipertensiunea arterială malignă.
Nu se recomandă administrarea în prevenţia secundară a infarctului miocardic.
Având în vedere durata de acţiune a formulării, Nifedipin Retard Terapia nu trebuie administrată
pacienţilor cu insuficienţă hepatică.
Nu se recomandă administrarea Nifedipin Retard Terapia la pacienţii cu antecedente de obstrucţie
gastrointestinală, obstrucţie esofagiană sau orice grad de îngustare a lumenului la nivelul tractului
gastrointestinal.
Nifedipin Retard Terapia nu trebuie utilizată la pacienţii cu sac colector Kock (ileostomie după
proctocolectomie).
Nifedipin Retard Terapia este contraindicată ȋn boli inflamatorii intestinale sau boala Crohn.
3
Administrarea în asociere cu rifampicina deoarece inducţia enzimatică poate inhiba atingerea nivelurilor
plasmatice de eficacitate ale nifedipinei (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Comprimatele de Nifedipin Retard Terapia trebuie înghiţite întregi; în niciun caz nu trebuie sfărâmate,
mestecate sau divizate.
Nifedipina retard poate fi utilizată în asociere cu medicamente beta-blocante şi cu alte
antihipertensive, dar trebuie avută în vedere posibilitatea unui efect cumulativ determinând
hipotensiune arterială ortostatică. Nifedipina retard nu previne posibilele efecte de rebound după
întreruperea altui tratament antihipertensiv.
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu hipotensiune arterială, deoarece există un risc de reducere
suplimentară a tensiunii arteriale; aceşti pacienţi (hipotensiune arterială severă, cu tensiune arterială
sistolică sub 90 mm Hg) trebuie atent monitorizaţi.
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu tensiune arterială foarte scăzută (hipotensiune arterială severă cu
tensiune arterială sistolică sub 90 mm Hg), în cazuri de insuficienţă cardiacă manifestă şi în caz de stenoză
aortică severă.
Nifedipina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii necesită
tratament cu nifedipină. Nifedipina trebuie rezervată pentru femei cu hipertensiune arterială severă, care
nu răspund la terapia standard (vezi pct. 4.6).
Monitorizarea atentă a tensiunii arteriale trebuie realizată în cazul administrării nifedipinei cu sulfat de
magneziu intravenos, din cauza posibilităţii de scădere excesivă a tensiunii arteriale, care poate dăuna
mamei şi fătului. Pentru mai multe informaţii privind utilizarea în timpul sarcinii, vezi pct. 4.6.
Nifedipina nu este recomandată pentru utilizare în timpul alăptării, deoarece nifedipina este eliminată în
laptele matern uman și efectele absorbției orale de cantități mici de nifedipină nu sunt cunoscute (vezi pct.
4.6).
Se recomandă o monitorizare atentă la pacienții cu insuficiență hepatică și, în cazuri severe, poate fi
necesară o scădere a dozei.
Nifedipina retard trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu rezervă cardiacă redusă. Agravarea
insuficienţei cardiace a fost observată în cazuri izolate sub tratamentul cu nifedipină.
Pacienţii cu diabet zaharat cărora li se administrează nifedipină retard pot necesita ajustarea
tratamentului cu antidiabetice orale.
La pacienţii dializaţi cu hipertensiune arterială malignă şi hipovolemie, poate apărea o scădere marcată
a tensiunii arteriale.
Nifedipina este metabolizată prin intermediul izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450.
Medicamentele care sunt cunoscute că inhibă sau stimulează CYP3A4 pot modifica, prin urmare,
primul pasaj hepatic sau clearance-ul nifedipinei (vezi pct. 4.5).
Medicamentele care sunt cunoscute ca inhibitori slabi sau moderaţi ai sistemului citocrom P4503A4 şi
care pot conduce, prin urmare, la creşterea concentraţiilor plasmatice de nifedipină includ, de
exemplu:
- antibiotice macrolide (de exemplu eritromicină)
-
inhibitori de protează anti-HIV (de exemplu ritonavir)
- azoli antimicotici (de exemplu ketoconazol)
- antidepresive, nefazodonă şi fluoxetină
- quinupristin / dalfopristin
- acidul valproic
4
- cimetidină
La administrarea în asociere cu aceste medicamente, tensiunea arterială trebuie monitorizată şi, dacă
este necesar, trebuie luată în considerare o reducere a dozei de nifedipină.
Pentru utilizarea la grupuri speciale vezi pct. 4.2.
Comprimatele de Nifedipin Retard Terapia conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente care interacţionează cu nifedipina
Nifedipina este metabolizată în principal prin intermediul sistemului citocromului P4503A4, localizat
la nivelul mucoasei intestinale şi în ficat. Medicamentele care sunt cunoscute că inhibă sau stimulează
acest sistem enzimatic pot modifica, prin urmare, primul pasaj hepatic (după administrare orală) sau
clearance-ul nifedipinei (vezi pct. 4.4).
Extinderea precum şi durata interacţiunilor trebuie luate în considerare atunci când se administrează
nifedipina împreună cu următoarele medicamente:
Rifampicină
Rifampicina este un inductor potent al CYP 3A4. La administrarea nifedipinei în asociere cu
rifampicina, biodisponibilitatea nifedipinei este redusă semnificativ şi astfel şi eficacitatea ei este
redusă. Administrarea nifedipinei în asociere cu rifampicina este contraindicată (vezi pct.4.3).
La administrarea în asociere cu inhibitori cu potenţă slabă până la moderată ai sistemului citocrom
P4503A4, tensiunea arterială trebuie monitorizată şi, dacă este necesar, trebuie luată în considerare o
reducere a dozei de nifedipină (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În majoritatea acestor cazuri, nu exista studii
oficiale realizate până în prezent pentru a evalua potenţialul pentru o interacţiune medicamentoasă
între nifedipină şi medicamentele enumerate.
Medicamente care cresc expunerea la nifedipină:
Antibiotice macrolide (de exemplu eritromicină)
Nu au fost efectuate studii de interacțiune între nifedipină şi antibiotice macrolide. Anumite antibiotice
macrolide sunt cunoscute pentru că inhibă metabolismul altor medicamente mediat de citocromul
P450 3A4. Prin urmare, nu poate fi exclus potențialul de creştere a concentrațiilor plasmatice de
nifedipină la administrarea concomitentă a celor două medicamente (vezi pct. 4.4).
Azitromicina, deși este structural legată de clasa de antibiotice macrolide nu inhibă CYP3A4.
Inhibitori de protează anti-HIV (de exemplu ritonavir)
Nu a fost încă efectuat un studiu clinic pentru investigarea potenţialului de interacțiune
medicamentoasă între inhibitorii de protează anti-HIV și nifedipină. Medicamentele din această clasă
sunt cunoscute ca inhibitori ai sistemul citocromului P450 3A4. În plus, medicamentele din această
clasă s-au dovedit că inhibă in vitro metabolismul nifedipinei mediat de citocromul P450 3A4. Atunci
când aceste medicamente se administrează împreună cu nifedipina, nu poate fi exclusă o creştere
substanţială a concentrațiilor plasmatice de nifedipină din cauza reducerii metabolismului la primul
pasaj şi a eliminării scăzute (vezi pct. 4.4).
Azoli antimicotici (de exemplu ketoconazol)
Nu a fost încă efectuat un studiu oficial de investigare a potenţialului de interacțiune medicamentoasă
între nifedipină și anumiţi azoli anti-micotici. Medicamentele din această clasă sunt cunoscute ca
inhibitori ai sistemul citocromului P450 3A4. Când se administrează oral împreună cu nifedipina, nu
5
poate fi exclusă o creştere substanțială a biodisponibilității sistemice a nifedipinei din cauza
metabolismului scăzut la primul pasaj (vezi pct. 4.4).
Fluoxetină
Nu a fost încă efectuat un studiu de investigare a potenţialului de interacțiune medicamentoasă între
nifedipină și fluoxetină. S-a demonstrat că fluoxetina inhibă in vitro metabolismul nifedipinei mediat
de citocromul P450 3A4. Prin urmare, nu poate fi exclusă o creştere a concentrațiilor plasmatice de
nifedipină la administrarea concomitentă a celor două medicamente (vezi pct. 4.4).
Nefazodonă
Nu a fost încă efectuat un studiu de investigare a potenţialului de interacțiune medicamentoasă între
nifedipină și nefazodonă. Se cunoaşte că nefazodona inhibă metabolismul altor medicamente mediat
de citocromul P450 3A4. Prin urmare, nu poate fi exclusă o creştere a concentrațiilor plasmatice de
nifedipină la administrarea concomitentă a celor două medicamente (vezi pct. 4.4).
Quinupristin/dalfopristin
Administrarea concomitentă de quinupristin/dalfopristin şi de nifedipină poate duce la creşterea
concentrațiilor plasmatice de nifedipină (vezi pct. 4.4).
Acid valproic
Nu a fost încă efectuat un studiu oficial de investigare a potenţialului de interacțiune medicamentoasă
între nifedipină și acid valproic. Deoarece s-a demonstrat că acidul valproic crește concentrațiile
plasmatice ale blocantului canalelor de calciu similar structural nimodipină datorită inhibării enzimei,
nu poate fi exclusă o creștere a concentrației plasmatice de nifedipină și, prin urmare, o creștere a
eficacității (vezi pct. 4.4).
Cimetidină
Datorită inhibiției citocromului P450 3A4, cimetidina determină creșterea concentrațiilor plasmatice
de nifedipină şi poate creşte efectul antihipertensiv (vezi pct. 4.4).
Alte studii
Cisapridă
Administrarea concomitentă de cisapridă şi de nifedipină poate duce la creşterea concentrațiilor
plasmatice de nifedipină.
Medicamente anti-epileptice, cum sunt fenitoina, carbamazepina și fenobarbitalul inductori ai
sistemului citocrom P450 3A4
Fenitoina este inductor al sistemul citocromului P450 3A4. La administrarea concomitentă cu
fenitoina, biodisponibilitatea nifedipinei este redusă și, astfel, este redusă şi eficacitatea sa. Atunci
când ambele medicamente sunt administrate concomitent, trebuie monitorizat răspunsul clinic la
nifedipină și, dacă este necesar, trebuie luată în considerare o creștere a dozei de nifedipină. Dacă doza
de nifedipină este crescută în timpul administrării concomitente a ambelor medicamente, trebuie luată
în considerare o reducere a dozei de nifedipină atunci când tratamentul cu fenitoină este întrerupt.
Nu a fost încă efectuat un studiu oficial de investigare a potenţialului de interacțiune medicamentoasă
între nifedipină și carbamazepină sau fenobarbital. Deoarece s-a demonstrat că ambele medicamente
reduc concentrațiile plasmatice ale blocantului canalelor de calciu similar structural nimodipină
datorită inducerii enzimei, nu poate fi exclusă o scădere a concentrației plasmatice de nifedipină și,
prin urmare, o scădere a eficacității.
Medicamente care cresc expunerea la nifedipină: diltiazem.
Efectele nifedipinei asupra altor medicamente
Medicamente antihipertensive
Nifedipina poate creşte efectul de scădere a tensiunii arteriale al medicamentelor antihipertensive
concomitente, cum sunt:
- diuretice
- beta blocante
6
- inhibitori ai ECA
- antagonişti ai receptorilor angiotensinei
- alţi antagonişti ai canalelor de calciu
- medicamente blocante alfa adrenergice
- inhibitori PDE5
- alfa metildopa
Când nifedipina este administrată concomitent cu beta-blocante, pacientul trebuie monitorizat cu
atenţie, deoarece deteriorarea insuficienţei cardiace este de asemenea cunoscută că apare în cazuri
izolate.
Digoxină
Administrarea concomitentă de nifedipină şi digoxină poate duce la scăderea clearance-ul digoxinei şi,
prin urmare, la creşterea nivelului plasmatic al digoxinei. Pacientul trebuie, prin urmare, supus unor
controale de precauţie pentru simptome de supradozaj al digoxinei şi, dacă este necesar, doza de
glicozid trebuie redusă.
Chinidină
Administrarea concomitentă a nifedipinei cu chinidină, poate reduce nivelurile plasmatice ale
chinidinei şi după întreruperea tratamentului cu nifedipină, poate fi observată o creştere distinctă a
concentraţiilor plasmatice ale chinidinei în cazuri individuale. Prin urmare, atunci când nifedipina este
fie administrată suplimentar sau fie întreruptă, se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice de
chinidină, şi, dacă este necesar, ajustarea dozei de chinidină. Unii autori au raportat concentrații
plasmatice crescute de nifedipină la administrarea concomitentă a ambelor medicamente, în timp ce
alţii nu au observat o modificare a farmacocineticii nifedipinei.
De aceea, tensiunea arterială trebuie atent monitorizată dacă chinidina se adaugă tratamentului existent
cu nifedipină. Dacă este necesar, doza de nifedipină trebuie redusă.
Tacrolimus
Tacrolimus este metabolizat prin sistemul citocromului P450 3A4. Datele publicate indică faptul că
doza de tacrolimus administrată simultan cu nifedipina poate fi redusă în cazuri individuale. La
administrarea concomitentă a ambelor medicamente, concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie
monitorizate şi, dacă este necesar, trebuie luată în considerare o reducere a dozei de tacrolimus.
Interacţiuni medicamente alimente
Sucul de grapefruit
Sucul de grapefruit inhibă sistemul citocromului P450 3A4. Administrarea nifedipinei concomitent cu
suc de grapefruit, determină o creştere a concentraţiilor plasmatice ale acesteia şi o acţiune prelungită
a nifedipinei datorită reducerii metabolismului la primul pasaj hepatic sau a clearance-ul redus. În
consecinţă, efectul nifedipinei de scădere a tensiunii arteriale poate fi accentuat. În cazul unui consum
regulat de suc de grapefruit, acest efect poate dura cel puţin trei zile de la ultima ingerare a sucului de
grapefruit.
Ingestia de grepfruit / suc de grapefruit trebuie, prin urmare, evitată în timpul tratamentului cu
nifedipină (vezi pct. 4.2).
Alte forme de interacţiune
Nifedipina poate creşte în mod fals valorile spectrofotometrice ale acidului vanilmandelic urinar. Totuşi,
măsurătorile cu cromatografia lichidă de înaltă performanţă (HPLC) nu sunt afectate.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nifedipina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii
necesită tratament cu nifedipină. Nifedipina trebuie rezervată pentru femeile cu hipertensiune
arterială severă, care nu raspund la terapia standard (vezi pct. 4.4).
7
Nu există studii adecvate şi controlate la femeile gravide.
Informațiile disponibile nu sunt suficiente pentru a exclude efecte adverse asupra fătului și nou-
născutului.
Din studiile la animale s-a demonstrat că nifedipina produce embriotoxicitate, fetotoxicitate şi efecte
teratogene.
Din dovezi clinice disponibile nu a fost identificat un risc specific prenatal, deşi au fost raportate o
creştere a asfixiei perinatale, în naşterea cezariană, precum şi prematuritate şi retard de creştere
intrauterină. Nu este clar dacă aceste rapoarte sunt cauzate de hipertensiunea arterială de bază,
de tratamentul acesteia, sau este un efect specific al medicamentului.
Informațiile disponibile sunt insuficiente pentru a exclude efectele adverse asupra fătului și
nou-născutului. Prin urmare, orice utilizare în timpul sarcinii necesită o evaluare foarte atentă a
raportului beneficiu - risc individual și trebuie să fie luată în considerare numai în cazul în care toate
celelalte opțiuni de tratament fie nu sunt indicate fie nu au reușit să fie eficace.
S-a observat apariția edemului pulmonar acut în cazul utilizării blocantelor canalelor de calciu, printre
care și nifedipina, ca medicamente tocolitice în timpul sarcinii (vezi punctul 4.8), în special în cazul
sarcinilor multiple (gemelare sau multiple), administrate pe cale intravenoasă și/sau administrare
concomitentă de agoniști 2-beta.
Alăptare
Nifedipina trece în laptele matern. Concentrația nifedipinei în lapte este aproape comparabilă cu
concentrația plasmatică a mamei. Pentru formulări cu eliberare imediată, se propune întârzierea
alăptării sau aruncarea laptelui timp de 3 până la 4 ore după administrarea medicamentului pentru a
reduce expunerea copilului la nifedipină (vezi pct. 4.4).
Fertilitate
În cazuri izolate de fertilizare in vitro, blocantele canalelor de calciu de tipul nifedipinei au fost
asociate cu transformări biochimice reversibile la nivelul secţiunii centrale a spermatozoizilor, care pot
conduce la reducerea funcţiei spermatice. Dacă nu pot fi stabilite alte cauze, blocantele canalelor de
calciu de tipul nifedipinei pot fi considerate ca posibilă explicaţie a eşecului tehnicilor de fertilizare in
vitro în cazul bărbaţilor trataţi cu nifedipină care nu reuşesc în mod repetat să procreeze prin aceste
tehnici.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Reacţiile adverse la medicament, a căror intensitate variază de la un caz la altul, pot afecta capacitatea
de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Acest lucru este valabil mai ales la începutul
tratamentului, la creşterea dozei şi în asociere cu alcoolul etilic.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse la medicament (RAM), bazate pe studii controlate cu placebo, cu nifedipina aranjate
pe categorii CIOMS III de frecvenţă (bază de date din studiu clinic: nifedipină n = 2661; placebo n =
1486; status: 22 Feb 2006 şi studiul ACTION: nifedipină n = 3825; placebo n = 3840) sunt enumerate
mai jos:
Reacţiile adverse enumerate la “frecvente”, au fost observate cu o frecvenţă mai mică de 3%, cu
excepţia edemului (9,9%) şi cefalee (3,9%).
Frecvenţele RAM raportate la medicamentele care conţin nifedipi
nă sunt prezentate în tabelul de mai
jos. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii. Frecvenţele sunt definite ca frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi
<1/100) şi rare (≥1/10000 şi <1/1000). RAM identificate numai în timpul supravegherii după punerea
pe piaţă şi pentru care frecvenţa nu a putut fi estimată, sunt enumerate ca "frecvenţă necunoscută".
8
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe (MedDRA) Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematolo
gice şi
limfatice Agranulocitoză
Leucopenie
Tulburări ale
sistemului imunitar Reacţie alergică
Edem alergic /edem
angioneurotic
(inclusiv edem
laringian
*) Prurit
Urticarie
Erupţii cutanate
tranzitorii Reacţii
anafilactice/
anafilactoide
Tulburări psihice Reacţii de anxietate
Tulburări de somn
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Hiperglicemie
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Vertij
Migrenă
Ameţeli
Tremor Parestezie
Disestezie Hipoestezie
Somnolenţă
Tulburări oculare Tulburări vizuale Dureri oculare
Tulburări cardiace Tahicardie
Palpitaţii Dureri toracice
(Angină
pectorală)
Tulburări vasculare Edem (inclusiv
edem periferic)
Vasodilataţie Hipotensiune
arterială
Sincopă
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Epistaxis
Congestie nazală Dispnee
Edem pulmonar*
Tulburări
gastrointestinale Constipaţie Dureri
gastrointestinale şi
abdominale
Greaţă
Dispepsie
Flatulenţă
Xerostomie Hiperplazie
gingivală Vărsături
Insuficienţa
sfincterului
gastroesofagian
Disfagie
Ulcer intestinal
Tulburări
hepatobiliare Creşterea tranzitorie
a enzimelor hepatice Icter
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Eritem Necroliză
epidermică
toxică
Reacţii alergice
fotosensibile
Purpură palpabilă
Tulburări musculo-
scheletice şi ale Crampe musculare
Umflarea Artralgie
Mialgie
9
ţesutului conjunctiv articulaţiilor
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Poliurie
Disurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi
ale sânului Disfuncţie erectilă
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Senzaţie de rău Dureri nespecifice
Frisoane
*au fost raportate cazuri atunci când s-a utilizat ca medicament tocolitic în timpul sarcinii (vezi
punctul 4.6)
**
= pot pune viaţa în pericol
La pacienţii dializaţi cu hipertensiune arterială malignă şi hipovolemie poate să apară o scădere
distinctă a tensiunii arteriale ca rezultat al vasodilataţiei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Următoarele simptome sunt observate în caz de intoxicaţie gravă cu nifedipină: tulburări ale stării de
conştienţă până la comă, hipotensiune arterială severă, tulburări ale ritmului cardiac cum sunt
tahicardie sau bradicardie, hiperglicemie, acidoză metabolică, hipoxie, şoc cardiogen cu edem
pulmonar acut.
Tratamentul
Tratamentul constă în eliminarea nifedipinei şi restabilirea condiţiilor stabile cardiovasculare cu
prioritate.
După ingerarea orală este indicat lavajul gastric, dacă este necesar, în combinație cu irigarea
intestinului subțire.
În special, în cazurile de intoxicare cu nifedipină cu formulări cu eliberare lentă, cum ar fi nifedipina
retard eliminarea trebuie să fie cât mai completă posibilă, incluzând intestinul subtire, pentru a preveni
absorbţia ulterioară altfel inevitabilă a substanţei active.
Hemodializa nu are scop, nifedipina nefiind dializabilă, dar plasmafereza este recomandată (legare
crescută de proteine plasmatice, volum relativ mic de distribuție).
Tulburările de ritm cardiac de tipul bradicardiei pot fi tratate simptomatic cu β-simpatomimetice, și în
tulburările de ritm cardiac de tipul bradicardiei ce pune viata în pericol poate fi recomandat un
stimulator cardiac temporar.
Hipotensiunea arterială, ca urmare a şocului cardiogen şi a vasodilataţiei arteriale poate fi tratată cu
calciu (10-20 ml de soluţie 10% gluconat de calciu administrat intravenos lent timp de 5-10 minute şi
repetata dacă este necesar). Dacă efectele sunt inadecvate, tratamentul poate fi continuat, cu
monitorizarea ECG. În cazul în care se obţine cu calciu o creştere insuficientă a tensiunii arteriale,
trebuie administrate simpatomimetice vasoconstrictoare cum sunt dopamina sau noradrenalina. Doza
acestor medicamente trebuie determinată de răspunsul pacientului.
10
Beneficiul decontaminării gastrice este incert.
1.Se ia în considerare cărbune activat (50 g pentru adulţi, 1 g/kg pentru copii), dacă pacientul se
prezintă în decurs de 1 oră de la ingestia unei cantităţi potenţiale toxice.
Deşi poate părea rezonabil să se presupună că administrarea cu întârziere de cărbune activat poate fi
benefică pentru preparatele cu eliberare prelungită, nu există dovezi care să susţină acest lucru.
2. Alternativ, se poate lua în considerare lavajul gastric la adulti, în decurs de 1 oră de la supradozajul
ce poate pune viaţa în pericol.
3. Se iau în considerare doze suplimentare de cărbune activat la fiecare 4 ore dacă a fost ingerată o
cantitate semnificativă clinic a unui preparat cu eliberare prelungită, cu o singură doză de un laxativ
osmotic (de exemplu sorbitol, lactuloză sau sulfat de magneziu).
4. Pacienţii asimptomatici trebuie monitorizaţi timp de cel puţin 4 ore de la ingestie şi timp de 12 ore
dacă a fost luat un preparat cu eliberare prelungită.
Trebuie administrat cu precauţie un aport de lichide pentru a evita supraîncărcarea cardiacă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: blocante ale canalelor de calciu cu efect preponderent vascular, derivaţi
dihidropiridinici, codul ATC: C08CA05.
Nifedipina este un antagonist de calciu din grupul 1,4-dihidropiridinelor. Antagoniştii de calciu reduc
influxul transmembranar de ioni de calciu în celulă prin intermediul canalelor lente de calciu. Ca un
antagonist de calciu specific şi puternic, nifedipina acţionează în special pe celulele miocardului şi
celulele musculare netede ale arterelor coronare şi a vaselor periferice de rezistenţă. Acţiunea
principală a nifedipinei este de a relaxa musculatura netedă arterială, atât în circulaţia coronariană cât
şi periferică. Comprimatele de nifedipină retard sunt astfel formulate pentru a realiza eliberarea
controlată a nifedipinei într-un profil de eliberare suficientă pentru a permite administrarea o data pe zi
pentru a fi eficientă în utilizarea clinică.
În hipertensiunea arterială, principala acţiune a nifedipinei este de a determina vasodilataţie periferică
şi astfel, este redusă rezistenţa vasculară periferică. Nifedipina administrată o dată sau de 2 ori pe zi
asigură 24 de ore de control a tensiunii arteriale ridicate. Nifedipina determină reducerea tensiunii
arteriale, astfel că procentul de scădere este proporţională cu nivelul său iniţial. La indivizii
normotensivi, nifedipina are un efect redus sau niciun efect asupra tensiunii arteriale.
În angină, nifedipina retard reduce rezistenţa vasculară periferică şi coronariană, determinând o
creştere a fluxului sanguin coronarian, a debitului cardiac şi a volumul vascular cerebral, în timp ce
reduce post-sarcina. În plus, nifedipina dilată submaximal arterelor coronare cu şi fără ateroscleroză,
protejând astfel inima faţă de spasmul arterei coronare şi îmbunătăţeşte perfuzia miocardului ischemic.
Nifedipina reduce frecvenţa atacurilor dureroase şi a modificărilor ECG ischemice, indiferent de
contribuţia relativă a spasmului arterei coronare sau a aterosclerozei.
Într-un studiu prospectiv multinaţional, randomizat, dublu-orb, ce a implicat 6321 pacienţi hipertensivi
cu cel puţin un factor de risc suplimentar, urmărit timp de peste 3 până la 4,8 ani, s-a demonstrat că
nifedipina retard 30 şi 60 (nifedipina GITS) reduce tensiunea arterială la un nivel comparabil cu o
combinaţie standard de diuretic.
Copii şi adolescenţi:
11
Sunt disponibile informaţii limitate pentru compararea nifedipinei cu alte antihipertensive pentru
hipertensiunea arterială acută şi hipertensiunea arterială pe termen lung, cu formule diferite, în doze
diferite. Efectele antihipertensive ale nifedipinei au fost demonstrate, dar rămân neclarificate
recomandările de dozaj, de siguranţă pe termen lung şi efectul asupra rezultatelor cardiovasculare.
Lipsesc forme de dozare pentru pediatrie.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici generale
Comprimatele de nifedipină retard sunt astfel formulate pentru a oferi nifedipina la o concentraţie
aproximativ constantă timp de 24 de ore. Profilul farmacocinetic al acestei formule se caracterizează
printr-o fluctuaţie scăzută între concentraţiile maxime şi cele minime. Concentraţia plasmatică pe
parcursul a 24 de ore faţă de profilurile la starea de echilibru are un nivel de platou, ceea ce face
posibilă administrarea o dată pe zi.
Rata de eliminare este independentă de pH-ul gastrointestinal sau de motilitate.
Absorbţia
Nifedipina administrată oral este aproape complet absorbită la nivelul tractului gastro-intestinal.
Disponibilitatea sistemică a formulei de nifedipină cu eliberare imediată administrată oral este de 45-
56%, din cauza unui efect de prima trecere. Concentraţiile maxime în plasmă şi ser sunt atinse la 1,5
până la 4,2 ore cu nifedipina retard 20 mg. La starea de echilibru, biodisponibilitatea nifedipinei retard
comprimate variază între 68 - 86%, faţă de nifedipina cu eliberare imediată. Administrarea cu alimente
determină o uşoară întârziere a absorbţiei, dar nu influenţează gradul de biodisponibilitate a
medicamentului.
Distribuţie
Nifedipina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 95% (de albumină).
Metabolizare
După administrare orală, nifedipina este metabolizată în peretele intestinal şi în ficat, în principal prin
procese oxidative. Aceşti metaboliţi nu prezintă activitate farmacodinamică. Nifedipina este eliminată
sub formă de metaboliţi, în special prin rinichi şi aproximativ 5-15% a fost excretată prin bilă, în
materiile fecale. În urină pot fi detectate doar urme (sub 1,0%) de nifedipină nemetabolizată.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire prin eliminare este de 6-11 ore (nifedipina retard), din cauza absorbției
întârziate. Nu a fost raportată nici o acumulare a substanței după doza uzuală în timpul tratamentului
pe termen lung.
Caracteristici în funcţie de pacienţi:
Nu există diferenţe semnificative privind farmacocinetica nifedipinei între subiecţii sănătoşi şi subiecţii cu
insuficienţă renală. Astfel, nu este necesară ajustarea dozei la aceştia din urmă.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, timpul de înjumătăţire a concentraţiei plasmatice prin eliminare este
semnificativ prelungit, iar clearance-ul total este redus. Datorită duratei de acţiune a formulei, nu se
recomandă administrarea nifedipinei retard la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
privind toxicitatea după doze unice şi repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen.
După administrarea acută pe cale orală şi intravenoasă a nifedipinei la diverse specii de animale, s-au
obţinut următoarele valori pentru LD50 (mg/kg):
12
Şoarece orală: 494 (421-572)* i.v.: 4,2 (3,8-4,6)*
Şobolan orală: 1022 (950-1087)* i.v.: 15,5 (13,7-17,5)*
Iepure orală: 250-500 i.v.: 2-3
Pisică orală: ~ 100 i.v.: 0,5-8
Câine orală: > 250 i.v.: 2-3
* interval de încredere 95%
În studiile de toxicitate subacută şi subcronică la şobolani şi câini, nifedipina a fost tolerată fără efecte
toxice în doze de până la 50 mg/kg (şobolani) şi 100 mg/kg (câini) p.o. pe perioade de 13 şi respectiv 4
săptămâni. În urma administrării intravenoase, câinii au tolerat până la 0,1 mg/kg nifedipină, timp de 6
zile, fără efecte toxice. Şobolanii au tolerat 2,5 mg/kg nifedipină administrată intravenos, pe o perioadă de
3 săptămâni fără efecte toxice.
În studii de toxicitate cronică la câini trataţi pe o perioadă de până la un an, nifedipina a fost tolerată fără
efecte toxice în doze de până la 100 mg/kg p.o., inclusiv. La şobolani, efectele toxice au apărut la
concentraţii de peste 100 ppm în hrană (aproximativ 5-7 mg/kg).
La şobolani, într-un studiu (cu durata de 2 ani) asupra carcinogenităţii, nu au existat dovezi pentru un efect
carcinogen al nifedipinei.
S-a demonstrat că nifedipina a indus efecte teratogene la şobolani, şoareci şi iepuri, inclusiv anomalii
digitale, malformaţii a extremităţilor, fisuri palatine, fisuri ale sternului şi malformaţii ale coastelor.
Anomaliile digitale şi malformaţiile extremităţilor sunt, eventual, un rezultat al fluxului de sânge uterin
compromis, dar, au a fost de asemenea observate la animale tratate cu nifedipină numai după încheierea
perioadei de organogeneză.
Administrarea nifedipinei a fost asociată cu o varietate de efecte embriotoxice, placentotoxice şi
fetotoxice, inclusiv fetuşi cu greutate mică (şobolani, şoareci, iepuri), placente mici şi vilozităţi corionice
subdezvoltate (maimuţe), decese embrionare şi fetale (şobolani, şoareci, iepuri) şi sarcină prelungită sau
scădere a supravieţuirii neonatale (şobolani, nu sunt evaluate la alte specii). Riscul pentru oameni nu
poate fi exclus dacă este realizată o expunere sistemică suficient de mare, cu toate acestea, toate dozele
asociate cu efecte teratogene, embriotoxice sau fetotoxice la animale au fost toxice pentru mamă şi au fost
de mai multe ori doza maximă recomandată pentru om.
În testele in vitro şi in vivo, nifedipina nu a demonstrat proprietăţi mutagene.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Polisorbat 80
Film:
Talc
Dioxid de titan (E 171)
Oxid de fer (E 172)
Dispersie de poliacrilat 30%
Hipromeloză
Macrogol 6000
13
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia S.A.
Str. Fabricii nr. 124, Cluj-Napoca
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8675/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Februarie 2016.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Nifedipin Retard Terapia 20 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine nifedipină 20 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 16 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Comprimate rotunde, lenticulare, acoperite cu un film lucios, uniform, de culoare roz.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială uşoară până la moderată.
Prevenţia anginei pectorale cronice stabile, singur sau în asociere cu un beta-blocant.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
În hipertensiunea arterială uşoară până la moderată, doza zilnică iniţială recomandată este de 20 mg
nifedipină (un comprimat Nifedipin Retard Terapia 20 mg). Dacă este necesar, doza zilnică poate fi
crescută în funcţie de necesităţile individuale la 40 mg la fiecare 12 ore, până la maxim 80 mg odată pe zi.
În profilaxia anginei pectorale, doza zilnică iniţială recomandată este de 20 mg nifedipină (un comprimat
Nifedipin Retard Terapia 20 mg). Dacă este necesar, doza poate fi crescută în funcţie de necesităţile
individuale la 40 mg la fiecare 12 ore, până la maxim 80 mg o dată zi.
Eficacitatea în profilaxia anginei pectorale se menţine atunci când pacienţii sunt trecuţi de la alte blocante
ale canalelor de calciu, cum sunt diltiazem sau verapamil, la Nifedipină Retard Terapia. Pacienţilor trecuţi
de la alte blocante ale canalelor de calciu li se va iniţia terapia cu Nifedipină Retard Terapia în doza
iniţială recomandată de 20 mg o dată pe zi. Ulterior poate fi iniţiată o creştere treptată a dozei, dacă este
susţinută din punct de vedere clinic.
Administrarea nifedipinei în asociere cu inhibitori CYP 3A4 sau inductori ai CYP 3A4 determină
ajustarea dozei de nifedipină sau întreruperea tratamentului cu nifedipină (vezi pct. 4.5).
Durata tratamentului
Tratamentul poate fi continuat pe termen nelimitat.
2
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea administrării nifedipinei retard la copii cu vârsta sub 18
ani. Datele disponibile până în prezent privind administrarea nifedipinei în hipertensiune arterială sunt
descrise la pct. 5.1.
Pacienţi vârstnici
Farmacocinetica nifedipinei este modificată la vârstnici, astfel că pot fi necesare doze mai mici de
nifedipină în tratamentul pe termen lung, comparativ cu pacienţii mai tineri.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Având în vedere durata de acţiune a formulării, Nifedipin Retard Terapia nu trebuie administrată
pacienţilor cu insuficienţă hepatică.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală
(vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Administrare orală
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă, cu sau fără alimente. Se recomandă
administrarea la intervale de aproximativ 24 ore, de exemplu la aceeaşi oră în fiecare zi, de preferat
dimineaţa. Comprimatele de Nifedipin Retard Terapia trebuie înghiţite întregi; în niciun caz
comprimatele nu trebuie sfărâmate, mestecate sau divizate.
Nifedipin Retard Terapia nu trebuie luat cu suc de grepfrut (vezi pct. 4.5).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la nifedipină, la alte dihidropiridine (din cauza riscului teoretic de reactivitate
încrucişată) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Şoc cardiogen, stenoză aortică semnificativă clinic, angină pectorală instabilă, infarct miocardic acut
sau într-un interval de mai puţin de o lună de la un infarct miocardic.
Nifedipin Retard Terapia nu trebuie administrat pentru tratamentul crizelor anginoase acute.
Nu a fost stabilită siguranţa utilizării nifedipinei retard în hipertensiunea arterială malignă.
Nu se recomandă administrarea în prevenţia secundară a infarctului miocardic.
Având în vedere durata de acţiune a formulării, Nifedipin Retard Terapia nu trebuie administrată
pacienţilor cu insuficienţă hepatică.
Nu se recomandă administrarea Nifedipin Retard Terapia la pacienţii cu antecedente de obstrucţie
gastrointestinală, obstrucţie esofagiană sau orice grad de îngustare a lumenului la nivelul tractului
gastrointestinal.
Nifedipin Retard Terapia nu trebuie utilizată la pacienţii cu sac colector Kock (ileostomie după
proctocolectomie).
Nifedipin Retard Terapia este contraindicată ȋn boli inflamatorii intestinale sau boala Crohn.
3
Administrarea în asociere cu rifampicina deoarece inducţia enzimatică poate inhiba atingerea nivelurilor
plasmatice de eficacitate ale nifedipinei (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Comprimatele de Nifedipin Retard Terapia trebuie înghiţite întregi; în niciun caz nu trebuie sfărâmate,
mestecate sau divizate.
Nifedipina retard poate fi utilizată în asociere cu medicamente beta-blocante şi cu alte
antihipertensive, dar trebuie avută în vedere posibilitatea unui efect cumulativ determinând
hipotensiune arterială ortostatică. Nifedipina retard nu previne posibilele efecte de rebound după
întreruperea altui tratament antihipertensiv.
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu hipotensiune arterială, deoarece există un risc de reducere
suplimentară a tensiunii arteriale; aceşti pacienţi (hipotensiune arterială severă, cu tensiune arterială
sistolică sub 90 mm Hg) trebuie atent monitorizaţi.
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu tensiune arterială foarte scăzută (hipotensiune arterială severă cu
tensiune arterială sistolică sub 90 mm Hg), în cazuri de insuficienţă cardiacă manifestă şi în caz de stenoză
aortică severă.
Nifedipina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii necesită
tratament cu nifedipină. Nifedipina trebuie rezervată pentru femei cu hipertensiune arterială severă, care
nu răspund la terapia standard (vezi pct. 4.6).
Monitorizarea atentă a tensiunii arteriale trebuie realizată în cazul administrării nifedipinei cu sulfat de
magneziu intravenos, din cauza posibilităţii de scădere excesivă a tensiunii arteriale, care poate dăuna
mamei şi fătului. Pentru mai multe informaţii privind utilizarea în timpul sarcinii, vezi pct. 4.6.
Nifedipina nu este recomandată pentru utilizare în timpul alăptării, deoarece nifedipina este eliminată în
laptele matern uman și efectele absorbției orale de cantități mici de nifedipină nu sunt cunoscute (vezi pct.
4.6).
Se recomandă o monitorizare atentă la pacienții cu insuficiență hepatică și, în cazuri severe, poate fi
necesară o scădere a dozei.
Nifedipina retard trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu rezervă cardiacă redusă. Agravarea
insuficienţei cardiace a fost observată în cazuri izolate sub tratamentul cu nifedipină.
Pacienţii cu diabet zaharat cărora li se administrează nifedipină retard pot necesita ajustarea
tratamentului cu antidiabetice orale.
La pacienţii dializaţi cu hipertensiune arterială malignă şi hipovolemie, poate apărea o scădere marcată
a tensiunii arteriale.
Nifedipina este metabolizată prin intermediul izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450.
Medicamentele care sunt cunoscute că inhibă sau stimulează CYP3A4 pot modifica, prin urmare,
primul pasaj hepatic sau clearance-ul nifedipinei (vezi pct. 4.5).
Medicamentele care sunt cunoscute ca inhibitori slabi sau moderaţi ai sistemului citocrom P4503A4 şi
care pot conduce, prin urmare, la creşterea concentraţiilor plasmatice de nifedipină includ, de
exemplu:
- antibiotice macrolide (de exemplu eritromicină)
-
inhibitori de protează anti-HIV (de exemplu ritonavir)
- azoli antimicotici (de exemplu ketoconazol)
- antidepresive, nefazodonă şi fluoxetină
- quinupristin / dalfopristin
- acidul valproic
4
- cimetidină
La administrarea în asociere cu aceste medicamente, tensiunea arterială trebuie monitorizată şi, dacă
este necesar, trebuie luată în considerare o reducere a dozei de nifedipină.
Pentru utilizarea la grupuri speciale vezi pct. 4.2.
Comprimatele de Nifedipin Retard Terapia conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente care interacţionează cu nifedipina
Nifedipina este metabolizată în principal prin intermediul sistemului citocromului P4503A4, localizat
la nivelul mucoasei intestinale şi în ficat. Medicamentele care sunt cunoscute că inhibă sau stimulează
acest sistem enzimatic pot modifica, prin urmare, primul pasaj hepatic (după administrare orală) sau
clearance-ul nifedipinei (vezi pct. 4.4).
Extinderea precum şi durata interacţiunilor trebuie luate în considerare atunci când se administrează
nifedipina împreună cu următoarele medicamente:
Rifampicină
Rifampicina este un inductor potent al CYP 3A4. La administrarea nifedipinei în asociere cu
rifampicina, biodisponibilitatea nifedipinei este redusă semnificativ şi astfel şi eficacitatea ei este
redusă. Administrarea nifedipinei în asociere cu rifampicina este contraindicată (vezi pct.4.3).
La administrarea în asociere cu inhibitori cu potenţă slabă până la moderată ai sistemului citocrom
P4503A4, tensiunea arterială trebuie monitorizată şi, dacă este necesar, trebuie luată în considerare o
reducere a dozei de nifedipină (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În majoritatea acestor cazuri, nu exista studii
oficiale realizate până în prezent pentru a evalua potenţialul pentru o interacţiune medicamentoasă
între nifedipină şi medicamentele enumerate.
Medicamente care cresc expunerea la nifedipină:
Antibiotice macrolide (de exemplu eritromicină)
Nu au fost efectuate studii de interacțiune între nifedipină şi antibiotice macrolide. Anumite antibiotice
macrolide sunt cunoscute pentru că inhibă metabolismul altor medicamente mediat de citocromul
P450 3A4. Prin urmare, nu poate fi exclus potențialul de creştere a concentrațiilor plasmatice de
nifedipină la administrarea concomitentă a celor două medicamente (vezi pct. 4.4).
Azitromicina, deși este structural legată de clasa de antibiotice macrolide nu inhibă CYP3A4.
Inhibitori de protează anti-HIV (de exemplu ritonavir)
Nu a fost încă efectuat un studiu clinic pentru investigarea potenţialului de interacțiune
medicamentoasă între inhibitorii de protează anti-HIV și nifedipină. Medicamentele din această clasă
sunt cunoscute ca inhibitori ai sistemul citocromului P450 3A4. În plus, medicamentele din această
clasă s-au dovedit că inhibă in vitro metabolismul nifedipinei mediat de citocromul P450 3A4. Atunci
când aceste medicamente se administrează împreună cu nifedipina, nu poate fi exclusă o creştere
substanţială a concentrațiilor plasmatice de nifedipină din cauza reducerii metabolismului la primul
pasaj şi a eliminării scăzute (vezi pct. 4.4).
Azoli antimicotici (de exemplu ketoconazol)
Nu a fost încă efectuat un studiu oficial de investigare a potenţialului de interacțiune medicamentoasă
între nifedipină și anumiţi azoli anti-micotici. Medicamentele din această clasă sunt cunoscute ca
inhibitori ai sistemul citocromului P450 3A4. Când se administrează oral împreună cu nifedipina, nu
5
poate fi exclusă o creştere substanțială a biodisponibilității sistemice a nifedipinei din cauza
metabolismului scăzut la primul pasaj (vezi pct. 4.4).
Fluoxetină
Nu a fost încă efectuat un studiu de investigare a potenţialului de interacțiune medicamentoasă între
nifedipină și fluoxetină. S-a demonstrat că fluoxetina inhibă in vitro metabolismul nifedipinei mediat
de citocromul P450 3A4. Prin urmare, nu poate fi exclusă o creştere a concentrațiilor plasmatice de
nifedipină la administrarea concomitentă a celor două medicamente (vezi pct. 4.4).
Nefazodonă
Nu a fost încă efectuat un studiu de investigare a potenţialului de interacțiune medicamentoasă între
nifedipină și nefazodonă. Se cunoaşte că nefazodona inhibă metabolismul altor medicamente mediat
de citocromul P450 3A4. Prin urmare, nu poate fi exclusă o creştere a concentrațiilor plasmatice de
nifedipină la administrarea concomitentă a celor două medicamente (vezi pct. 4.4).
Quinupristin/dalfopristin
Administrarea concomitentă de quinupristin/dalfopristin şi de nifedipină poate duce la creşterea
concentrațiilor plasmatice de nifedipină (vezi pct. 4.4).
Acid valproic
Nu a fost încă efectuat un studiu oficial de investigare a potenţialului de interacțiune medicamentoasă
între nifedipină și acid valproic. Deoarece s-a demonstrat că acidul valproic crește concentrațiile
plasmatice ale blocantului canalelor de calciu similar structural nimodipină datorită inhibării enzimei,
nu poate fi exclusă o creștere a concentrației plasmatice de nifedipină și, prin urmare, o creștere a
eficacității (vezi pct. 4.4).
Cimetidină
Datorită inhibiției citocromului P450 3A4, cimetidina determină creșterea concentrațiilor plasmatice
de nifedipină şi poate creşte efectul antihipertensiv (vezi pct. 4.4).
Alte studii
Cisapridă
Administrarea concomitentă de cisapridă şi de nifedipină poate duce la creşterea concentrațiilor
plasmatice de nifedipină.
Medicamente anti-epileptice, cum sunt fenitoina, carbamazepina și fenobarbitalul inductori ai
sistemului citocrom P450 3A4
Fenitoina este inductor al sistemul citocromului P450 3A4. La administrarea concomitentă cu
fenitoina, biodisponibilitatea nifedipinei este redusă și, astfel, este redusă şi eficacitatea sa. Atunci
când ambele medicamente sunt administrate concomitent, trebuie monitorizat răspunsul clinic la
nifedipină și, dacă este necesar, trebuie luată în considerare o creștere a dozei de nifedipină. Dacă doza
de nifedipină este crescută în timpul administrării concomitente a ambelor medicamente, trebuie luată
în considerare o reducere a dozei de nifedipină atunci când tratamentul cu fenitoină este întrerupt.
Nu a fost încă efectuat un studiu oficial de investigare a potenţialului de interacțiune medicamentoasă
între nifedipină și carbamazepină sau fenobarbital. Deoarece s-a demonstrat că ambele medicamente
reduc concentrațiile plasmatice ale blocantului canalelor de calciu similar structural nimodipină
datorită inducerii enzimei, nu poate fi exclusă o scădere a concentrației plasmatice de nifedipină și,
prin urmare, o scădere a eficacității.
Medicamente care cresc expunerea la nifedipină: diltiazem.
Efectele nifedipinei asupra altor medicamente
Medicamente antihipertensive
Nifedipina poate creşte efectul de scădere a tensiunii arteriale al medicamentelor antihipertensive
concomitente, cum sunt:
- diuretice
- beta blocante
6
- inhibitori ai ECA
- antagonişti ai receptorilor angiotensinei
- alţi antagonişti ai canalelor de calciu
- medicamente blocante alfa adrenergice
- inhibitori PDE5
- alfa metildopa
Când nifedipina este administrată concomitent cu beta-blocante, pacientul trebuie monitorizat cu
atenţie, deoarece deteriorarea insuficienţei cardiace este de asemenea cunoscută că apare în cazuri
izolate.
Digoxină
Administrarea concomitentă de nifedipină şi digoxină poate duce la scăderea clearance-ul digoxinei şi,
prin urmare, la creşterea nivelului plasmatic al digoxinei. Pacientul trebuie, prin urmare, supus unor
controale de precauţie pentru simptome de supradozaj al digoxinei şi, dacă este necesar, doza de
glicozid trebuie redusă.
Chinidină
Administrarea concomitentă a nifedipinei cu chinidină, poate reduce nivelurile plasmatice ale
chinidinei şi după întreruperea tratamentului cu nifedipină, poate fi observată o creştere distinctă a
concentraţiilor plasmatice ale chinidinei în cazuri individuale. Prin urmare, atunci când nifedipina este
fie administrată suplimentar sau fie întreruptă, se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice de
chinidină, şi, dacă este necesar, ajustarea dozei de chinidină. Unii autori au raportat concentrații
plasmatice crescute de nifedipină la administrarea concomitentă a ambelor medicamente, în timp ce
alţii nu au observat o modificare a farmacocineticii nifedipinei.
De aceea, tensiunea arterială trebuie atent monitorizată dacă chinidina se adaugă tratamentului existent
cu nifedipină. Dacă este necesar, doza de nifedipină trebuie redusă.
Tacrolimus
Tacrolimus este metabolizat prin sistemul citocromului P450 3A4. Datele publicate indică faptul că
doza de tacrolimus administrată simultan cu nifedipina poate fi redusă în cazuri individuale. La
administrarea concomitentă a ambelor medicamente, concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie
monitorizate şi, dacă este necesar, trebuie luată în considerare o reducere a dozei de tacrolimus.
Interacţiuni medicamente alimente
Sucul de grapefruit
Sucul de grapefruit inhibă sistemul citocromului P450 3A4. Administrarea nifedipinei concomitent cu
suc de grapefruit, determină o creştere a concentraţiilor plasmatice ale acesteia şi o acţiune prelungită
a nifedipinei datorită reducerii metabolismului la primul pasaj hepatic sau a clearance-ul redus. În
consecinţă, efectul nifedipinei de scădere a tensiunii arteriale poate fi accentuat. În cazul unui consum
regulat de suc de grapefruit, acest efect poate dura cel puţin trei zile de la ultima ingerare a sucului de
grapefruit.
Ingestia de grepfruit / suc de grapefruit trebuie, prin urmare, evitată în timpul tratamentului cu
nifedipină (vezi pct. 4.2).
Alte forme de interacţiune
Nifedipina poate creşte în mod fals valorile spectrofotometrice ale acidului vanilmandelic urinar. Totuşi,
măsurătorile cu cromatografia lichidă de înaltă performanţă (HPLC) nu sunt afectate.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nifedipina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii
necesită tratament cu nifedipină. Nifedipina trebuie rezervată pentru femeile cu hipertensiune
arterială severă, care nu raspund la terapia standard (vezi pct. 4.4).
7
Nu există studii adecvate şi controlate la femeile gravide.
Informațiile disponibile nu sunt suficiente pentru a exclude efecte adverse asupra fătului și nou-
născutului.
Din studiile la animale s-a demonstrat că nifedipina produce embriotoxicitate, fetotoxicitate şi efecte
teratogene.
Din dovezi clinice disponibile nu a fost identificat un risc specific prenatal, deşi au fost raportate o
creştere a asfixiei perinatale, în naşterea cezariană, precum şi prematuritate şi retard de creştere
intrauterină. Nu este clar dacă aceste rapoarte sunt cauzate de hipertensiunea arterială de bază,
de tratamentul acesteia, sau este un efect specific al medicamentului.
Informațiile disponibile sunt insuficiente pentru a exclude efectele adverse asupra fătului și
nou-născutului. Prin urmare, orice utilizare în timpul sarcinii necesită o evaluare foarte atentă a
raportului beneficiu - risc individual și trebuie să fie luată în considerare numai în cazul în care toate
celelalte opțiuni de tratament fie nu sunt indicate fie nu au reușit să fie eficace.
S-a observat apariția edemului pulmonar acut în cazul utilizării blocantelor canalelor de calciu, printre
care și nifedipina, ca medicamente tocolitice în timpul sarcinii (vezi punctul 4.8), în special în cazul
sarcinilor multiple (gemelare sau multiple), administrate pe cale intravenoasă și/sau administrare
concomitentă de agoniști 2-beta.
Alăptare
Nifedipina trece în laptele matern. Concentrația nifedipinei în lapte este aproape comparabilă cu
concentrația plasmatică a mamei. Pentru formulări cu eliberare imediată, se propune întârzierea
alăptării sau aruncarea laptelui timp de 3 până la 4 ore după administrarea medicamentului pentru a
reduce expunerea copilului la nifedipină (vezi pct. 4.4).
Fertilitate
În cazuri izolate de fertilizare in vitro, blocantele canalelor de calciu de tipul nifedipinei au fost
asociate cu transformări biochimice reversibile la nivelul secţiunii centrale a spermatozoizilor, care pot
conduce la reducerea funcţiei spermatice. Dacă nu pot fi stabilite alte cauze, blocantele canalelor de
calciu de tipul nifedipinei pot fi considerate ca posibilă explicaţie a eşecului tehnicilor de fertilizare in
vitro în cazul bărbaţilor trataţi cu nifedipină care nu reuşesc în mod repetat să procreeze prin aceste
tehnici.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Reacţiile adverse la medicament, a căror intensitate variază de la un caz la altul, pot afecta capacitatea
de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Acest lucru este valabil mai ales la începutul
tratamentului, la creşterea dozei şi în asociere cu alcoolul etilic.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse la medicament (RAM), bazate pe studii controlate cu placebo, cu nifedipina aranjate
pe categorii CIOMS III de frecvenţă (bază de date din studiu clinic: nifedipină n = 2661; placebo n =
1486; status: 22 Feb 2006 şi studiul ACTION: nifedipină n = 3825; placebo n = 3840) sunt enumerate
mai jos:
Reacţiile adverse enumerate la “frecvente”, au fost observate cu o frecvenţă mai mică de 3%, cu
excepţia edemului (9,9%) şi cefalee (3,9%).
Frecvenţele RAM raportate la medicamentele care conţin nifedipi
nă sunt prezentate în tabelul de mai
jos. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii. Frecvenţele sunt definite ca frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi
<1/100) şi rare (≥1/10000 şi <1/1000). RAM identificate numai în timpul supravegherii după punerea
pe piaţă şi pentru care frecvenţa nu a putut fi estimată, sunt enumerate ca "frecvenţă necunoscută".
8
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe (MedDRA) Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematolo
gice şi
limfatice Agranulocitoză
Leucopenie
Tulburări ale
sistemului imunitar Reacţie alergică
Edem alergic /edem
angioneurotic
(inclusiv edem
laringian
*) Prurit
Urticarie
Erupţii cutanate
tranzitorii Reacţii
anafilactice/
anafilactoide
Tulburări psihice Reacţii de anxietate
Tulburări de somn
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Hiperglicemie
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Vertij
Migrenă
Ameţeli
Tremor Parestezie
Disestezie Hipoestezie
Somnolenţă
Tulburări oculare Tulburări vizuale Dureri oculare
Tulburări cardiace Tahicardie
Palpitaţii Dureri toracice
(Angină
pectorală)
Tulburări vasculare Edem (inclusiv
edem periferic)
Vasodilataţie Hipotensiune
arterială
Sincopă
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Epistaxis
Congestie nazală Dispnee
Edem pulmonar*
Tulburări
gastrointestinale Constipaţie Dureri
gastrointestinale şi
abdominale
Greaţă
Dispepsie
Flatulenţă
Xerostomie Hiperplazie
gingivală Vărsături
Insuficienţa
sfincterului
gastroesofagian
Disfagie
Ulcer intestinal
Tulburări
hepatobiliare Creşterea tranzitorie
a enzimelor hepatice Icter
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Eritem Necroliză
epidermică
toxică
Reacţii alergice
fotosensibile
Purpură palpabilă
Tulburări musculo-
scheletice şi ale Crampe musculare
Umflarea Artralgie
Mialgie
9
ţesutului conjunctiv articulaţiilor
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Poliurie
Disurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi
ale sânului Disfuncţie erectilă
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Senzaţie de rău Dureri nespecifice
Frisoane
*au fost raportate cazuri atunci când s-a utilizat ca medicament tocolitic în timpul sarcinii (vezi
punctul 4.6)
**
= pot pune viaţa în pericol
La pacienţii dializaţi cu hipertensiune arterială malignă şi hipovolemie poate să apară o scădere
distinctă a tensiunii arteriale ca rezultat al vasodilataţiei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Următoarele simptome sunt observate în caz de intoxicaţie gravă cu nifedipină: tulburări ale stării de
conştienţă până la comă, hipotensiune arterială severă, tulburări ale ritmului cardiac cum sunt
tahicardie sau bradicardie, hiperglicemie, acidoză metabolică, hipoxie, şoc cardiogen cu edem
pulmonar acut.
Tratamentul
Tratamentul constă în eliminarea nifedipinei şi restabilirea condiţiilor stabile cardiovasculare cu
prioritate.
După ingerarea orală este indicat lavajul gastric, dacă este necesar, în combinație cu irigarea
intestinului subțire.
În special, în cazurile de intoxicare cu nifedipină cu formulări cu eliberare lentă, cum ar fi nifedipina
retard eliminarea trebuie să fie cât mai completă posibilă, incluzând intestinul subtire, pentru a preveni
absorbţia ulterioară altfel inevitabilă a substanţei active.
Hemodializa nu are scop, nifedipina nefiind dializabilă, dar plasmafereza este recomandată (legare
crescută de proteine plasmatice, volum relativ mic de distribuție).
Tulburările de ritm cardiac de tipul bradicardiei pot fi tratate simptomatic cu β-simpatomimetice, și în
tulburările de ritm cardiac de tipul bradicardiei ce pune viata în pericol poate fi recomandat un
stimulator cardiac temporar.
Hipotensiunea arterială, ca urmare a şocului cardiogen şi a vasodilataţiei arteriale poate fi tratată cu
calciu (10-20 ml de soluţie 10% gluconat de calciu administrat intravenos lent timp de 5-10 minute şi
repetata dacă este necesar). Dacă efectele sunt inadecvate, tratamentul poate fi continuat, cu
monitorizarea ECG. În cazul în care se obţine cu calciu o creştere insuficientă a tensiunii arteriale,
trebuie administrate simpatomimetice vasoconstrictoare cum sunt dopamina sau noradrenalina. Doza
acestor medicamente trebuie determinată de răspunsul pacientului.
10
Beneficiul decontaminării gastrice este incert.
1.Se ia în considerare cărbune activat (50 g pentru adulţi, 1 g/kg pentru copii), dacă pacientul se
prezintă în decurs de 1 oră de la ingestia unei cantităţi potenţiale toxice.
Deşi poate părea rezonabil să se presupună că administrarea cu întârziere de cărbune activat poate fi
benefică pentru preparatele cu eliberare prelungită, nu există dovezi care să susţină acest lucru.
2. Alternativ, se poate lua în considerare lavajul gastric la adulti, în decurs de 1 oră de la supradozajul
ce poate pune viaţa în pericol.
3. Se iau în considerare doze suplimentare de cărbune activat la fiecare 4 ore dacă a fost ingerată o
cantitate semnificativă clinic a unui preparat cu eliberare prelungită, cu o singură doză de un laxativ
osmotic (de exemplu sorbitol, lactuloză sau sulfat de magneziu).
4. Pacienţii asimptomatici trebuie monitorizaţi timp de cel puţin 4 ore de la ingestie şi timp de 12 ore
dacă a fost luat un preparat cu eliberare prelungită.
Trebuie administrat cu precauţie un aport de lichide pentru a evita supraîncărcarea cardiacă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: blocante ale canalelor de calciu cu efect preponderent vascular, derivaţi
dihidropiridinici, codul ATC: C08CA05.
Nifedipina este un antagonist de calciu din grupul 1,4-dihidropiridinelor. Antagoniştii de calciu reduc
influxul transmembranar de ioni de calciu în celulă prin intermediul canalelor lente de calciu. Ca un
antagonist de calciu specific şi puternic, nifedipina acţionează în special pe celulele miocardului şi
celulele musculare netede ale arterelor coronare şi a vaselor periferice de rezistenţă. Acţiunea
principală a nifedipinei este de a relaxa musculatura netedă arterială, atât în circulaţia coronariană cât
şi periferică. Comprimatele de nifedipină retard sunt astfel formulate pentru a realiza eliberarea
controlată a nifedipinei într-un profil de eliberare suficientă pentru a permite administrarea o data pe zi
pentru a fi eficientă în utilizarea clinică.
În hipertensiunea arterială, principala acţiune a nifedipinei este de a determina vasodilataţie periferică
şi astfel, este redusă rezistenţa vasculară periferică. Nifedipina administrată o dată sau de 2 ori pe zi
asigură 24 de ore de control a tensiunii arteriale ridicate. Nifedipina determină reducerea tensiunii
arteriale, astfel că procentul de scădere este proporţională cu nivelul său iniţial. La indivizii
normotensivi, nifedipina are un efect redus sau niciun efect asupra tensiunii arteriale.
În angină, nifedipina retard reduce rezistenţa vasculară periferică şi coronariană, determinând o
creştere a fluxului sanguin coronarian, a debitului cardiac şi a volumul vascular cerebral, în timp ce
reduce post-sarcina. În plus, nifedipina dilată submaximal arterelor coronare cu şi fără ateroscleroză,
protejând astfel inima faţă de spasmul arterei coronare şi îmbunătăţeşte perfuzia miocardului ischemic.
Nifedipina reduce frecvenţa atacurilor dureroase şi a modificărilor ECG ischemice, indiferent de
contribuţia relativă a spasmului arterei coronare sau a aterosclerozei.
Într-un studiu prospectiv multinaţional, randomizat, dublu-orb, ce a implicat 6321 pacienţi hipertensivi
cu cel puţin un factor de risc suplimentar, urmărit timp de peste 3 până la 4,8 ani, s-a demonstrat că
nifedipina retard 30 şi 60 (nifedipina GITS) reduce tensiunea arterială la un nivel comparabil cu o
combinaţie standard de diuretic.
Copii şi adolescenţi:
11
Sunt disponibile informaţii limitate pentru compararea nifedipinei cu alte antihipertensive pentru
hipertensiunea arterială acută şi hipertensiunea arterială pe termen lung, cu formule diferite, în doze
diferite. Efectele antihipertensive ale nifedipinei au fost demonstrate, dar rămân neclarificate
recomandările de dozaj, de siguranţă pe termen lung şi efectul asupra rezultatelor cardiovasculare.
Lipsesc forme de dozare pentru pediatrie.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici generale
Comprimatele de nifedipină retard sunt astfel formulate pentru a oferi nifedipina la o concentraţie
aproximativ constantă timp de 24 de ore. Profilul farmacocinetic al acestei formule se caracterizează
printr-o fluctuaţie scăzută între concentraţiile maxime şi cele minime. Concentraţia plasmatică pe
parcursul a 24 de ore faţă de profilurile la starea de echilibru are un nivel de platou, ceea ce face
posibilă administrarea o dată pe zi.
Rata de eliminare este independentă de pH-ul gastrointestinal sau de motilitate.
Absorbţia
Nifedipina administrată oral este aproape complet absorbită la nivelul tractului gastro-intestinal.
Disponibilitatea sistemică a formulei de nifedipină cu eliberare imediată administrată oral este de 45-
56%, din cauza unui efect de prima trecere. Concentraţiile maxime în plasmă şi ser sunt atinse la 1,5
până la 4,2 ore cu nifedipina retard 20 mg. La starea de echilibru, biodisponibilitatea nifedipinei retard
comprimate variază între 68 - 86%, faţă de nifedipina cu eliberare imediată. Administrarea cu alimente
determină o uşoară întârziere a absorbţiei, dar nu influenţează gradul de biodisponibilitate a
medicamentului.
Distribuţie
Nifedipina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 95% (de albumină).
Metabolizare
După administrare orală, nifedipina este metabolizată în peretele intestinal şi în ficat, în principal prin
procese oxidative. Aceşti metaboliţi nu prezintă activitate farmacodinamică. Nifedipina este eliminată
sub formă de metaboliţi, în special prin rinichi şi aproximativ 5-15% a fost excretată prin bilă, în
materiile fecale. În urină pot fi detectate doar urme (sub 1,0%) de nifedipină nemetabolizată.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire prin eliminare este de 6-11 ore (nifedipina retard), din cauza absorbției
întârziate. Nu a fost raportată nici o acumulare a substanței după doza uzuală în timpul tratamentului
pe termen lung.
Caracteristici în funcţie de pacienţi:
Nu există diferenţe semnificative privind farmacocinetica nifedipinei între subiecţii sănătoşi şi subiecţii cu
insuficienţă renală. Astfel, nu este necesară ajustarea dozei la aceştia din urmă.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, timpul de înjumătăţire a concentraţiei plasmatice prin eliminare este
semnificativ prelungit, iar clearance-ul total este redus. Datorită duratei de acţiune a formulei, nu se
recomandă administrarea nifedipinei retard la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
privind toxicitatea după doze unice şi repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen.
După administrarea acută pe cale orală şi intravenoasă a nifedipinei la diverse specii de animale, s-au
obţinut următoarele valori pentru LD50 (mg/kg):
12
Şoarece orală: 494 (421-572)* i.v.: 4,2 (3,8-4,6)*
Şobolan orală: 1022 (950-1087)* i.v.: 15,5 (13,7-17,5)*
Iepure orală: 250-500 i.v.: 2-3
Pisică orală: ~ 100 i.v.: 0,5-8
Câine orală: > 250 i.v.: 2-3
* interval de încredere 95%
În studiile de toxicitate subacută şi subcronică la şobolani şi câini, nifedipina a fost tolerată fără efecte
toxice în doze de până la 50 mg/kg (şobolani) şi 100 mg/kg (câini) p.o. pe perioade de 13 şi respectiv 4
săptămâni. În urma administrării intravenoase, câinii au tolerat până la 0,1 mg/kg nifedipină, timp de 6
zile, fără efecte toxice. Şobolanii au tolerat 2,5 mg/kg nifedipină administrată intravenos, pe o perioadă de
3 săptămâni fără efecte toxice.
În studii de toxicitate cronică la câini trataţi pe o perioadă de până la un an, nifedipina a fost tolerată fără
efecte toxice în doze de până la 100 mg/kg p.o., inclusiv. La şobolani, efectele toxice au apărut la
concentraţii de peste 100 ppm în hrană (aproximativ 5-7 mg/kg).
La şobolani, într-un studiu (cu durata de 2 ani) asupra carcinogenităţii, nu au existat dovezi pentru un efect
carcinogen al nifedipinei.
S-a demonstrat că nifedipina a indus efecte teratogene la şobolani, şoareci şi iepuri, inclusiv anomalii
digitale, malformaţii a extremităţilor, fisuri palatine, fisuri ale sternului şi malformaţii ale coastelor.
Anomaliile digitale şi malformaţiile extremităţilor sunt, eventual, un rezultat al fluxului de sânge uterin
compromis, dar, au a fost de asemenea observate la animale tratate cu nifedipină numai după încheierea
perioadei de organogeneză.
Administrarea nifedipinei a fost asociată cu o varietate de efecte embriotoxice, placentotoxice şi
fetotoxice, inclusiv fetuşi cu greutate mică (şobolani, şoareci, iepuri), placente mici şi vilozităţi corionice
subdezvoltate (maimuţe), decese embrionare şi fetale (şobolani, şoareci, iepuri) şi sarcină prelungită sau
scădere a supravieţuirii neonatale (şobolani, nu sunt evaluate la alte specii). Riscul pentru oameni nu
poate fi exclus dacă este realizată o expunere sistemică suficient de mare, cu toate acestea, toate dozele
asociate cu efecte teratogene, embriotoxice sau fetotoxice la animale au fost toxice pentru mamă şi au fost
de mai multe ori doza maximă recomandată pentru om.
În testele in vitro şi in vivo, nifedipina nu a demonstrat proprietăţi mutagene.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Polisorbat 80
Film:
Talc
Dioxid de titan (E 171)
Oxid de fer (E 172)
Dispersie de poliacrilat 30%
Hipromeloză
Macrogol 6000
13
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia S.A.
Str. Fabricii nr. 124, Cluj-Napoca
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8675/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Februarie 2016.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
