KETONAL RETARD
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
3. FORMA FARMACEUTICĂ
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
4.2 Doze şi mod de administrare
4.3 Contraindicaţii
4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
4.8). Pacienţii sunt expuşi unui risc mai mare în stadiile iniţiale ale tratamentului, debutul acestor
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
4.8 Reacţii adverse
4.4). Greaţă, vărsături, diaree, flatulenţă, constipaţie, dispepsie, durere abdominală, melenă,
4.9 Supradozaj
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
5.3 Date preclinice de siguranţă
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ketonal Retard 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine 150 mg ketoprofen.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită.
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ketoprofenul este un medicament antiinflamator nesteroidian, cu proprietăţi antiinflamatorii,
analgezice şi antipiretice.
Ketoprofenul este utilizat pentru tratamentul bolilor reumatice inflamatorii, degenerative şi metabolice
şi ameliorarea durerii în anumite sindroame dureroase.
Indicaţiile pentru utilizarea Ketonal Retard sunt următoarele:
Afecţiuni reumatice:
Artrită reumatoidă
Spondilartrite sero-negative (spondilită anchilozantă, artrită psoriazică, artrită reactivă)
Gută, pseudogută
Osteoartrită
Reumatism extraarticular (tendinite, bursite, capsulite ale umărului).
Durere:
Dureri posttraumatice
Dureri ortopedice postoperatorii
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare
Administrare orală.
Doze
Adulţi şi copii cu vârsta peste 15 ani:
Doza obişnuită este de 1 comprimat Ketonal retard (150 mg) zilnic.
Reacţiile adverse se pot reduce prin utilizarea celei mai mici doze eficace, pe perioada cea mai scurtă
pentru controlul simptomelor (a se vedea cap. 4.4).
2
Doza maximă zilnică de ketoprofen este de 200 mg.
Raportul riscuri, beneficii trebuie analizat atent înainte de iniţierea terapiei cu 200 mg/zi, dozele cele
mai mari nu sunt recomandate (a se vedea cap. 4.4).
Comprimatele de Ketonal Retard trebuie luate cu sau fără alimente, cu cel puţin 100 ml lapte sau apă.
Pacientul poate lua antiacide în acelaşi timp, pentru a scădea posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse
ale ketoprofenului asupra tractului digestiv.
Vârstnici:
Vârstnicii au un risc crescut de a avea consecinţe grave ale reacţiilor adverse. Dacă administrarea
AINS se consideră necesară, trebuie administrată doza cea mai mică şi pacientul trebuie monitorizat
privind hemoragiile gastro-intestinale timp de 4 săptămâni după iniţierea terapiei cu AINS.
Copii:
Doza nu a fost stabilită.
4.3 Contraindicaţii
Ketoprofenul este contraindicat la pacienţii cu antecedente de reacţii de hipersensibilitate, cum ar fi
bronhospasm, atacuri de astm bronșic, rinită, urticarie sau alte reacţii de tip alergic la ketoprofen, ASA
sau alte AINS. Reacțiile severe, rareori letale, anafilactice au fost raportate la aceşti pacienţi (vezi pct.
4.8).
Ketonal Retard este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la ketoprofen sau la
oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Ketoprofen este, de asemenea, contraindicat în al treilea trimestru de sarcină.
Ketoprofenul este contraindicat în următoarele cazuri:
- insuficienţă cardiacă severă;
- ulcer peptic activ sau orice antecedente de hemoragie, ulceraţie sau perforaţie gastro-intestinală;
- diateză hemoragică;
- insuficienţă renală severă;
- insuficienţă hepatică severă;
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenționări
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai
scurtă perioadă necesară controlării simptomelor.
Se recomandă prudenţă la pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente care pot
creşte riscul pentru ulceraţii sau hemoragii cum sunt medicamentele corticosteroidiene orale,
anticoagulante cum sunt warfarina, inhibitorii selectivi de recaptare ai serotoninei sau medicamente
antiplachetare ca acidul acetilsalicilic (vezi pct.4.5).
Utilizarea ketoprofenului în asociere cu AINS inclusiv inhibitorii selectivi de ciclooxigenază 2 trebuie
evitată.
Hemoragii, ulceraţii şi perforaţii gastro-intestinale: s-au raportat în orice moment în cursul
tratamentului cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) hemoragii gastro-intestinale,
ulceraţii sau perforaţii, cu potenţial letal, însoţite sau nu de simptome de avertizare sau de antecedente
de manifestări gastro-intestinale severe.
Unele date epidemiologice sugerează că ketoprofenul, comparativ cu alte AINS, poate fi asociat cu un
risc crescut de toxicitate gastro-intestinală severă, în special în doze mari (vezi pct. 4.3).
Riscul de hemoragii gastro-intestinale, ulceraţie sau perforaţie creşte cu dozele de AINS, la pacienţii
cu antecedente de ulcer, în special dacă este complicat cu hemoragii sau perforaţii (vezi pct. 4.3), şi la
3
pacienţii vârstnici. Aceşti pacienţi ar trebui să înceapă tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă.
Tratamentul asociat cu agenţi de protecţie (de exemplu misoprostol sau inhibitorii pompei protonice)
trebuie luat în considerare pentru aceşti pacienţi şi, de asemenea, pentru pacienții care necesită doze
mici de acid acetilsalicilic, sau alte medicamente asemănătoare poate creşte riscul de hemoragii
gastro-intestinale (vezi mai jos şi pct. 4.5).
La pacienţii cu antecedente de toxicitate gastro-intestinală, în special la pacienţii vârstnici, se
recomandă raportarea oricărui simptom gastro-intestinal (în special sângerări gastro-intestinale), în
special la începutul tratamentului.
Vârstnici
Vârstnicii au un risc crescut de a prezenta reacţii adverse la administrarea de AINS, în special
sângerări gastro-intestinale şi perforaţii, care pot fi fatale (vezi pct. 4.2).
Apariţia hemoragiilor sau ulceraţiilor gastro-intestinale la pacienţii trataţi cu ketoprofen, impune
întreruperea tratamentului.
La utilizarea AINS pot apare foarte rar reacţii cutanate grave, unele dintre acestea cu potenţial letal
cum sunt dermatita exfoliativă, sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică (vezi pct.
4.8). Pacienţii sunt expuşi unui risc mai mare în stadiile iniţiale ale tratamentului, debutul acestor
reacţii are loc de obicei pe parcursul primei luni de tratament. Tratamentul cu ketoprofen trebuie
întrerupt la primele semne de apariţie ale unei erupţii cutanate tranzitorii, leziuni mucoase sau orice alt
semn de hipersensibilitate.
Datele din studiile clinice şi epidemiologice sugerează că utilizarea unor AINS (în special în doze mari
şi pe termen lung), se poate asocia cu un risc crescut de evenimente trombotice (de exemplu infarct
miocardic sau accident vascular cerebral). Datele care să excludă acest risc pentru ketoprofen sunt
insuficiente.
Precauții
AINS trebuie administrate cu prudenţă pacienţilor cu antecedente de afecţiuni gastro-intestinale (colită
ulcerativă, boală Crohn) deoarece starea lor se poate agrava (vezi pct. 4.8 ).
La iniţierea tratamentului funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă, ciroză sau nefroză, celor cărora li se administrează tratament diuretic, cei cu insuficienţă
renală cronică, în special la pacienţii vârstnici. La aceşti pacienţi administrarea de ketoprofen poate
determina o reducere a fluxului renal prin inhibarea prostaglandinelor ducând la decompensare renală.
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă
cardiacă congestivă uşoară sau moderată, deoarece raportările au arătat că tratamentul cu AINS poate
determina retenţie lichidiană şi edem.
În cazul unei afecţiuni infecţioase similar altor AINS, ketoprofen poate masca semnele obişnuite ale
unei boli infecţioase, precum febra, prin proprietăţile sale antiinflamatorii, analgezice şi antipiretice.
La pacienţii cu teste hepatice anormale sau cu antecedente de afecţiune hepatică, trebuie evaluate
periodic concentraţiile transaminazelor, mai ales pe parcursul tratamentului pe termen lung.
S-au raportat cazuri rare de icter şi hepatită în cazul administrării ketoprofenului.
Administrarea AINS poate afecta fertilitatea la femei şi nu se recomandă la femeile care încearcă să
rămână gravide. În cazul femeilor cu dificultăţi în a rămâne însărcinate sau care sunt investigate pentru
infertilitate, trebuie avut în vedere întreruperea tratamentului cu ketoprofen.
Pacienţii cu astm bronşic asociat cu rinită cronică, sinuzită cronică şi/sau polipoză nazală sunt mai
expuşi riscului pentru reacţii alergice la acid acetilsalicilic şi/sau AINS decât populaţia generală.
4
Administrarea acestui medicament poate declanşa o criză de astm bronşic sau bronhospasm, în special
la pacienţii alergici la acid acetilsalicilic sau AINS (vezi pct. 4.3).
Similar tuturor AINS, se recomandă prudența în cazul pacienţilor cu hipertensiune arterială
necontrolată, insuficienţă cardiacă congestivă, boală cardiacă ischemică diagnosticată, arteriopatie
periferică şi/sau boală cerebrovasculară, precum și înainte de iniţierea tratamentului de lungă durată la
pacienţii cu factor de risc în ceea ce priveşte apariţia de boli cardiovasculare (de exemplu
hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat).
În cazul în care apar tulburări ale vederii, în special vedere înceţoşată, se recomandă întreruperea
tratamentului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri medicamentoase nerecomandate
Alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene AINS (inclusiv ciclooxigenază-2 inhibitori selectivi)
şi cu doze mari de salicilaţi cresc riscul de ulceraţii sau sângerări gastro-intestinale
Anticoagulante (heparină şi warfarină) şi inhibitori ai agregării plachetare (ticlopidină, clopidogrel):
Risc crescut pentru hemoragie (vezi pct. 4.4). Dacă această asociere este necesară, pacienţii trebuie
monitorizaţi cu atenţie.
Litiu: Risc de creştere a concentraţiilor plasmatice ale litiului, uneori putând atinge valori toxice
datorită reducerii excreţiei renale a litiului. Dacă este necesar, concentraţiile plasmatice ale litiului
trebuie atent monitorizate şi valorile litiului trebuie ajustate corespunzător în timpul şi după
tratamentul cu AINS.
Metotrexat în doze mai mari de 15 mg/săptămână
Risc crescut de toxicitate hematologică a metotrexatului, în special dacă este administrat în doze mari
(>15 mg/săptămână), prin reducerea clearanceului renal şi desfacerea acestuia de pe proteinele
plasmatice unde este legat.
Medicamente a căror asociere necesită precauţie
Diuretice
Pacienţii, în special cei deshidrataţi care utilizează diuretice sunt expuşi unui risc mai mare de a
dezvolta insuficienţă renală secundară datorită reducerii fluxului renal prin inhibare prostaglandinică.
Aceşti pacienţi trebuie rehidrataţi înainte de administrarea tratamentului asociat şi funcţia renală
trebuie monitorizată la iniţierea tratamentului (vezi pct.4.4).
Inhibitori ECA şi antagonişti ai angiotensinei II
La pacienţii cu funcţie renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici,
asocierea unui inhibitor ECA sau antagonist al angiotensinei II sau medicament care inhibă
ciclooxigenaza poate accentua deteriorarea funcţiei renale, chiar până la insuficienţă renală acută.
Metotrexat la doze mai mici de 15 mg / săptămână
În timpul primelor săptămâni de tratament combinat, hemograma completă trebuie monitorizată
săptămânal. Dacă apar orice modificări ale funcţiei renale sau dacă pacientul este în vârstă, se
recomandă monitorizarea strictă a pacientului.
Asocieri care trebuie luate în considerare
Antihipertensive (betablocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, diuretice)
Risc de reducere a efectului hipotensor (reducerea acțiunii prostaglandinelor vasodilatatoare de către
AINS).
Trombolitice
Risc crescut de hemoragie.
5
Inhibitori selective ai recaptării serotoninei (ISRS)
Risc crescut de hemoragie gastro-intestinală (vezi pct. 4.4).
Corticosteroizi
Risc crescut de hemoragie şi ulceraţie gastro-intestinală (vezi pct.4.4).
Pentoxifilină
Risc crescut de hemoragie. Se recomandă monitorizare clinică mai frecventă şi a timpului de
sângerare.
Probenecid
Administrarea concomitentă de probenecid poate reduce semnificativ clearance-ul plasmatic al
ketoprofenului.
Ciclosporină, Tacrolimus
Risc de efect nefrotoxic aditiv, mai ales la vârstnici.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Inhibarea sintezei prostaglandinelor poate afecta sarcina şi/sau dezvoltarea embrio-fetală.
Datele din studiile epidemiologice arată un risc crescut pentru avort, malformaţii cardiace şi
gastroschizis la utilizarea unui inhibitor al sintezei proteinelor la începutul sarcinii. Riscul absolut
pentru malformaţii cardio-vasculare a crescut de la mai puţin de 1% până la aproximativ 1,5%. Riscul
creşte odată cu doza şi durata tratamentului. La animale la care s-a administrat pe parcursul
organogenezei un inhibitor al sintezei prostaglandinelor, a crescut şansa de avort pre- şi post-nidare şi
mortalitatea embrio-fetală. În plus, au fost raportate cu incidenţă crescută diferite malformaţii,
inclusiv cardio-vasculare datele au fost raportate la animale care au primit un inhibitor de sinteză de
prostaglandine în timpul perioadei de organogeneză. Ketoprofenul nu trebuie administrat pe parcursul
trimestrului întâi şi al doilea de sarcină decât dacă este absolut necesar. Dacă ketoprofenul este utilizat
de o femeie care doreşte să aibă o sarcină sau pe parcursul primelor 2 trimestre de sarcină, doza şi
durata tratamentului trebuie să fie cât mai reduse.
Dacă sunt administraţi pe parcursul celui de al treilea trimestru de sarcină toţi inhibitorii sintezei
prostaglandinelor expun fătul la:
- toxicitate cardio-pulmonară (cu închidere prematură a ductului arterial şi hipertensiune
pulmonară)
- disfuncţie renală, care poate progresa către insuficienţă renală cu oligohidramnios
Mama şi copilul nou născut la:
- prelungirea posibilă a timpului de sângerare, un efect antiagregant plachetar poate apare chiar
la doze mici
- inhibarea contracţiilor uterine care determină travaliu întârziat sau prelungit
Prin urmare, ketoprofenul este contraindicat în al treilea trimestru de sarcină.
Alăptarea
Nu sunt date disponibile referitoare la excreţia ketoprofenului în laptele matern. Ketoprofenul nu se
recomandă pe parcursul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi despre posibila apariţie a somnolenţei, ameţelilor sau convulsiilor şi despre
atenţionarea de a nu conduce vehicule şi de a folosi utilaje dacă apar aceste simptome.
4.8 Reacţii adverse
6
Clasificarea după frecvenţele aşteptate: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai
puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Reacţiile adverse observate cel mai frecvent sunt de natură gastro-intestinală. Pot apărea ulcere
peptice, perforaţii sau sângerări gastro-intestinale, uneori letale, în mod special la vârstnici (vezi pct.
4.4). Greaţă, vărsături, diaree, flatulenţă, constipaţie, dispepsie, durere abdominală, melenă,
hematemeză, stomatită ulcerativă exacerbări ale colitelor şi a bolii Crohn (vezi pct. 4.4) au fost
raportate după administrare. Gastrita a fost observată mai puţin frecvent.
La adulţi, au fost raportate următoarele reacţii adverse pentru ketoprofen:
Tulburări hematologice şi limfatice:
- rare: anemie prin hemoragie
- cu frecvenţă necunoscută: agranulocitoză, trombocitopenie, leucopenie, anemie, insuficienţă
medulară.
Tulburări ale sistemului imunitar
- cu frecvenţă necunoscută: reacţii anafilactice (inclusiv şoc anafilactic).
Tulburări psihice
- cu frecvenţă necunoscută: depresie, halucinaţii, confuzie, tulburări ale dispoziţiei.
Tulburări ale sistemului nervos
- mai puţin frecvente: cefalee, ameţeli şi somnolenţă.
- rare: parestezie.
- cu frecvenţă necunoscută: meningită aseptică, convulsii, disgeuzie.
Tulburări oculare
- rare: vedere înceţoşată (vezi pct. 4.4).
Tulburări acustice şi vestibulare
- rare: tinitus.
Tulburări cardiace
- cu frecvenţă necunoscută: insuficienţă cardiacă.
Tulbură
ri vasculare
- cu frecvenţă necunoscută: hipertensiunea arterială, vasodilataţie, vasculită (inclusiv vasculită
leucocitoclastică).
Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea anumitor AINS (în special în doze
mari şi în tratamentul pe termen lung) se poate asocia cu un risc crescut de apariţie a
evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu infarct miocardic sau accident vascular cerebral)
(vezi pct. 4.4).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
- rare: astm
- cu frecvenţă necunoscută: bronhospasm (mai ales la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la
acid acetilsalicilic şi la alte AINS), rinită.
Tulburări gastro-intestinale
- frecvente: dispepsie, greaţă, durere abdominală, vărsături
- mai puţin frecvente: constipaţie, diaree, flatulenţă, gastrite
- rare: stomatite, ulcer gastro-duodenal
- cu frecvenţă necunoscută: exacerbări de colită şi de boală Crohn, hemoragie şi perforaţie gastro-
intestinale, pancreatită.
7
La doze de 200 mg/zi pe cale orală, ketoprofenul accentuează sângerările oculte de la nivelul
tractului gastro-intestinal: sângerările sunt cu atât mai frecvente cu cât doza este mai mare. Cele
mai grave reacţii adverse sunt ulcerul gastro-duodenal, hemoragia gastro-intestinală şi perforaţia
intestinală. Acestea pot fi letale, în special la vârstnici (vezi pct. 4.4).
Tulburări hepatobiliare
- rare: hepatită, creşteri ale valorilor transaminazelor, creşteri ale bilirubinemiei, determinate de
tulburări hepatice.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
- mai puţin frecvente: erupţie cutanată, prurit
- cu frecvenţă necunoscută: reacţie de fotosensibilitate, alopecie, eritem cutanat, urticarie, edem
angioneurotic şi erupţii cutanate buloase, inclusiv sindrom Stevens-Johnson, necroliză toxică
epidermică, pustuloză exantematoasă generalizată acută.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
- cu frecvenţă necunoscută: insuficienţă renală acută, mai ales în caz de antecedente de afectare
renală şi/sau hipovolemie, nefrită tubulointerstiţială, sindrom nefritic, rezultate anormale la testele
funcţiei renale.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
- mai puţin frecvente: edem
- cu frecvenţă necunoscută: fatigabilitate.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
- cu frecvenţă necunoscută: hiponatremie.
Investigaţii diagnostice
- rare: creştere în greutate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri de supradozaj la doze de până la 2,5 g ketoprofen. În majoritatea cele mai multe
cazuri simptomele observate au fost letargie, somnolenţă, greaţă, vărsături şi durere epigastrică. În
forme severe de toxicitate este posibilă apariţia insuficienţei renale acute şi disfuncţie hepatică.
Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu ketoprofen. În cazul suspectării unui supradozaj
masiv, se recomandă lavaj gastric şi tratament simptomatic şi de susţinere pentru a compensa
deshidratarea, monitorizarea excreţiei urinare şi corectarea acidozei dacă aceasta este prezentă.
Dacă supradozajul este depistat în prima oră poate fi luată în considerare folosirea de cărbune activ şi
lavajul gastric.
Dacă este prezentă insuficienţa renală pentru a îndepărta medicamentul din circulaţie se poate folosi
hemodializa. Trebuie asigurată o diureză adecvată.
Trebuie monitorizată funcţia hepatică şi cea renală.
Convulsiile frecvente şi prelungite trebuie tratate cu diazepam.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
8
Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene.
COD ATC: M01AE03
Ketoprofenul este un medicament antiinflamator nesteroidian. Este un derivat de acid arilcarboxilic,
aparţinând grupului acidului propionic. Are următoarele proprietăţi:
- acţiune analgetică periferică şi centrală
- acţiune antipiretică
- acţiune antiinflamatorie
- acţiune inhibitorie de scurtă durată a agregării plachetare.
Toate aceste efecte sunt mediate de sinteza prostaglandinelor.
Mecanismul de acţiune
S-a demonstrate că administrarea ketoprofenului a inhibat sinteza prostaglandinelor şi leukotrienelor
prin inhibiţia ciclooxigenazei (cel puţin două izo-enzime ciclooxygenaza-1 şi ciclooxygenaza-2 care
catalizează sinteza prostaglandinelor în metabolismul acidului arahidonic.
Ketoprofenul stabilizează membranele lizozomale in vitro şi in viv, inhibă sinteza leukotrienelor la
concentraţii mari membranele lipozomale in vitro şi in vivo şi are o activitate antibradikininică.
Mecanismul de acţiune antipiretică a ketoprofenului nu se cunoaşte, dar probabil inhibă sinteza
prostaglandinelor la nivelul sistemului nervos central (cel mai probabil la nivelul hipotalamusului).
La anumite femei, ketoprofenul reducesimptomele principale de dismenoree, probabil datorită
inhibării sintezei şi/sau eficacităţii prostaglandinei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Ketoprofenul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal. După o doză orală de 100 mg ketoprofen,
concentraţia plasmatică de vârf (10,4 micrograme/ml) este atinsă în 1 oră şi 22 minute, iar după
administrarea orală a comprimatelor cu eliberare prelungită (150 mg de două ori pe zi) în 4-6 ore.
Concentraţia plasmatică de vârf scade după 12 ore. Disponibilitatea ketoprofenului după administrarea
orală a unei doze de 50 mg este de 90 % şi creşte liniar cu doza. Comparativ cu capsulele standard,
biodisponibilitatea comprimatelor cu eliberare prelungită este de 93%. Ketoprofenul este o mixtură
racemică, dar farmacocinetica celor doi enantiomeri este similară.
Distribuţie
Ketoprofenul se leagă în proporţie de 99% de proteinele plasmatice, în special de albumine. Volumul
de distribuţie în ţesuturi este de 0,1-0,2 l/kg. Ketoprofenul pătrunde în lichidul sinovial. La trei ore
după administrarea a 100 mg ketoprofen, concentraţia sa plasmatică este de aproximativ 3
micrograme/ml iar concentraţia în lichidul sinovial este de 1,5 micrograme/ml. După nouă ore,
concentraţia sa plasmatică este de 0,3 micrograme/ml iar concentraţia în lichidul sinovial este de 0,8
micrograme/ml. Aceasta înseamnă că, ketoprofenul pătrunde lent în lichidul sinovial şi este eliminat
lent, în timp ce concentraţia plasmatică scade mai rapid. Concentraţii stabile ale ketoprofenului sunt
atinse după 24 ore de la începerea tratamentului.
Concentraţia comprimatelor cu eliberare prelungită ce conţin ketoprofen este stabilă chiar după prima
doză. La vârstnici, concentraţia plasmatică stabilă atinsă în 8,7 ore este de 6,3 μg/ml.
Nu există diferenţe semnificative în parametrii farmacocinetici între pacienţii vârstnici şi tineri care
folosesc ketoprofen comprimate cu eliberare prelungită.
Absorbţia ketoprofenului este încetinită şi concentraţia plasmatică este uşor redusă dacă ketoprofenul
este administrat cu alimente, dar biodisponibilitatea este aceeaşi.
După administrarea orală de ketoprofen (50 mg de patru ori pe zi) împreună cu alimente, concentraţia
plasmatică de vârf de 3,9 micrograme/ml a fost obţinută în 1,5 ore, comparativ cu 2 micrograme/ml la
două ore după ce ketoprofenul a fost administrat după masă.
Ketoprofenul nu se acumulează în ţesuturi.
Metabolizare şi eliminare
Ketoprofenul este metabolizat intens în ficat de către enzimele microzomale hepatice.
9
El este legat de acidul glucuronic şi eliminat din organism în această formă. În urma administrării
orale concentraţia sa plasmatică este de 1,16 ml/min/kg. Datorită metabolismului rapid, timpul de
înjumătăţire este doar de două ore. Până la 80% din ketoprofen este excretat prin urină, în cea mai
mare parte (peste 90%) sub formă de ketoprofen glucuronid; aproximativ 10% este excretat prin
fecale.
Insuficienţă hepatică:
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, probabil datorită hipoalbuminemiei (nu se leagă biologic activ de
ketoprofen), concentraţia de ketoprofen este aproximativ dublă şi necesită administrarea celei mai mici
doze eficiente de ketoprofen.
La pacienţii cu insuficienţă renală clearance-ul ketoprofenului este redus. La pacienţii cu insuficienţă
severă este necesară reducerea dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
DL
50 a ketoprofenului la şoareci după administrarea orală este de 360 mg/kg corp, la şobolani 160
mg/kg corp şi la porcii de Guineea 1300 mg/kg corp. DL
50 a ketoprofenului este de câteva ori mai
mare decât a indometacinului.
Toxicitatea după doze repetate
Au fost administrate oral la şobolani doze de 2, 6 şi respectiv 18 mg ketoprofen per kg corp, timp de 4
săptămâni. Din ziua a 6-a şi până în a 30-a, 10% dintre animalele tratate cu 18 mg/kg corp au murit; la
unii şobolani au apărut ulceraţii gastrice. La câini au fost raportate doar ulceraţii gastrice asociate cu
această doză şi nici unul dintre animale nu a murit. Dintre animalele care au primit 6 mg
indometacin/kg corp, 50% au murit; toate animalele care au primit 18 mg/kg corp au murit, de
asemeni.
Într-un studiu de 6 luni efectuat pe şobolani, s-au administrat oral 3, 6 sau 9 mg ketoprofen/kg corp.
După 8 săptămâni, 53% dintre şobolanii masculi trataţi cu 6 mg/kg au fost sacrificaţi, şi 67% dintre
masculi şi 20% dintre şobolanii femelă trataţi cu 9 mg/kg au murit de asemeni. La animalele tratate cu
9 mg/kg corp concentraţiile plasmatice ale proteinelor totale au scăzut iar greutatea splinei şi ficatului
au crescut. Nu au fost raportate modificări patologice importante la grupul de animale care au
supravieţuit.
Carcinogenicitate, mutagenicitate, influenţa asupra reproducerii
Toxicitatea orală cronică studiată la şoareci care au primit ketoprofen până la 32 mg/kg corp/zi nu a
indicat efecte carcinogenice ale ketoprofenului. Ketoprofenul nu a prezentat potenţial mutagenic la
testul Ames. Ketoprofenul administrat la şobolanii masculi în doze până la 9 mg/kg corp/zi, nu a
afectat fertilitatea. La şobolanii femelă administrarea a 6 sau 9 mg/kg corp/zi a determinat scăderea
numărului situsurilor de implantare. La şobolanii masculi şi câini a fost inhibată spermatogeneza.
Scăderea greutăţii testiculelor a fost observată la câini şi maimuţe care au primit doze crescute de
ketoprofen.
Teratogenitate
Nu au fost demonstrate efecte teratogenice sau embriotoxice, la şoareci ce au primit ketoprofen în
doze până la 12 mg/kg corp/zi şi la şobolani, la doze până la 9 mg/kg corp/zi.
În studiile pe iepuri, dozele toxice materne au fost asociate cu embriotoxicitatea, dar nu au avut efect
teratogenic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină,
Hipromeloză,
Povidonă,
Stearat de magneziu,
10
Dioxid de siliciu coloidal anhidru.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună închis cu capac din PEÎD prevăzut cu desicant a 20 comprimate cu
eliberare prelungită
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Lek Pharmaceuticals dd,
Verovskova 57, 1526, Ljubljana,
Slovenia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7596/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reinnoirea autorizatiei – Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ketonal Retard 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine 150 mg ketoprofen.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită.
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ketoprofenul este un medicament antiinflamator nesteroidian, cu proprietăţi antiinflamatorii,
analgezice şi antipiretice.
Ketoprofenul este utilizat pentru tratamentul bolilor reumatice inflamatorii, degenerative şi metabolice
şi ameliorarea durerii în anumite sindroame dureroase.
Indicaţiile pentru utilizarea Ketonal Retard sunt următoarele:
Afecţiuni reumatice:
Artrită reumatoidă
Spondilartrite sero-negative (spondilită anchilozantă, artrită psoriazică, artrită reactivă)
Gută, pseudogută
Osteoartrită
Reumatism extraarticular (tendinite, bursite, capsulite ale umărului).
Durere:
Dureri posttraumatice
Dureri ortopedice postoperatorii
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare
Administrare orală.
Doze
Adulţi şi copii cu vârsta peste 15 ani:
Doza obişnuită este de 1 comprimat Ketonal retard (150 mg) zilnic.
Reacţiile adverse se pot reduce prin utilizarea celei mai mici doze eficace, pe perioada cea mai scurtă
pentru controlul simptomelor (a se vedea cap. 4.4).
2
Doza maximă zilnică de ketoprofen este de 200 mg.
Raportul riscuri, beneficii trebuie analizat atent înainte de iniţierea terapiei cu 200 mg/zi, dozele cele
mai mari nu sunt recomandate (a se vedea cap. 4.4).
Comprimatele de Ketonal Retard trebuie luate cu sau fără alimente, cu cel puţin 100 ml lapte sau apă.
Pacientul poate lua antiacide în acelaşi timp, pentru a scădea posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse
ale ketoprofenului asupra tractului digestiv.
Vârstnici:
Vârstnicii au un risc crescut de a avea consecinţe grave ale reacţiilor adverse. Dacă administrarea
AINS se consideră necesară, trebuie administrată doza cea mai mică şi pacientul trebuie monitorizat
privind hemoragiile gastro-intestinale timp de 4 săptămâni după iniţierea terapiei cu AINS.
Copii:
Doza nu a fost stabilită.
4.3 Contraindicaţii
Ketoprofenul este contraindicat la pacienţii cu antecedente de reacţii de hipersensibilitate, cum ar fi
bronhospasm, atacuri de astm bronșic, rinită, urticarie sau alte reacţii de tip alergic la ketoprofen, ASA
sau alte AINS. Reacțiile severe, rareori letale, anafilactice au fost raportate la aceşti pacienţi (vezi pct.
4.8).
Ketonal Retard este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la ketoprofen sau la
oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Ketoprofen este, de asemenea, contraindicat în al treilea trimestru de sarcină.
Ketoprofenul este contraindicat în următoarele cazuri:
- insuficienţă cardiacă severă;
- ulcer peptic activ sau orice antecedente de hemoragie, ulceraţie sau perforaţie gastro-intestinală;
- diateză hemoragică;
- insuficienţă renală severă;
- insuficienţă hepatică severă;
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenționări
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai
scurtă perioadă necesară controlării simptomelor.
Se recomandă prudenţă la pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente care pot
creşte riscul pentru ulceraţii sau hemoragii cum sunt medicamentele corticosteroidiene orale,
anticoagulante cum sunt warfarina, inhibitorii selectivi de recaptare ai serotoninei sau medicamente
antiplachetare ca acidul acetilsalicilic (vezi pct.4.5).
Utilizarea ketoprofenului în asociere cu AINS inclusiv inhibitorii selectivi de ciclooxigenază 2 trebuie
evitată.
Hemoragii, ulceraţii şi perforaţii gastro-intestinale: s-au raportat în orice moment în cursul
tratamentului cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) hemoragii gastro-intestinale,
ulceraţii sau perforaţii, cu potenţial letal, însoţite sau nu de simptome de avertizare sau de antecedente
de manifestări gastro-intestinale severe.
Unele date epidemiologice sugerează că ketoprofenul, comparativ cu alte AINS, poate fi asociat cu un
risc crescut de toxicitate gastro-intestinală severă, în special în doze mari (vezi pct. 4.3).
Riscul de hemoragii gastro-intestinale, ulceraţie sau perforaţie creşte cu dozele de AINS, la pacienţii
cu antecedente de ulcer, în special dacă este complicat cu hemoragii sau perforaţii (vezi pct. 4.3), şi la
3
pacienţii vârstnici. Aceşti pacienţi ar trebui să înceapă tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă.
Tratamentul asociat cu agenţi de protecţie (de exemplu misoprostol sau inhibitorii pompei protonice)
trebuie luat în considerare pentru aceşti pacienţi şi, de asemenea, pentru pacienții care necesită doze
mici de acid acetilsalicilic, sau alte medicamente asemănătoare poate creşte riscul de hemoragii
gastro-intestinale (vezi mai jos şi pct. 4.5).
La pacienţii cu antecedente de toxicitate gastro-intestinală, în special la pacienţii vârstnici, se
recomandă raportarea oricărui simptom gastro-intestinal (în special sângerări gastro-intestinale), în
special la începutul tratamentului.
Vârstnici
Vârstnicii au un risc crescut de a prezenta reacţii adverse la administrarea de AINS, în special
sângerări gastro-intestinale şi perforaţii, care pot fi fatale (vezi pct. 4.2).
Apariţia hemoragiilor sau ulceraţiilor gastro-intestinale la pacienţii trataţi cu ketoprofen, impune
întreruperea tratamentului.
La utilizarea AINS pot apare foarte rar reacţii cutanate grave, unele dintre acestea cu potenţial letal
cum sunt dermatita exfoliativă, sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică (vezi pct.
4.8). Pacienţii sunt expuşi unui risc mai mare în stadiile iniţiale ale tratamentului, debutul acestor
reacţii are loc de obicei pe parcursul primei luni de tratament. Tratamentul cu ketoprofen trebuie
întrerupt la primele semne de apariţie ale unei erupţii cutanate tranzitorii, leziuni mucoase sau orice alt
semn de hipersensibilitate.
Datele din studiile clinice şi epidemiologice sugerează că utilizarea unor AINS (în special în doze mari
şi pe termen lung), se poate asocia cu un risc crescut de evenimente trombotice (de exemplu infarct
miocardic sau accident vascular cerebral). Datele care să excludă acest risc pentru ketoprofen sunt
insuficiente.
Precauții
AINS trebuie administrate cu prudenţă pacienţilor cu antecedente de afecţiuni gastro-intestinale (colită
ulcerativă, boală Crohn) deoarece starea lor se poate agrava (vezi pct. 4.8 ).
La iniţierea tratamentului funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă, ciroză sau nefroză, celor cărora li se administrează tratament diuretic, cei cu insuficienţă
renală cronică, în special la pacienţii vârstnici. La aceşti pacienţi administrarea de ketoprofen poate
determina o reducere a fluxului renal prin inhibarea prostaglandinelor ducând la decompensare renală.
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă
cardiacă congestivă uşoară sau moderată, deoarece raportările au arătat că tratamentul cu AINS poate
determina retenţie lichidiană şi edem.
În cazul unei afecţiuni infecţioase similar altor AINS, ketoprofen poate masca semnele obişnuite ale
unei boli infecţioase, precum febra, prin proprietăţile sale antiinflamatorii, analgezice şi antipiretice.
La pacienţii cu teste hepatice anormale sau cu antecedente de afecţiune hepatică, trebuie evaluate
periodic concentraţiile transaminazelor, mai ales pe parcursul tratamentului pe termen lung.
S-au raportat cazuri rare de icter şi hepatită în cazul administrării ketoprofenului.
Administrarea AINS poate afecta fertilitatea la femei şi nu se recomandă la femeile care încearcă să
rămână gravide. În cazul femeilor cu dificultăţi în a rămâne însărcinate sau care sunt investigate pentru
infertilitate, trebuie avut în vedere întreruperea tratamentului cu ketoprofen.
Pacienţii cu astm bronşic asociat cu rinită cronică, sinuzită cronică şi/sau polipoză nazală sunt mai
expuşi riscului pentru reacţii alergice la acid acetilsalicilic şi/sau AINS decât populaţia generală.
4
Administrarea acestui medicament poate declanşa o criză de astm bronşic sau bronhospasm, în special
la pacienţii alergici la acid acetilsalicilic sau AINS (vezi pct. 4.3).
Similar tuturor AINS, se recomandă prudența în cazul pacienţilor cu hipertensiune arterială
necontrolată, insuficienţă cardiacă congestivă, boală cardiacă ischemică diagnosticată, arteriopatie
periferică şi/sau boală cerebrovasculară, precum și înainte de iniţierea tratamentului de lungă durată la
pacienţii cu factor de risc în ceea ce priveşte apariţia de boli cardiovasculare (de exemplu
hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat).
În cazul în care apar tulburări ale vederii, în special vedere înceţoşată, se recomandă întreruperea
tratamentului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri medicamentoase nerecomandate
Alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene AINS (inclusiv ciclooxigenază-2 inhibitori selectivi)
şi cu doze mari de salicilaţi cresc riscul de ulceraţii sau sângerări gastro-intestinale
Anticoagulante (heparină şi warfarină) şi inhibitori ai agregării plachetare (ticlopidină, clopidogrel):
Risc crescut pentru hemoragie (vezi pct. 4.4). Dacă această asociere este necesară, pacienţii trebuie
monitorizaţi cu atenţie.
Litiu: Risc de creştere a concentraţiilor plasmatice ale litiului, uneori putând atinge valori toxice
datorită reducerii excreţiei renale a litiului. Dacă este necesar, concentraţiile plasmatice ale litiului
trebuie atent monitorizate şi valorile litiului trebuie ajustate corespunzător în timpul şi după
tratamentul cu AINS.
Metotrexat în doze mai mari de 15 mg/săptămână
Risc crescut de toxicitate hematologică a metotrexatului, în special dacă este administrat în doze mari
(>15 mg/săptămână), prin reducerea clearanceului renal şi desfacerea acestuia de pe proteinele
plasmatice unde este legat.
Medicamente a căror asociere necesită precauţie
Diuretice
Pacienţii, în special cei deshidrataţi care utilizează diuretice sunt expuşi unui risc mai mare de a
dezvolta insuficienţă renală secundară datorită reducerii fluxului renal prin inhibare prostaglandinică.
Aceşti pacienţi trebuie rehidrataţi înainte de administrarea tratamentului asociat şi funcţia renală
trebuie monitorizată la iniţierea tratamentului (vezi pct.4.4).
Inhibitori ECA şi antagonişti ai angiotensinei II
La pacienţii cu funcţie renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici,
asocierea unui inhibitor ECA sau antagonist al angiotensinei II sau medicament care inhibă
ciclooxigenaza poate accentua deteriorarea funcţiei renale, chiar până la insuficienţă renală acută.
Metotrexat la doze mai mici de 15 mg / săptămână
În timpul primelor săptămâni de tratament combinat, hemograma completă trebuie monitorizată
săptămânal. Dacă apar orice modificări ale funcţiei renale sau dacă pacientul este în vârstă, se
recomandă monitorizarea strictă a pacientului.
Asocieri care trebuie luate în considerare
Antihipertensive (betablocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, diuretice)
Risc de reducere a efectului hipotensor (reducerea acțiunii prostaglandinelor vasodilatatoare de către
AINS).
Trombolitice
Risc crescut de hemoragie.
5
Inhibitori selective ai recaptării serotoninei (ISRS)
Risc crescut de hemoragie gastro-intestinală (vezi pct. 4.4).
Corticosteroizi
Risc crescut de hemoragie şi ulceraţie gastro-intestinală (vezi pct.4.4).
Pentoxifilină
Risc crescut de hemoragie. Se recomandă monitorizare clinică mai frecventă şi a timpului de
sângerare.
Probenecid
Administrarea concomitentă de probenecid poate reduce semnificativ clearance-ul plasmatic al
ketoprofenului.
Ciclosporină, Tacrolimus
Risc de efect nefrotoxic aditiv, mai ales la vârstnici.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Inhibarea sintezei prostaglandinelor poate afecta sarcina şi/sau dezvoltarea embrio-fetală.
Datele din studiile epidemiologice arată un risc crescut pentru avort, malformaţii cardiace şi
gastroschizis la utilizarea unui inhibitor al sintezei proteinelor la începutul sarcinii. Riscul absolut
pentru malformaţii cardio-vasculare a crescut de la mai puţin de 1% până la aproximativ 1,5%. Riscul
creşte odată cu doza şi durata tratamentului. La animale la care s-a administrat pe parcursul
organogenezei un inhibitor al sintezei prostaglandinelor, a crescut şansa de avort pre- şi post-nidare şi
mortalitatea embrio-fetală. În plus, au fost raportate cu incidenţă crescută diferite malformaţii,
inclusiv cardio-vasculare datele au fost raportate la animale care au primit un inhibitor de sinteză de
prostaglandine în timpul perioadei de organogeneză. Ketoprofenul nu trebuie administrat pe parcursul
trimestrului întâi şi al doilea de sarcină decât dacă este absolut necesar. Dacă ketoprofenul este utilizat
de o femeie care doreşte să aibă o sarcină sau pe parcursul primelor 2 trimestre de sarcină, doza şi
durata tratamentului trebuie să fie cât mai reduse.
Dacă sunt administraţi pe parcursul celui de al treilea trimestru de sarcină toţi inhibitorii sintezei
prostaglandinelor expun fătul la:
- toxicitate cardio-pulmonară (cu închidere prematură a ductului arterial şi hipertensiune
pulmonară)
- disfuncţie renală, care poate progresa către insuficienţă renală cu oligohidramnios
Mama şi copilul nou născut la:
- prelungirea posibilă a timpului de sângerare, un efect antiagregant plachetar poate apare chiar
la doze mici
- inhibarea contracţiilor uterine care determină travaliu întârziat sau prelungit
Prin urmare, ketoprofenul este contraindicat în al treilea trimestru de sarcină.
Alăptarea
Nu sunt date disponibile referitoare la excreţia ketoprofenului în laptele matern. Ketoprofenul nu se
recomandă pe parcursul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi despre posibila apariţie a somnolenţei, ameţelilor sau convulsiilor şi despre
atenţionarea de a nu conduce vehicule şi de a folosi utilaje dacă apar aceste simptome.
4.8 Reacţii adverse
6
Clasificarea după frecvenţele aşteptate: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai
puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Reacţiile adverse observate cel mai frecvent sunt de natură gastro-intestinală. Pot apărea ulcere
peptice, perforaţii sau sângerări gastro-intestinale, uneori letale, în mod special la vârstnici (vezi pct.
4.4). Greaţă, vărsături, diaree, flatulenţă, constipaţie, dispepsie, durere abdominală, melenă,
hematemeză, stomatită ulcerativă exacerbări ale colitelor şi a bolii Crohn (vezi pct. 4.4) au fost
raportate după administrare. Gastrita a fost observată mai puţin frecvent.
La adulţi, au fost raportate următoarele reacţii adverse pentru ketoprofen:
Tulburări hematologice şi limfatice:
- rare: anemie prin hemoragie
- cu frecvenţă necunoscută: agranulocitoză, trombocitopenie, leucopenie, anemie, insuficienţă
medulară.
Tulburări ale sistemului imunitar
- cu frecvenţă necunoscută: reacţii anafilactice (inclusiv şoc anafilactic).
Tulburări psihice
- cu frecvenţă necunoscută: depresie, halucinaţii, confuzie, tulburări ale dispoziţiei.
Tulburări ale sistemului nervos
- mai puţin frecvente: cefalee, ameţeli şi somnolenţă.
- rare: parestezie.
- cu frecvenţă necunoscută: meningită aseptică, convulsii, disgeuzie.
Tulburări oculare
- rare: vedere înceţoşată (vezi pct. 4.4).
Tulburări acustice şi vestibulare
- rare: tinitus.
Tulburări cardiace
- cu frecvenţă necunoscută: insuficienţă cardiacă.
Tulbură
ri vasculare
- cu frecvenţă necunoscută: hipertensiunea arterială, vasodilataţie, vasculită (inclusiv vasculită
leucocitoclastică).
Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea anumitor AINS (în special în doze
mari şi în tratamentul pe termen lung) se poate asocia cu un risc crescut de apariţie a
evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu infarct miocardic sau accident vascular cerebral)
(vezi pct. 4.4).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
- rare: astm
- cu frecvenţă necunoscută: bronhospasm (mai ales la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la
acid acetilsalicilic şi la alte AINS), rinită.
Tulburări gastro-intestinale
- frecvente: dispepsie, greaţă, durere abdominală, vărsături
- mai puţin frecvente: constipaţie, diaree, flatulenţă, gastrite
- rare: stomatite, ulcer gastro-duodenal
- cu frecvenţă necunoscută: exacerbări de colită şi de boală Crohn, hemoragie şi perforaţie gastro-
intestinale, pancreatită.
7
La doze de 200 mg/zi pe cale orală, ketoprofenul accentuează sângerările oculte de la nivelul
tractului gastro-intestinal: sângerările sunt cu atât mai frecvente cu cât doza este mai mare. Cele
mai grave reacţii adverse sunt ulcerul gastro-duodenal, hemoragia gastro-intestinală şi perforaţia
intestinală. Acestea pot fi letale, în special la vârstnici (vezi pct. 4.4).
Tulburări hepatobiliare
- rare: hepatită, creşteri ale valorilor transaminazelor, creşteri ale bilirubinemiei, determinate de
tulburări hepatice.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
- mai puţin frecvente: erupţie cutanată, prurit
- cu frecvenţă necunoscută: reacţie de fotosensibilitate, alopecie, eritem cutanat, urticarie, edem
angioneurotic şi erupţii cutanate buloase, inclusiv sindrom Stevens-Johnson, necroliză toxică
epidermică, pustuloză exantematoasă generalizată acută.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
- cu frecvenţă necunoscută: insuficienţă renală acută, mai ales în caz de antecedente de afectare
renală şi/sau hipovolemie, nefrită tubulointerstiţială, sindrom nefritic, rezultate anormale la testele
funcţiei renale.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
- mai puţin frecvente: edem
- cu frecvenţă necunoscută: fatigabilitate.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
- cu frecvenţă necunoscută: hiponatremie.
Investigaţii diagnostice
- rare: creştere în greutate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri de supradozaj la doze de până la 2,5 g ketoprofen. În majoritatea cele mai multe
cazuri simptomele observate au fost letargie, somnolenţă, greaţă, vărsături şi durere epigastrică. În
forme severe de toxicitate este posibilă apariţia insuficienţei renale acute şi disfuncţie hepatică.
Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu ketoprofen. În cazul suspectării unui supradozaj
masiv, se recomandă lavaj gastric şi tratament simptomatic şi de susţinere pentru a compensa
deshidratarea, monitorizarea excreţiei urinare şi corectarea acidozei dacă aceasta este prezentă.
Dacă supradozajul este depistat în prima oră poate fi luată în considerare folosirea de cărbune activ şi
lavajul gastric.
Dacă este prezentă insuficienţa renală pentru a îndepărta medicamentul din circulaţie se poate folosi
hemodializa. Trebuie asigurată o diureză adecvată.
Trebuie monitorizată funcţia hepatică şi cea renală.
Convulsiile frecvente şi prelungite trebuie tratate cu diazepam.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
8
Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene.
COD ATC: M01AE03
Ketoprofenul este un medicament antiinflamator nesteroidian. Este un derivat de acid arilcarboxilic,
aparţinând grupului acidului propionic. Are următoarele proprietăţi:
- acţiune analgetică periferică şi centrală
- acţiune antipiretică
- acţiune antiinflamatorie
- acţiune inhibitorie de scurtă durată a agregării plachetare.
Toate aceste efecte sunt mediate de sinteza prostaglandinelor.
Mecanismul de acţiune
S-a demonstrate că administrarea ketoprofenului a inhibat sinteza prostaglandinelor şi leukotrienelor
prin inhibiţia ciclooxigenazei (cel puţin două izo-enzime ciclooxygenaza-1 şi ciclooxygenaza-2 care
catalizează sinteza prostaglandinelor în metabolismul acidului arahidonic.
Ketoprofenul stabilizează membranele lizozomale in vitro şi in viv, inhibă sinteza leukotrienelor la
concentraţii mari membranele lipozomale in vitro şi in vivo şi are o activitate antibradikininică.
Mecanismul de acţiune antipiretică a ketoprofenului nu se cunoaşte, dar probabil inhibă sinteza
prostaglandinelor la nivelul sistemului nervos central (cel mai probabil la nivelul hipotalamusului).
La anumite femei, ketoprofenul reducesimptomele principale de dismenoree, probabil datorită
inhibării sintezei şi/sau eficacităţii prostaglandinei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Ketoprofenul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal. După o doză orală de 100 mg ketoprofen,
concentraţia plasmatică de vârf (10,4 micrograme/ml) este atinsă în 1 oră şi 22 minute, iar după
administrarea orală a comprimatelor cu eliberare prelungită (150 mg de două ori pe zi) în 4-6 ore.
Concentraţia plasmatică de vârf scade după 12 ore. Disponibilitatea ketoprofenului după administrarea
orală a unei doze de 50 mg este de 90 % şi creşte liniar cu doza. Comparativ cu capsulele standard,
biodisponibilitatea comprimatelor cu eliberare prelungită este de 93%. Ketoprofenul este o mixtură
racemică, dar farmacocinetica celor doi enantiomeri este similară.
Distribuţie
Ketoprofenul se leagă în proporţie de 99% de proteinele plasmatice, în special de albumine. Volumul
de distribuţie în ţesuturi este de 0,1-0,2 l/kg. Ketoprofenul pătrunde în lichidul sinovial. La trei ore
după administrarea a 100 mg ketoprofen, concentraţia sa plasmatică este de aproximativ 3
micrograme/ml iar concentraţia în lichidul sinovial este de 1,5 micrograme/ml. După nouă ore,
concentraţia sa plasmatică este de 0,3 micrograme/ml iar concentraţia în lichidul sinovial este de 0,8
micrograme/ml. Aceasta înseamnă că, ketoprofenul pătrunde lent în lichidul sinovial şi este eliminat
lent, în timp ce concentraţia plasmatică scade mai rapid. Concentraţii stabile ale ketoprofenului sunt
atinse după 24 ore de la începerea tratamentului.
Concentraţia comprimatelor cu eliberare prelungită ce conţin ketoprofen este stabilă chiar după prima
doză. La vârstnici, concentraţia plasmatică stabilă atinsă în 8,7 ore este de 6,3 μg/ml.
Nu există diferenţe semnificative în parametrii farmacocinetici între pacienţii vârstnici şi tineri care
folosesc ketoprofen comprimate cu eliberare prelungită.
Absorbţia ketoprofenului este încetinită şi concentraţia plasmatică este uşor redusă dacă ketoprofenul
este administrat cu alimente, dar biodisponibilitatea este aceeaşi.
După administrarea orală de ketoprofen (50 mg de patru ori pe zi) împreună cu alimente, concentraţia
plasmatică de vârf de 3,9 micrograme/ml a fost obţinută în 1,5 ore, comparativ cu 2 micrograme/ml la
două ore după ce ketoprofenul a fost administrat după masă.
Ketoprofenul nu se acumulează în ţesuturi.
Metabolizare şi eliminare
Ketoprofenul este metabolizat intens în ficat de către enzimele microzomale hepatice.
9
El este legat de acidul glucuronic şi eliminat din organism în această formă. În urma administrării
orale concentraţia sa plasmatică este de 1,16 ml/min/kg. Datorită metabolismului rapid, timpul de
înjumătăţire este doar de două ore. Până la 80% din ketoprofen este excretat prin urină, în cea mai
mare parte (peste 90%) sub formă de ketoprofen glucuronid; aproximativ 10% este excretat prin
fecale.
Insuficienţă hepatică:
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, probabil datorită hipoalbuminemiei (nu se leagă biologic activ de
ketoprofen), concentraţia de ketoprofen este aproximativ dublă şi necesită administrarea celei mai mici
doze eficiente de ketoprofen.
La pacienţii cu insuficienţă renală clearance-ul ketoprofenului este redus. La pacienţii cu insuficienţă
severă este necesară reducerea dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
DL
50 a ketoprofenului la şoareci după administrarea orală este de 360 mg/kg corp, la şobolani 160
mg/kg corp şi la porcii de Guineea 1300 mg/kg corp. DL
50 a ketoprofenului este de câteva ori mai
mare decât a indometacinului.
Toxicitatea după doze repetate
Au fost administrate oral la şobolani doze de 2, 6 şi respectiv 18 mg ketoprofen per kg corp, timp de 4
săptămâni. Din ziua a 6-a şi până în a 30-a, 10% dintre animalele tratate cu 18 mg/kg corp au murit; la
unii şobolani au apărut ulceraţii gastrice. La câini au fost raportate doar ulceraţii gastrice asociate cu
această doză şi nici unul dintre animale nu a murit. Dintre animalele care au primit 6 mg
indometacin/kg corp, 50% au murit; toate animalele care au primit 18 mg/kg corp au murit, de
asemeni.
Într-un studiu de 6 luni efectuat pe şobolani, s-au administrat oral 3, 6 sau 9 mg ketoprofen/kg corp.
După 8 săptămâni, 53% dintre şobolanii masculi trataţi cu 6 mg/kg au fost sacrificaţi, şi 67% dintre
masculi şi 20% dintre şobolanii femelă trataţi cu 9 mg/kg au murit de asemeni. La animalele tratate cu
9 mg/kg corp concentraţiile plasmatice ale proteinelor totale au scăzut iar greutatea splinei şi ficatului
au crescut. Nu au fost raportate modificări patologice importante la grupul de animale care au
supravieţuit.
Carcinogenicitate, mutagenicitate, influenţa asupra reproducerii
Toxicitatea orală cronică studiată la şoareci care au primit ketoprofen până la 32 mg/kg corp/zi nu a
indicat efecte carcinogenice ale ketoprofenului. Ketoprofenul nu a prezentat potenţial mutagenic la
testul Ames. Ketoprofenul administrat la şobolanii masculi în doze până la 9 mg/kg corp/zi, nu a
afectat fertilitatea. La şobolanii femelă administrarea a 6 sau 9 mg/kg corp/zi a determinat scăderea
numărului situsurilor de implantare. La şobolanii masculi şi câini a fost inhibată spermatogeneza.
Scăderea greutăţii testiculelor a fost observată la câini şi maimuţe care au primit doze crescute de
ketoprofen.
Teratogenitate
Nu au fost demonstrate efecte teratogenice sau embriotoxice, la şoareci ce au primit ketoprofen în
doze până la 12 mg/kg corp/zi şi la şobolani, la doze până la 9 mg/kg corp/zi.
În studiile pe iepuri, dozele toxice materne au fost asociate cu embriotoxicitatea, dar nu au avut efect
teratogenic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină,
Hipromeloză,
Povidonă,
Stearat de magneziu,
10
Dioxid de siliciu coloidal anhidru.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună închis cu capac din PEÎD prevăzut cu desicant a 20 comprimate cu
eliberare prelungită
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Lek Pharmaceuticals dd,
Verovskova 57, 1526, Ljubljana,
Slovenia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7596/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reinnoirea autorizatiei – Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
3. FORMA FARMACEUTICĂ
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
4.2 Doze şi mod de administrare
4.3 Contraindicaţii
4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
4.8). Pacienţii sunt expuşi unui risc mai mare în stadiile iniţiale ale tratamentului, debutul acestor
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
4.8 Reacţii adverse
4.4). Greaţă, vărsături, diaree, flatulenţă, constipaţie, dispepsie, durere abdominală, melenă,
4.9 Supradozaj
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
5.3 Date preclinice de siguranţă
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
