ORUNGAL
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Orungal 100 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsul ă conţine itraconazol 100 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut : zahăr.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule gelatinoase tari.
Capsule gelatinoase tari, nr. 0 având corpul de culoare roz transparent şi capacul albastru -opac, conţinând
microgranule filmate de culoare crem.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
1. Candidoză vulvovaginală
2. Pityriasis versicolor
3. Dermatofiţii cauzate de microorganisme sensibile la itraconazol (Trichophyton spp.,
Microsporum spp., Epidermophyton floccosum) de exemplu tinea pedis, tinea cruris, tinea
corporis, tinea manuum.
4. Candidoză orofaringiană
5. Onicomicoze cauzate de dermatofiţi şi/sau levuri
6. Tratamentul histoplasmozei
7. Orungal es te indicat în tratamentul următoarelor afecţiuni fungice sistemice, când terapia
antifungică sistemică de primă linie este neadecvată sau s- a dovedit ineficientă. Aceasta poate fi
din cauza patologiei de bază, insensibilităţii agentului patogen sau toxicit ăţii medicamentului.
• Tratamentul aspergilozei şi candidozei
• Tratamentul criptococozei (incluzând meningita criptococică): în cazul pacienţilor
imunocompromişi cu criptococoză şi la toţi pacienţii cu criptococoză localizată la nivelul
sistemului nervos cent ral.
• Terapia de întreţinere la pacienţii cu SIDA pentru a preveni recăderea patologiei care stă
la baza infecţiei fungice
2
Orungal este de asemenea indicat în prevenirea infecţiilor fungice în timpul neutropeniei prelungite când
tratamentul standard este c onsiderat neadecvat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Orungal se administrează oral şi, pentru o absorbţie maximă, trebuie luat imediat după masă. Capsulele
trebuie înghiţite întregi.
Pentru fiecare indicaţie, schemele de tratament la adulţi, sunt după c um urmează:
Indicaţie ginecologică
Indicaţie Doză Durata tratamentului
Candidoză vulvovaginală 200 mg de două ori pe zi
1 zi
Indicaţii dermatologice/mucoase/oftalmologice
Indicaţie Doză Durata tratamentului
Dermatomicoză 100 mg o dată pe zi
15 zile
Regiuni foarte
cheratinizate precum cea
plantară în tinea pedis şi
cea palmară în tinea
manus
100 mg o dată pe zi 30 zile
Pityriasis versicolor 200 mg o dată pe zi 7 zile
Tinea corporis, tinea
cruris
100 mg o dată pe zi
sau
200 mg
15 zile
sau
7 zile
Candidoză orofaringiană
100 mg o dată pe zi 15 zile
La unii pacienţi imunocompromişi (de exemplu, pacienţi cu neutropenie, SIDA sau pacienţi cu transplant
de organ), poate fi scăzută biodisponibilitatea itraconazolului din Orungal capsule. De aceea, poate fi
necesară dublarea dozei.
Onicomicoză (unghiile
de la picioare cu sau fără
afectarea unghiilor de la
mâini)
200 mg o dată pe zi 3 luni
Răspunsul clinic şi micologic optim pentru infecţiile cutanate, vulvovaginale şi orofa ringiene este atins
după 1 - 4 săptămâni de la încetarea tratamentului şi după 6 - 9 luni de la încetarea tratamentului pentru
infecţiile unghiale. Aceasta deoarece eliminarea itraconazolului din piele, unghii şi mucoasele
membranare este mai lentă decât d in plasmă.
Durata tratamentului pentru infecţiile fungice sistemice ar trebui să fie ajustată în funcţie de răspunsul
clinic şi micologic la tera pie:
3
Indicaţie Doză1 Observaţii
Aspergiloză 200 mg o dată pe zi Creşterea dozei la 200 mg de două ori pe zi în cazul
bolilor invazive sau diseminate
Candidoză 100 - 200 mg o dată pe zi Creşterea dozei la 200 mg de două ori pe zi în cazul
bolilor invazive sau diseminate
Criptococoză
non-meningeală
200 mg o dată pe zi
Meningită
criptococică
200 mg de două ori pe zi Vezi pct. 4.4.
Histoplasmoză 200 mg o dată pe zi - 200
mg de două ori pe zi
Întreţinere în
SIDA
200 mg o dată pe zi A se vedea nota de mai jos privind afectarea
absorbţiei
Profilaxia în
neutropenie
200 mg o dată pe zi A se vedea nota de mai jos privind afectarea
absorbţiei 1 Durata tratamentului trebuie ajustată în funcţie de răspunsul clinic.
Afectarea absorbţiei la pacienţii cu SIDA şi la cei cu neutropenie poate conduce la un nivel scăzut al
itraconazolului în sânge şi la lipsa de efica citate. În asemena cazuri este indicată monitorizarea nivelului
sanguin şi, dacă este necesar, o creştere a dozei de itraconazol la 200 mg de două ori pe zi.
Administrarea la copii şi adolescenţi
Deoarece datele despre utilizarea itraconazol la copii sunt limitate, utilizarea lui la copii este recomandată
numai dacă potențialele beneficii depășesc riscurile (vezi pct. 4.4).
Profilaxia infecțiilor fungice: nu există date referitoare la copii cu neutropenie. Date limitate de toxicitate
sunt disponibile doar la doze mai mici de 5mg/kgc pe zi, administrate in 2 prize (vezi pct. 4.8).
Administrarea la vârstnici
Deoarece datele despre utilizarea itraconazol la vârstnici sunt limitate, utilizarea lui la această categorie
de pacienți este recomandată numai dacă po tențialele beneficii depășesc riscurile (vezi pct. 4.4 ). În
general, se recomandă ca selecţia dozei la un pacient vârstnic să reflecteze gradul de modificare a funcţiei
hepatice, renale ş i cardiace, precum şi medicaţia concomitentă sau alte afecţiuni conco mitente.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Sunt disponibile date limitate privind utilizarea itraconazol administrat oral la pacienţii cu disfuncţie
renală. Biodisponibilitatea orală a itraconazolului poate fi mai mică la pacienţii cu insuficienţă renală,
poate fi luată în considerare o ajustarea a dozei. Vez i pct. 4.4.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţa hepatică
Sunt disponibile date limitate privind utilizarea itraconazol administrat oral la pacienţii cu disfuncţie
hepatică. Itraconazolului este metabolizat predominant în ficat. Timpul de înjumătăţire terminal al
itraconazolului la pacienţii cirotici este oarecum prelungit. Biodisponibilitatea orală la aceşti pacienţi este
oarecum scăzută. Trebuie administrat cu precauţie la administrarea la această populaţie de pacienţi. Poate
fi luată în considerare o ajustare a dozei. (Vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice, Populaţii
speciale, Insuficienţă hepatică)
4.3 Contrain dicaţii
• Orungal capsule este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate dovedită la substanţa activă
sau la oricare dintre excipienţi.
4
•
Este contraindicată administrarea concomitentă a substanţelor metabolizate prin intermediul
CYP3A4 cu Orungal capsule. Creşterea concentraţiilor plasmatice a acestor medicamente,
determinată de coadministrarea cu itraconazol, poate creşte sau prelungi atât efectul terapeutic cât
şi pe cel advers până la un nivel la care se pot produce situaţii potenţial severe. De exemplu,
creşterea concentraţiilor plasmatice ale unor medicamente poate prelungi intervalul QT şi
produce tahiaritmii ventriculare, inclusiv torsada vârfurilor, o aritmie fatală potenţială. Exemplele
specifice sunt enumerate la pct. 4.5) .
• Orunga l capsule nu trebuie administrat pacienţilor care prezintă simptome ale disfuncţiei
ventriculare, precum insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) sau istoric de ICC cu excepţia
tratamentului unor infecţii cu potenţial letal sau al altor infecţii grave (vezi pct. 4.4).
• Orungal capsule nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazurilor cu potenţial letal (vezi
pct. 4.6 )Femeile aflate în perioada fertilă şi care urmează tratament cu Orungal trebuie să
utilizeze meto de contraceptive. Contracepţia eficientă trebuie continuată pâna la primul ciclu
menstrual ulterior încheierii tratamentului cu Orungal.
,
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte cardiace
În cadrul unui studiu cu itraconazol admini strat intravenos care a inclus voluntari sănătoşi, s- a observat o
scădere asimptomatică tranzitorie a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng. Aceasta s- a remis înainte de
următoarea perfuzie. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor observaţii în asoc iere cu formulările orale.
S -a demonstrat că itraconazolul are un efect inotrop negativ şi Orungal a fost asociat cu cazuri de
insuficienţă cardiacă congestivă. Insuficienţa cardiacă a fost raportată mai frecvent în cazul raportărilor
spontane la o doză zilnică totală de 400 mg decât în cazul unor doze zilnice totale mai reduse, sugerând
astfel faptul că riscul de insuficienţă cardiacă poate creşte o dată cu creşterea dozei zilnice totale de
itraconazol.
Orungal nu trebuie folosit la pacienţii cu insufic ienţă cardiacă congestivă sau cu istoric de insuficienţă
cardiacă congestivă cu excepţia cazurilor în care beneficiul terapeutic depăşeşte în mod clar riscurile.
Această evaluarea a raportului individual beneficiu/risc trebuie să ia în considerare factori precum
severitatea afecţiunii, doza şi durata tratamentului (de ex. doza zilnică totală) şi factorii de risc individuali
pentru insuficienţa cardiacă congestivă. Factorii de risc includ boală cardiacă, precum boală ischemică
sau valvulopatie; boală pulmonară semnificativă, precum boală pulmonară obstructivă cronică, precum şi
insuficienţă renală şi alte afecţiuni însoţite de edem. Astfel de pacienţi trebuie informaţi în legătură cu
semnele şi simptomele insuficienţei cardiace congestive, trebuie trataţi cu precauţie şi trebuie monitorizaţi
în timpul tratamentului pentru semnele şi simptomele de insuficienţă cardiacă congestivă. Administrarea
Orungal trebuie întreruptă dacă în timpul tratamentului apar astfel de semne sau simptome.
Blocantele canalelor de calciu pot avea efecte inotrop negative suplimentare faţă de cele ale
itraconazolului. În plus, itraconazolul poate inhiba metabolizarea blocantelor canale lor de calciu. Aşadar,
se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă de itraconazol şi blocante ale canalelor de calciu
(vezi pct. 4.5 ) datorită riscului crescut de insuficienţă cardiacă congestivă.
Potenţial de interacţiune
Administrarea concomitentă a anumitor medicamente cu itraconazol poate determina modificări ale
eficacităţii itraconazol şi/s au ale medicamentelor administrate în asociere, efecte cu risc vital şi/sau deces
subit. La pct. 4.5 sunt enumerate medicamentele contraindicate, nerecomandate sau recomandate pentru
utilizare cu precauţie în condiţiile asocierii cu itraconazol.
Hipersensibilitatea încrucişată
5
Nu există informaţii referitoare la hipersensibilitatea încrucişată între itraconazol şi alţi agenţi antifungici
derivaţi de azol. Se recomandă prudenţă în prescrierea Orungal la pacienţii cu hipersensibilitate la alţi
azoli.
Neurop atia
În cazul în care apare neuropatia, iar aceasta este atribuită administrării Orungal capsule, tratamentul
trebuie întrerupt imediat.
Hipoacuzie
S -au raportat cazuri de hipoacuzie tranzitorie sau permanentă la pacienţii care au primit tratament cu
itr aconazol. În câteva dintre aceste cazuri a fost administrată concomitent chinidină, care este
contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.5). De obicei, hipoacuzia dispare la oprirea tratamentului, dar poate
persista la unii pacienţi.
Rezistenţa încrucişată
În caz ul candidozei sistemice, dacă sunt suspectate tulpini de Candida spp rezistente la fluconazol, nu se
poate presupune că acestea sunt sensibile la itraconazol , de aceea sensibilitatea acestora trebuie testată
înainte de iniţierea terapiei cu Orungal.
Inter şanjabilitatea
Nu se recomandă interşanjabilitatea între Orungal capsule şi itraconazol soluţie orală, deoarece expunerea
la medicament este mai mare în cazu l soluţiei orale comparativ cu capsule pentru aceeaşi doză
administrată.
Efecte hepatice
În timpul utilizării Orungal, au apărut cazuri foarte rare de hepatotoxicitate gravă, incluzând unele cazuri
de insuficienţă hepatică acută fatală. În majoritatea cazurilor a fost vorba despre pacienţi care aveau
afecţiuni hepatice pre- existente, care fuseseră trat aţi pentru indicaţii sistemice, care au prezentat alte
afecţiuni medicale semnificative şi/sau au avut tratament cu alte medicamente hepatotoxice. Unii pacienţi
nu au prezentat factori de risc evidenţi pentru afecţiuni hepatice. Unele dintre aceste cazuri au fost
observate în prima lună de tratament, incluzând cazurile apărute în prima săptămână. Trebuie avută în
vedere monitorizarea funcţiei hepatice la pacienţii care primesc tratament cu Orungal. Pacienţii trebuie
instruiţi să raporteze cu promptitudine m edicului orice semne şi simptome sugestive pentru hepatită
precum anorexie, greaţă, vărsături, oboseală, dureri abdominale sau urină închisă la culoare. La aceşti
pacienţi tratamentul trebuie oprit imediat şi trebuie efectuată testarea funcţiei hepatice.
Sunt disponibile date limitate privind utilizarea itraconazol oral la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Trebuie manifestată prudenţă atunci când medicament ul este administrat la această categorie de pacienţi.
Se recomandă ca pacienţii cu disfuncţie hepa tică să fie strict monitorizaţi în cursul tratamentului cu
itraconazol. Se recomandă ca, în momentul stabilirii deciziei de iniţiere a tratamentului cu alte
m edicamente metabolizate prin intermediul CYP 3 A4, să fie avut în vedere timpul de înjumătăţire de
eliminare prelungit al itraconazol, observat în cadrul studiului clinic în care itraconazol capsule a fost
administrat în doză unică la pacienţi cu ciroză he patică.
La pacienţii cu enzime hepatice crescute sau anormale, ori cu afecţiuni hepatice active sau care au
prezentat hepatotoxicitate în cazul administrării altor medicamente, se descurajează puternic efectuarea
tratamentului cu Orungal, cu excepţia situ aţiilor severe sau cu risc vital, în care beneficiul estimat
depăşeşte riscul. Se recomandă monit orizarea funcţiei hepatice la pacienţii cu anomalii preexistente ale
funcţiei hepatice sau la aceia care au prezentat hepatotoxicitate în cazul administrării altor medicamente.
Aciditate gastrică redusă
6
Absorbţia itraconazolului din Orungal capsule este diminuată atunci când aciditatea gastrică este redusă.
La pacienţii cu aciditate gastrică redusă, fie datorită bolii (de exemplu pacienţi cu aclorhidrie) fie datorită
medicamentelor administrate concomitent (pacienţi care iau medicamente ce reduc aciditat ea gastrică), se
recomandă administrarea Orungal capsule cu o băutură acidă (precum Cola nedietetică). Activitatea
antifungică trebuie monitorizată şi doza de itraconazol crescută în funcţie de necesităţi.
Copii şi adolescenţi
Datele clinice referitoare la utilizarea Orungal capsule la copii şi adolescenţi sunt limitate. Orungal
capsule nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, cu excepţia cazurilor în care beneficiul terapeutic
depăşeşte riscurile posibile.
Vârstnici
Datele clinice referitoare la ut ilizarea Orungal capsule în cazul vârstnicilor sunt limitate. Se recomandă
utilizarea Orungal capsule la aceşti pacienţi numai dacă se stabileşte faptul că benefi ciul potenţial
depăşeşte riscurile posibile. În general, se recomandă să fie avută în vedere s elecţia dozei pentru un
pacient vârstnic, reflectând frecvenţa mai mare a diminuării funcţiei hepatice, renale sau cardiace, precum
şi a comorbidităţii sau a altor tratamente medicamentoase administrate concomitent.
Insuficienţa renală
Sunt disponibile date limitate privind administrarea orală a itraconazol la pacienţii cu insuficienţă renală.
Este necesară prudenţă la administrarea medicamentului la această grupă de pacienţi.
Biodisponibilitatea orală a itraconazolului poate fi redusă la pacienţii cu in suficienţă renală. Poate fi luată
în considerare o ajustare a dozei.
Pacienţii cu imunitate scăzută
În cazul unor pacienţi cu imunitate scăzută (de ex. pacienţi cu neutropenie, cu SIDA sau cu transplant de
organe), biodisponibilitatea orală a Orungal caps ule poate fi redusă.
Pacienţii cu infecţii fungice sistemice cu potenţial letal imediat
Datorită proprietăţilor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu se recomandă iniţierea tratamentului cu Orungal
capsule la pacienţi i cu infecţii fungice sistemice cu potenţial letal imediat.
Pacienţii cu SIDA
În cazul pacienţilor cu SIDA care au primit tratament pentru infecţii fungice sistemice precum
sporotricoză, blastomicoză, histoplasm oză sau criptococoză (meningeală sau non -me ningeală) şi care
prezintă risc de recădere, medicul curant trebuie să evalueze necesitatea instituirii unui tratament de
întreţinere.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie a glucoz-
galactozei sau insufi cienţă a zaharazei - izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Itraconazol este metabolizat în principal prin intermediul CYP3A4. Alte substanţe care fie au aceeaşi cale
metab olică, fie modifică activitatea CYP3A4 pot influenţa farmacocinetica itraconazolului. În mod
similar, itraconazol poate modifica farmacocinetica altor substanţe care au aceeaşi cale metabolică.
Itraconazol este un inhibitor potent al CYP3A4 şi un inhibitor al glicoproteinei P. Atunci când se
utilizează medicaţie concomitentă, se recomandă consultarea informaţiilor referitoare la prescriere, calea
de administrare şi necesitatea ajustării eventuale a dozelor.
Medicamente care pot scădea concentraţiile plasma tice ale itraconazolului
7
Medicamentele care reduc aciditatea gastrică (de exemplu, medicamentele care neutralizează aciditatea
gastrică precum hidroxidul de aluminiu sau suprimă secreţia acidă, precum antagoniştii receptorilor H
2 şi
inhibitorii pompei de p rotoni) deteriorează absorbţia itraconazolului din itraconazol capsule.
Se recomandă administrarea itraconazolului cu o băutură acidă (precum o cola nedietetică) atunci când
acesta se administrează cu medicamente care reduc aciditatea gastrică.
Se recomandă ca medicamentele care neutralizează aciditatea (de exemplu, hidroxidul de aluminiu) să se
administreze cu cel puţin 1 oră înainte sau la 2 ore după administrarea Orungal capsule.
În cazul administrării concomitente, se recomandă monitorizarea activită ţii antifungice şi creşterea dozei
de itraconazol, după necesităţi.
Administrarea concomitentă a itraconazol cu un inductor enzimatic potent al CYP3A4 poate scădea
biodisponibilitatea itraconazolului şi a hidroxi- itraconazolului la un nivel la care eficacitatea
itraconazolului este redusă foarte mult. Exemplele includ:
Medicamente antibacteriene: izoniazida, rifanbutina (vezi de asemenea şi pct. Medicamente a
căror concentr aţie plasmatică poate fi crescută de itraconazol), rifampicina.
Medicamente antico nvulsivante: carbamazepina (vezi de asemenea şi pct. Medicamente a căror
concentraţie plasmatică poate fi crescută de itraconazol), fenobarbital, fenitoin.
Medicamente anti virale: efanvirez, nevirapină.
De aceea, nu se recomandă administrarea unui induct or enzimatic potent al CYP3A4 cu itraconazol. Se
recomandă evitarea utilizării acestor medicamente cu 2 săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu
itraconazol şi în timpul administrării acestuia, cu excepţia situaţiei în care beneficiile depăşesc riscurile
reducerii potenţiale a eficacităţii itraconazolului. În cazul administrării concomitente, se recomandă
monitorizarea activităţii antifungice şi creşterea dozei, după ne cesităţi.
Medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice ale itraconazolu lui
Inhibitorii potenţi de CYP3A4 pot creşte biodisponibilitatea itraconazolului. Exemplele includ:
Medicamente antibacteriene: ciprofoloxacina, claritromicina, eritromicina.
Medicamente antivirale: darunavir potenţat cu ritonavir, fosamprenavir potenţat cu ritonavir,
indinavir (vezi de asemenea şi pct. Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi crescută de
itraconazol), ritonavir (vezi de asemenea şi pct. Medicament e a căror concentraţie plasmatică poate fi
crescută de itraconazol).
Se recoman dă utilizarea cu precauţie a acestor medicamente cu itraconazol capsule. Se recomandă
monitorizarea atentă a pacienţilor la care este necesară administrarea concomitentă de itraconazol şi un
inhibitor potent de CYP3A4, pentru semne şi simptome de creştere sau prelungire a efectelor
farmacologice ale itraconazolului, iar doza de itraconazol să fie scăzută în funcţie de necesităţi. Atunci
când este necesar, se recomandă măsurarea concentraţiilor plasmatice ale itraconazolului.
Medicamente a căror concentraţi e plasmatică poate fi crescută de itraconazol
Itraconazolul şi metabolitul său principal, hidroxi -itraconazolul, poate exercita un efect inhibitor asupra
metabolismului medicamen telor metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi asupra transportului
medicamentu lui, mediat de către glicoproteina P, care poate determina creşterea concentraţiilor
plasmatice ale acestor medicament şi/sau ale metabolitului/metaboliţilor activ(i) în situaţia administrării
concomitente cu itraconazol. Aceste concentraţii plasmatice crescute pot determina creşterea sau
prelungirea efectelor terapeutice, precum şi ale celor adverse ale acestor medicamente. Este contraindicată
administrarea concomitentă cu itraco nazolul, a medicamentelor metabolizate prin int ermediul CYP3A4,
cunoscute ca determinând prelungirea intervalului QT, întrucât această asociere poate conduce la
8
tahiaritmii ventriculare, inclusiv la apariţia torsadei vârfurilor, o tulburare de ritm cu potenţial fatal. La
întreruperea tratamentului, con centraţiile plasmatice de itraconazol scad la niveluri aproape nedecelabile
în decurs de 7 până la 14 zile, în funcţie de doza administrată şi de durata tratamentului. În cazul
pacienţilor cu ciroză hepatică sau al subiecţilor care primesc tratament cu inh ibitori ia CYP3A4, declinul
concentraţiilor plasmatice este mai lent. Acest aspect este important mai ales în cazul iniţierii
tratamentului cu medicamente al căror metabolism este influenţat de itraconazol.
Medicamentele cu care interacţionează se clasif ică după cum urmează:
- Contraindicate: Medicamente care nu se administrează în nicio situaţie în asociere cu itraconazol şi timp
de până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu itraconazol.
- Nu se recomandă: Se recomandă ca utilizarea medicamentului să fie evitată în timpul şi până la 2
săptămâni după întreruperea tratamentului cu itraconazol, cu excepţia cazurilor în care beneficiile
depăşesc riscurile potenţiale ale efectelor secundare. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată,
se recomandă monitorizarea clinică a semnelor şi simptomelor efectului crescut sau prelungit sau a
efectele secundare ale interacţiunii medicamentelor, iar doza se reduce sau se întrerupe tratamentul în
funcţie de necesităţi. Când este necesar, se recomandă m ăsurarea concentraţiilor plasmatice.
- Utilizarea cu precauţie: Se recomandă monitorizarea cu precauţie atunci când medicamentul se
administrează concomitent cu itraconazol. În timpul administrării concomitente, se recomandă
monitorizarea cu atenţie a pacienţilor pentru semne şi simptome asociate efectelor crescute sau prelungite
sau efectelor secundare ale interacţiunii medicamentelor, iar doza se reduce în funcţie de necesităţi. Când
este neecsar, se recomandă măsurarea concentraţiilor plasmatice.
Exemp le de medicamente a căror concen traţie plasmatică ar putea creşte datorită itraconazol,
prezentate pe clase de medicamente, cu recomandări privind administrarea concomitentă cu
itraconazol:
Clasa de medicamente Contraindicate Nerecomandate Utilizate cu precauţie
Alfa blocante tamsulosin
Analgezice levacetilmetadol
(levometadil),
metadonă
fentanil alfentanil,
buprenorfină
administrată i.v. şi
sublingual,
oxicodonă
Antiaritmice disopiramidă,
dofetilidă,
dronedaronă,
chinidină
digoxină
Antibacteriene rifabutinăa
Medicamente
anticoagulante şi
antitrombocitare
rivaroxaban cumarină,
cilostazol,
dabigatran
Anticonvulsivante carbamazepinăa
Antidiabetice repaglinidă,
saxagliptină
Antihelmintice şi
antiprotozoare
halofantrină praziquantel
Antihistaminice astemizol,
mizolastin,
terfenadină
ebastină
Medicamente
antimigrenoase
Alcaloizi de ergotamină,
precum
eletriptan
9
Clasa de medicamente Contraindicate Nerecomandate Utilizate cu precauţie
dihidroergotamina,
ergometrina (ergonovina) ,
ergotamina,
metilergometrina
(metilergonovina)
Antineoplazice irinotecan dasatinib,
nilotinib,
trabectedin
bortezomib,
busulfan,
docetaxel,
erlotinib,
ixabepilone,
lapatinib,
trimetrexat,
alcaloizi de vincamină
Antipsihotice, anxiolitice
şi hipnotice
lurasidonă,
midazolam administrat
oral,
pimozidă,
sertindol,
triazola m
alprazolam,
aripiprazol,
brotizolam,
buspironă,
haloperidol,
midazolam administrat
i.v. ,
perospironă,
quetiapină,
ramelteon,
risperidonă
Medicamente antivirale maraviroc,
indinavirb,
ritonavirb,
saquinavir
Beta blocante nadolol
Blocante ale canalelor de
calciu
bepridil,
felodipină,
lercanidipină,
nisoldipină
alte dihidropiridine,
inclusiv verapamil
Medicamente
cardiovasculare, Diverse
ivabradină,
ranolazină
aliskiren
Diuretice eplerenonă
Medicamente
gastrointestinale
cisapridă, aprepitant,
domperidonă
Imunosupresoare everolimus budesonidă,
ciclesonidă,
ciclosporină,
dexametazonă,
fluticazonă,
metilprednisolon,
rapamicină (de
asemenea cunoscută ca
sirolimus),
tacrolimus,
temsirolimus
10
Clasa de medicamente Contraindicate Nerecomandate Utilizate cu precauţie
Antihiperlipemiante lovastatină,
simvastatină
atorvastatină
Medicamente pentru
tractul respirator
salmeterol
SSRI, antidepresive
triciclice şi înrudite
reboxetină
Medicamente urologice vardenafil fesoterodină.
imidafenacin,
sildenafil,
solifenacin,
tadalafil,
tolterodină
Altele colchicină, la pacienţi cu
insuficienţă renală sau
hepatică
colchicină alitretinoin (formulare
orală),
cinacalcet,
mozavaptan,
tolvaptan
aVezi de asemenea Medicamente care pot scădea concentraţiile plasmatice de itraconazol b Vezi de asemenea Medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice de itraconazol
Medicamente ale căror concentraţii plasmatice pot fi scăzute de itraconazol
Administrarea concomitentă a itraconazol cu un AINS precum meloxicam poate scădea concentraţiile
plasmatice ale itraconazolului. Se recomandă utilizarea cu precauţie a meloxicam la administrarea
concomitentă cu itraconazol şi monitorizarea efectelor sale sau a efectelor secundare. Se recomandă
adaptarea în funcţie de necesităţi a dozei de meloxicam, atunci când ace sta se administrează concomitent
cu itraconazol.
Copii şi adolescenţi
Studiile referitoare la interacţiunile medicamentoase au fost realizate numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Orungal capsule nu trebuie folosit în timpul sa rcinii decât în cazurile potenţial letale când beneficiul
terapeutic pentru mamă depăşeşte riscurile potenţiale asupra fătului ( Vezi pct. 4.3 ).
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de repr oducere (Vezi pct.).
Există date limitate cu privire la utilizarea Orungal în timpul sarcinii. Au fost raportate cazuri de anomalii
congenitale după punerea pe piaţă a medicamentului . Aceste cazuri au inclus malformaţii scheletice, ale
tractului genito -ur inar, malformaţii cardiovasculare şi oculare, precum şi malformaţii cromozomiale şi
multiple. Nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate cu Orungal.
Datele epidemiologice referitoare la expunerea la Orungal în primul trimestru de sarcină – mai ales la
pacientele care urmează un tratament pe termen scurt pentru candidoza vulvovagi nală – nu au evidenţiat
un risc crescut de malformaţii în comparaţie cu pacientele din grupul de control care nu au fost expuse la
agenţi teratogeni cunoscu ţi.
11
Femeile aflate în perioada fertilă
Femeile aflate în perioada fertilă şi care urmează tratament cu Orungal capsule trebuie să utilizeze metode
contraceptive . Contracepţia eficientă trebuie continuată până la primul ciclu menstrual după terminarea
tratamentului cu Orungal.
Alăptarea
O cantitate foarte mică de itraconazol este excretată în laptele uman. Prin urmare, beneficiile aşteptate în
urma tratamentului cu Orungal capsule trebuie evaluate faţă de riscul poteţial al alăptării. În caz de
incertitudine, pacienta nu trebui e să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În
cazul conducerii de vehicule sau folosirii de utilaje, trebuie luată în considerare posibilitatea de reacţii
adverse, care pot să apară în unele situaţii, cum sunt ameţeală, tulburări vizuale şi pierderea auzului (vezi
pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse prezentate mai jos au fost raportate în cadrul studiilor clinice cu Orungal capsule şi/sau
în raportările spontane în timpul supravegherii după punerea pe piaţă pentru toate formulările de Orungal.
În cadrul studiilor clinice care au implicat 2104 de pacienţi cărora li s- a administrat itraconaz ol pentru
tratamentul dermatomicozelor sau al onicomicozelor, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cadrul
studiilor clinice au fost de origine gastrointestinală, dermatologică şi hepatică.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse la medicament pe aparate, sisteme şi organe. În cadrul
fiecărei categorii, reacţiile adverse la medicament sunt prezentate în funcţie de incidenţă, folosind
următoarea convenţie:
Foarte frecvente ( ≥1/10); Frecvente ( ≥1/100 şi <1/10); Mai puţin f recvente ( ≥1/1000 şi <1/100); Rare (
≥1/10000 şi <1/1000); Foart e rare ( <1/10000); C u frecvenţ ă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
În tabel sunt de asemenea incluse reacţiile adverse la medicament din raportările spontane din timpul
supraveghe rii globale după punerea pe piaţă care întrunesc criteriile de frecvenţă. Spre deosebire de
studiile clinice, î n cazul raportărilor spontane nu se poate stabili o frecvenţă exactă. Aşadar, frecvenţa
acestor rap ortări este clasificată ca fiind necunoscută.
Clasificare pe
aparate și sisteme
Frecvente
Mai puțin
frecvente
Rare
Infecții și infestări Sinuzită, rinită,
infecții ale tractului
respirator superior
Tulburări
hematologice și
limfatice
leucopenie
Tulburări ale
sistemului imunitar
hipersensibilitate* Boala serului, edem
angioneurotic, reacții anafilactice
Tulburări Hipertrigliceridemie
12
metabolice și de
nutriție
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee Hipoestezie, parestezii, disgeuzie
Tulburări oculare Diplopie, vedere încețoșată
Tulburări acustice
și vestibulare
Pierderea tranzitorie sau
permanent a auzului*, tinitus
Tulburări cardiace Insuficiență cardiac congestivă*
Tulburări
respiratorii,
toracice și
mediastinale
Dispnee
Tulburări gastro-
intestinale
Durere abdominală ,
greață
Vărsături, diaree,
constipație,
dispepsie, flatulență
Pancreatită
Tulburări
hepatobiliare
Anomalii ale
funcției hepatice
Toxicitate hepatica (inclusive
hepatită acută fulminantă letală*),
hiperbilirubinemie
Afecțiuni cutanate
și ale țesutului
subcutanat
Urticarie, rash,
prurit
Necroliză epidermică toxică, sd.
Stevens- Johnson, pustuloză
exantematoasă acută generalizată,
eritem multiform, dermatită
exfoliativă, vasculită
leucocitoclastică, alopeci e,
fotosensibilitate
Tulburări renale și
ale căilor urinare
Polakiurie
Tulburări ale
aparatului genital
și sânului
Tulburări
menstruale
Disfuncție erectilă
Tulburări generale
și la nivelul locului
de administrare
edem
Investigații
diagnsotice
Creșterea creatinfosfokinazei
serice
* vezi pct. 4.4.
4.9 Supradozaj
În general, evenimentele adverse raportate în cadrul supradozajului au fost concordante cu cele raportate
în cazul utilizării itraconazolului (vezi pct. 4.8).
Tratament
13
În caz de supradozaj, pacienţii trebuie t rataţi simptomatic, iar tratamentul constă în măsuri de susţinere. În
cazul în care se consideră adecvat, se poate administra cărbune activat.
Itraconazolul nu poate fi îndepărtat prin hemodializă.
Nu există antidot specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antimicotice pentru uz sistemic, derivaţi de triazol
Codul ATC: J02A C02
Itraconazolul, un der ivat triazolic, are un spectru larg de activitate.
Studii in vitro au demonstrat că itraconazolul af ectează sinteza ergosterolului în celulele fungice.
Ergosterolul este un component vital al membranei celulare fungice. Inhibarea sintezei acestuia duce în
final la efectul antifungic.
Pentru itraconazol, valoare a critică a fost stabilită doar pentru Candida spp. din infecţiile micotice
superficiale (CLSI M27 -A2, nu a fost stabilită valoarea critică pentru metodologia EUCAST). În
conformitate cu CLSI valoarea critică este descrisă astfel: sensibile
1 microgram /ml. Valorile critice interpretabile nu au fost stabilite pentru fungi
filamentoşi.
Studii in vitro au demonstrat că itraconazolul, în concen traţii uzuale ≤1 microgram /ml, inhibă dezvoltarea
unui spectru larg de fungi patogeni pentru om.
Aceştia includ:
dermatofiţi (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum ); levuri (Candida spp .,
inclusiv C. albicans C. glabrata şi C. krusei , Cryptococcus neoformans , Pityrosporum spp., Trichosporon
spp., Geotrichum spp,); Aspergillus spp.; Histoplasma spp.; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix
schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis;
Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei; şi diferite alte tipuri de fungi şi levuri.
Candida krusei, Candida glabrata şi Candida tropicalis sunt în general speciile de Candida cel mai puţin
sensibile , cu unele cazuri izolate care au demonstrat o rezistenţă inegalabilă la itraconazol in vitro.
Principalele tipuri de fungi care nu sunt inhibate de itraconazol sunt Zygomycetes (ex. Rhizopus spp.,
Rhizomucor spp., Mucor spp. şi Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans şi Scopulariopsis
spp .
Se pare că rezistenţa la derivaţii azolici se dezvoltă lent şi este deseori rezultatul a numeroase mutaţii
genetice. Mecanismele care au fost descrise sunt: supraexprimarea genei ERG11 care codifică enzima
ţintă 14α -demetilază, mutaţii de vârf ale ERG11 care au ca rezultat scăderea afinităţii pentru ţintă şi/sau
supraexprimarea transportorului având c a rezultat un eflux crescut. În cazul Candida spp., s -a observat o
rezistenţă încrucişată între membrii clasei de derivaţi azolici deşi rezistenţa la unul dintre membrii clasei
nu conferă în mod necesar rezistenţă la alţi azoli. Au fost raportate tulpini de Aspergillus fumigatus cu
rezistenţă la itraconazol.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici farmacocinetice generale
Concentraţiile plasmatice maxime ale itraconazolului sunt atinse în decurs de 2 până la 5 ore după
administrarea orală. Ca o consecinţă a farmacocineticii non -lineare, itraconazol se acumulează plasmatic
14
după administrarea unor doze multiple . În general, concentraţiile la starea de echilibru sunt atinse într -un
interval de 15 zile, cu valori ale C
max de 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml şi 2,0 µg/ml după administrarea orală a 100
mg o dată pe zi, 200 mg o dată pe zi şi respectiv 200 mg de două ori pe zi . În general, timpul de
înjumătăţire de eliminare a itraconazol se situează în intervalul 16 - 28 ore după administrarea unei
singure doze şi cre şte la 34 – 42 ore după administrarea unor doze repetate. La întreruperea
tratamentului, concentraţiile plasmatice ale itraconazol scad la un nivel aproape nedecelabil în decurs de 7
- 14 zile , în funcţie de doză şi durata tratamentului . Valoarea medie a clearance -ului plasmatic total al
i traconazol după administrarea intravenoasă este 278 ml/min. Clearance- ul itraconazol scade la
administrarea unor doze mai mari, datorită metabolismului hepatic saturabil.
Absorbţia
În urma administrării orale, itraconazo lul este absorbit rapid. Concentraţiile plasmatice maxime ale
medicamentului nemodificat sunt atinse după 2 – 5 ore de la administrarea unei doze orale.
Biodisponibilitatea absolută observată a itraconazolului este de aproximativ 55%. Biodisponibilitatea
orală este maximă atunci când capsulele sunt administrate imediat după o masă principală.
Absorbţia itraconazol capsule este redusă la subiecţii cu aciditate gastrică diminuată, precum subiecţii
care iau medicamente cunoscute ca exercitând un efect supreso r asupra secreţiei gastrice acide (de
exemplu antagonişti ai receptorilor H
2-, inhibitori ai pompei de protoni) sau subiecţii cu aclorhidrie
determinată de anumite afecţiuni (vezi Avertizări şi precauţii, precum şi Interacţiuni). Absorbţia
itraconazolul ui în condiţii de repaus alimentar la aceşti subiecţi este crescută atunci când Orungal capsule
este administrat cu o băutură acidă ( precum cola ne-dietetică). Când Orungal capsule a fost administrat în
doză unică de 200 mg în condiţii de repaus alimentar cu cola ne -dietetică după tratamentul cu ranitidină,
un antagonist al receptorului H
2-, absorbţia itraconazol a fost comparabilă cu aceea observată în situaţia
administrării Orungal în monoterapie . (vezi Interac ţiuni.)
Expunerea i traconazol este mai mică în cazul administrării capsulelor comparativ cu soluţia orală, în doze
egale. ( vezi Avertizări şi precauţii.)
Distribuţia
Itraconazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99,8%), albumina fiind c omponentul
principal de legătură (99,6% pe ntru hidroxi-metabolitul). Are de asemenea o afinitate deosebită pentru
lipide. Doar 0,2% din itraconazolul plasmatic este prezent sub formă liberă. Volumul aparent de
distribuţie al itraconazolului este mare (>700 l), sugerând distribuţia sa largă la nive lul ţesuturilor:
concentraţiile din plămâni, rinichi, ficat, oase, stomac, splină şi muşchi s- au demonstrat a fi de două sau
de trei ori mai mari decât concentraţiile plasmatice corespunzătoare. Raportul între valorile cerebrale şi
cele plasmatice a fost d e aproximativ 1 conform rezultatelor obţinute în urma măsurătorilor la câinii
beagle, iar captarea în ţesuturile cheratinizate, mai ales la nivelul pielii, este de până la patru ori mai mare .
Concentra ţiile la nivelul lichidului cefalorahidian sunt mult ma i scăzute decât la nivelul plasmei, însă
eficacitatea împotriva infecţiilor prezente în lichidul cefalorahidian a fost demonstrată.
Metabolizarea
15
Itraconazolul este metabolizat predominant de către ficat rezultând un număr mare de metaboliţi. Studiile
i n v itro au demonstrat că CYP3A4 este sistemul enzimatic major implicat în metabolizarea
itraconazolului . Unul dintre metaboliţii principali este hidroxi- itraconazolul, care are in vitro o activitate
antifungică comparabilă cu a itraconazolului; oncentraţiile plasmatice minime ale acestui metabolit sunt
de aproape două ori mai mari decât cele ale itraconazolului.
Excreţia
Aproximativ 35% din itraconazol este excretat în principal sub formă de metaboliţi inactivi în urină, într -
o săptămână şi aproape 54% în fecale. Excreţia renală a acestuia reprezintă mai puţin de 0 ,03% din doză,
în timp ce excreţia fecală a medicamentului nemodificat variază între 3 -18% din doză. La doze mari
clearance- ul itraconazolului scade datorită saturării metabolismului hepatic.
Line aritate/non -linearitate
Ca o consecinţă a farmacocineticii non -lineare, itraconazolul se acumulează în plasmă î n urma
administrării dozelor multip le. Concentraţiile la stare de echilibru sunt atinse în general în decurs de 15
zile, cu valori ale C
max şi A SC de 4 până la 7 ori mai mari decât cele observate în urma administrării unei
doze unice. În urma administrării dozelor repetate timpul mediu de înjumătăţire al itraconazolului este de
aproximativ 40 de ore.
Populaţii speciale
Insuficienţa hepatică:
În cadrul unui studiu farmacocinetic în care au fost incluşi 6 subiecţi sănătoşi şi 12 subiecţi cu ciroză , s-a
administrat o singură doză de 100 mg itraconazol (o capsulă de 100 mg ) . Între cele două grupuri nu s -au
observat diferenţe semnificative statistic ale ASC
. La pacienţii cu ciroză s- a observat o reducere
semnificativă statistic a valorii medii a C
max (47%) şi creşterea de două ori a timpului de înjumătăţire (37
± 17 faţă de 16 ±5 ore) a itraconazolului, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.
Nu sunt di sponibile date cu privire la utilizarea pe termen lung a itraconazolului la pacienţii cu ciroză.
(Vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare şi 4.4 Atenţionări şi pre cauţii speciale pentru utilizare)
Insuficienţa renală : Datele referitoare la utilizarea i taconazolului pe cale orală la pacienţii cu insuficienţă
renală sunt insuficiente. Se recomandă administrarea cu prudenţă a acestui medicament la această
populaţie de pacienţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat toxicita te genică, carcinogenicitate primară sau afectarea fertilităţii. În
cazul dozelor mari, s -au observat efecte asupra corticosuprarenalei, ficatului, sistemului fagocitar
mononuclear dar cu relevanţă scăzută pentru utilizarea clinică propusă. S -a demonstrat că itracoazolul,
administrat în doze mari, provoacă o creştere doză - dependentă a toxicităţii materne, a embriotoxicităţii
şi teratogenicităţii la ş obolani şi şoareci. În urma administrării cronice de itraconazol s- a observat o
scădere globală a densităţi i minerale osoase la câinii tineri, iar la şobolani o scădere a activităţii osoase la
nivelul oaselor late, îngustarea zonei compacte a oaselor mari şi o fragilitate osoasă crescută.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
16
Conţinutul capsu lei:
Microgranule de zahăr şi amidon
Hipromeloză 2910 5mPa.s
Macrogol 20000
Înveliş ul capsulei:
Dioxid de titan (E 171)
Indigotină (E 171)
Gelatină
Corpul capsulei :
Eritrozină (E 127)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valab ilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din Al/PVC -PE -PVDC a 4 capsule
Cutie cu 3 blistere din Al/PVC -PE -PVDC a câte 5 capsule.
Cutie cu 7 blist ere din Al/PVC -PE -PVDC a câte 4 capsule.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Janssen Pharmaceutica N.V.
Turnhoutseweg 30, B -2340, Beerse, Belgia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4909/2004/01- 02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reautorizare, Decembrie 2004
17
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Orungal 100 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsul ă conţine itraconazol 100 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut : zahăr.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule gelatinoase tari.
Capsule gelatinoase tari, nr. 0 având corpul de culoare roz transparent şi capacul albastru -opac, conţinând
microgranule filmate de culoare crem.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
1. Candidoză vulvovaginală
2. Pityriasis versicolor
3. Dermatofiţii cauzate de microorganisme sensibile la itraconazol (Trichophyton spp.,
Microsporum spp., Epidermophyton floccosum) de exemplu tinea pedis, tinea cruris, tinea
corporis, tinea manuum.
4. Candidoză orofaringiană
5. Onicomicoze cauzate de dermatofiţi şi/sau levuri
6. Tratamentul histoplasmozei
7. Orungal es te indicat în tratamentul următoarelor afecţiuni fungice sistemice, când terapia
antifungică sistemică de primă linie este neadecvată sau s- a dovedit ineficientă. Aceasta poate fi
din cauza patologiei de bază, insensibilităţii agentului patogen sau toxicit ăţii medicamentului.
• Tratamentul aspergilozei şi candidozei
• Tratamentul criptococozei (incluzând meningita criptococică): în cazul pacienţilor
imunocompromişi cu criptococoză şi la toţi pacienţii cu criptococoză localizată la nivelul
sistemului nervos cent ral.
• Terapia de întreţinere la pacienţii cu SIDA pentru a preveni recăderea patologiei care stă
la baza infecţiei fungice
2
Orungal este de asemenea indicat în prevenirea infecţiilor fungice în timpul neutropeniei prelungite când
tratamentul standard este c onsiderat neadecvat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Orungal se administrează oral şi, pentru o absorbţie maximă, trebuie luat imediat după masă. Capsulele
trebuie înghiţite întregi.
Pentru fiecare indicaţie, schemele de tratament la adulţi, sunt după c um urmează:
Indicaţie ginecologică
Indicaţie Doză Durata tratamentului
Candidoză vulvovaginală 200 mg de două ori pe zi
1 zi
Indicaţii dermatologice/mucoase/oftalmologice
Indicaţie Doză Durata tratamentului
Dermatomicoză 100 mg o dată pe zi
15 zile
Regiuni foarte
cheratinizate precum cea
plantară în tinea pedis şi
cea palmară în tinea
manus
100 mg o dată pe zi 30 zile
Pityriasis versicolor 200 mg o dată pe zi 7 zile
Tinea corporis, tinea
cruris
100 mg o dată pe zi
sau
200 mg
15 zile
sau
7 zile
Candidoză orofaringiană
100 mg o dată pe zi 15 zile
La unii pacienţi imunocompromişi (de exemplu, pacienţi cu neutropenie, SIDA sau pacienţi cu transplant
de organ), poate fi scăzută biodisponibilitatea itraconazolului din Orungal capsule. De aceea, poate fi
necesară dublarea dozei.
Onicomicoză (unghiile
de la picioare cu sau fără
afectarea unghiilor de la
mâini)
200 mg o dată pe zi 3 luni
Răspunsul clinic şi micologic optim pentru infecţiile cutanate, vulvovaginale şi orofa ringiene este atins
după 1 - 4 săptămâni de la încetarea tratamentului şi după 6 - 9 luni de la încetarea tratamentului pentru
infecţiile unghiale. Aceasta deoarece eliminarea itraconazolului din piele, unghii şi mucoasele
membranare este mai lentă decât d in plasmă.
Durata tratamentului pentru infecţiile fungice sistemice ar trebui să fie ajustată în funcţie de răspunsul
clinic şi micologic la tera pie:
3
Indicaţie Doză1 Observaţii
Aspergiloză 200 mg o dată pe zi Creşterea dozei la 200 mg de două ori pe zi în cazul
bolilor invazive sau diseminate
Candidoză 100 - 200 mg o dată pe zi Creşterea dozei la 200 mg de două ori pe zi în cazul
bolilor invazive sau diseminate
Criptococoză
non-meningeală
200 mg o dată pe zi
Meningită
criptococică
200 mg de două ori pe zi Vezi pct. 4.4.
Histoplasmoză 200 mg o dată pe zi - 200
mg de două ori pe zi
Întreţinere în
SIDA
200 mg o dată pe zi A se vedea nota de mai jos privind afectarea
absorbţiei
Profilaxia în
neutropenie
200 mg o dată pe zi A se vedea nota de mai jos privind afectarea
absorbţiei 1 Durata tratamentului trebuie ajustată în funcţie de răspunsul clinic.
Afectarea absorbţiei la pacienţii cu SIDA şi la cei cu neutropenie poate conduce la un nivel scăzut al
itraconazolului în sânge şi la lipsa de efica citate. În asemena cazuri este indicată monitorizarea nivelului
sanguin şi, dacă este necesar, o creştere a dozei de itraconazol la 200 mg de două ori pe zi.
Administrarea la copii şi adolescenţi
Deoarece datele despre utilizarea itraconazol la copii sunt limitate, utilizarea lui la copii este recomandată
numai dacă potențialele beneficii depășesc riscurile (vezi pct. 4.4).
Profilaxia infecțiilor fungice: nu există date referitoare la copii cu neutropenie. Date limitate de toxicitate
sunt disponibile doar la doze mai mici de 5mg/kgc pe zi, administrate in 2 prize (vezi pct. 4.8).
Administrarea la vârstnici
Deoarece datele despre utilizarea itraconazol la vârstnici sunt limitate, utilizarea lui la această categorie
de pacienți este recomandată numai dacă po tențialele beneficii depășesc riscurile (vezi pct. 4.4 ). În
general, se recomandă ca selecţia dozei la un pacient vârstnic să reflecteze gradul de modificare a funcţiei
hepatice, renale ş i cardiace, precum şi medicaţia concomitentă sau alte afecţiuni conco mitente.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Sunt disponibile date limitate privind utilizarea itraconazol administrat oral la pacienţii cu disfuncţie
renală. Biodisponibilitatea orală a itraconazolului poate fi mai mică la pacienţii cu insuficienţă renală,
poate fi luată în considerare o ajustarea a dozei. Vez i pct. 4.4.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţa hepatică
Sunt disponibile date limitate privind utilizarea itraconazol administrat oral la pacienţii cu disfuncţie
hepatică. Itraconazolului este metabolizat predominant în ficat. Timpul de înjumătăţire terminal al
itraconazolului la pacienţii cirotici este oarecum prelungit. Biodisponibilitatea orală la aceşti pacienţi este
oarecum scăzută. Trebuie administrat cu precauţie la administrarea la această populaţie de pacienţi. Poate
fi luată în considerare o ajustare a dozei. (Vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice, Populaţii
speciale, Insuficienţă hepatică)
4.3 Contrain dicaţii
• Orungal capsule este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate dovedită la substanţa activă
sau la oricare dintre excipienţi.
4
•
Este contraindicată administrarea concomitentă a substanţelor metabolizate prin intermediul
CYP3A4 cu Orungal capsule. Creşterea concentraţiilor plasmatice a acestor medicamente,
determinată de coadministrarea cu itraconazol, poate creşte sau prelungi atât efectul terapeutic cât
şi pe cel advers până la un nivel la care se pot produce situaţii potenţial severe. De exemplu,
creşterea concentraţiilor plasmatice ale unor medicamente poate prelungi intervalul QT şi
produce tahiaritmii ventriculare, inclusiv torsada vârfurilor, o aritmie fatală potenţială. Exemplele
specifice sunt enumerate la pct. 4.5) .
• Orunga l capsule nu trebuie administrat pacienţilor care prezintă simptome ale disfuncţiei
ventriculare, precum insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) sau istoric de ICC cu excepţia
tratamentului unor infecţii cu potenţial letal sau al altor infecţii grave (vezi pct. 4.4).
• Orungal capsule nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazurilor cu potenţial letal (vezi
pct. 4.6 )Femeile aflate în perioada fertilă şi care urmează tratament cu Orungal trebuie să
utilizeze meto de contraceptive. Contracepţia eficientă trebuie continuată pâna la primul ciclu
menstrual ulterior încheierii tratamentului cu Orungal.
,
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte cardiace
În cadrul unui studiu cu itraconazol admini strat intravenos care a inclus voluntari sănătoşi, s- a observat o
scădere asimptomatică tranzitorie a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng. Aceasta s- a remis înainte de
următoarea perfuzie. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor observaţii în asoc iere cu formulările orale.
S -a demonstrat că itraconazolul are un efect inotrop negativ şi Orungal a fost asociat cu cazuri de
insuficienţă cardiacă congestivă. Insuficienţa cardiacă a fost raportată mai frecvent în cazul raportărilor
spontane la o doză zilnică totală de 400 mg decât în cazul unor doze zilnice totale mai reduse, sugerând
astfel faptul că riscul de insuficienţă cardiacă poate creşte o dată cu creşterea dozei zilnice totale de
itraconazol.
Orungal nu trebuie folosit la pacienţii cu insufic ienţă cardiacă congestivă sau cu istoric de insuficienţă
cardiacă congestivă cu excepţia cazurilor în care beneficiul terapeutic depăşeşte în mod clar riscurile.
Această evaluarea a raportului individual beneficiu/risc trebuie să ia în considerare factori precum
severitatea afecţiunii, doza şi durata tratamentului (de ex. doza zilnică totală) şi factorii de risc individuali
pentru insuficienţa cardiacă congestivă. Factorii de risc includ boală cardiacă, precum boală ischemică
sau valvulopatie; boală pulmonară semnificativă, precum boală pulmonară obstructivă cronică, precum şi
insuficienţă renală şi alte afecţiuni însoţite de edem. Astfel de pacienţi trebuie informaţi în legătură cu
semnele şi simptomele insuficienţei cardiace congestive, trebuie trataţi cu precauţie şi trebuie monitorizaţi
în timpul tratamentului pentru semnele şi simptomele de insuficienţă cardiacă congestivă. Administrarea
Orungal trebuie întreruptă dacă în timpul tratamentului apar astfel de semne sau simptome.
Blocantele canalelor de calciu pot avea efecte inotrop negative suplimentare faţă de cele ale
itraconazolului. În plus, itraconazolul poate inhiba metabolizarea blocantelor canale lor de calciu. Aşadar,
se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă de itraconazol şi blocante ale canalelor de calciu
(vezi pct. 4.5 ) datorită riscului crescut de insuficienţă cardiacă congestivă.
Potenţial de interacţiune
Administrarea concomitentă a anumitor medicamente cu itraconazol poate determina modificări ale
eficacităţii itraconazol şi/s au ale medicamentelor administrate în asociere, efecte cu risc vital şi/sau deces
subit. La pct. 4.5 sunt enumerate medicamentele contraindicate, nerecomandate sau recomandate pentru
utilizare cu precauţie în condiţiile asocierii cu itraconazol.
Hipersensibilitatea încrucişată
5
Nu există informaţii referitoare la hipersensibilitatea încrucişată între itraconazol şi alţi agenţi antifungici
derivaţi de azol. Se recomandă prudenţă în prescrierea Orungal la pacienţii cu hipersensibilitate la alţi
azoli.
Neurop atia
În cazul în care apare neuropatia, iar aceasta este atribuită administrării Orungal capsule, tratamentul
trebuie întrerupt imediat.
Hipoacuzie
S -au raportat cazuri de hipoacuzie tranzitorie sau permanentă la pacienţii care au primit tratament cu
itr aconazol. În câteva dintre aceste cazuri a fost administrată concomitent chinidină, care este
contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.5). De obicei, hipoacuzia dispare la oprirea tratamentului, dar poate
persista la unii pacienţi.
Rezistenţa încrucişată
În caz ul candidozei sistemice, dacă sunt suspectate tulpini de Candida spp rezistente la fluconazol, nu se
poate presupune că acestea sunt sensibile la itraconazol , de aceea sensibilitatea acestora trebuie testată
înainte de iniţierea terapiei cu Orungal.
Inter şanjabilitatea
Nu se recomandă interşanjabilitatea între Orungal capsule şi itraconazol soluţie orală, deoarece expunerea
la medicament este mai mare în cazu l soluţiei orale comparativ cu capsule pentru aceeaşi doză
administrată.
Efecte hepatice
În timpul utilizării Orungal, au apărut cazuri foarte rare de hepatotoxicitate gravă, incluzând unele cazuri
de insuficienţă hepatică acută fatală. În majoritatea cazurilor a fost vorba despre pacienţi care aveau
afecţiuni hepatice pre- existente, care fuseseră trat aţi pentru indicaţii sistemice, care au prezentat alte
afecţiuni medicale semnificative şi/sau au avut tratament cu alte medicamente hepatotoxice. Unii pacienţi
nu au prezentat factori de risc evidenţi pentru afecţiuni hepatice. Unele dintre aceste cazuri au fost
observate în prima lună de tratament, incluzând cazurile apărute în prima săptămână. Trebuie avută în
vedere monitorizarea funcţiei hepatice la pacienţii care primesc tratament cu Orungal. Pacienţii trebuie
instruiţi să raporteze cu promptitudine m edicului orice semne şi simptome sugestive pentru hepatită
precum anorexie, greaţă, vărsături, oboseală, dureri abdominale sau urină închisă la culoare. La aceşti
pacienţi tratamentul trebuie oprit imediat şi trebuie efectuată testarea funcţiei hepatice.
Sunt disponibile date limitate privind utilizarea itraconazol oral la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Trebuie manifestată prudenţă atunci când medicament ul este administrat la această categorie de pacienţi.
Se recomandă ca pacienţii cu disfuncţie hepa tică să fie strict monitorizaţi în cursul tratamentului cu
itraconazol. Se recomandă ca, în momentul stabilirii deciziei de iniţiere a tratamentului cu alte
m edicamente metabolizate prin intermediul CYP 3 A4, să fie avut în vedere timpul de înjumătăţire de
eliminare prelungit al itraconazol, observat în cadrul studiului clinic în care itraconazol capsule a fost
administrat în doză unică la pacienţi cu ciroză he patică.
La pacienţii cu enzime hepatice crescute sau anormale, ori cu afecţiuni hepatice active sau care au
prezentat hepatotoxicitate în cazul administrării altor medicamente, se descurajează puternic efectuarea
tratamentului cu Orungal, cu excepţia situ aţiilor severe sau cu risc vital, în care beneficiul estimat
depăşeşte riscul. Se recomandă monit orizarea funcţiei hepatice la pacienţii cu anomalii preexistente ale
funcţiei hepatice sau la aceia care au prezentat hepatotoxicitate în cazul administrării altor medicamente.
Aciditate gastrică redusă
6
Absorbţia itraconazolului din Orungal capsule este diminuată atunci când aciditatea gastrică este redusă.
La pacienţii cu aciditate gastrică redusă, fie datorită bolii (de exemplu pacienţi cu aclorhidrie) fie datorită
medicamentelor administrate concomitent (pacienţi care iau medicamente ce reduc aciditat ea gastrică), se
recomandă administrarea Orungal capsule cu o băutură acidă (precum Cola nedietetică). Activitatea
antifungică trebuie monitorizată şi doza de itraconazol crescută în funcţie de necesităţi.
Copii şi adolescenţi
Datele clinice referitoare la utilizarea Orungal capsule la copii şi adolescenţi sunt limitate. Orungal
capsule nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, cu excepţia cazurilor în care beneficiul terapeutic
depăşeşte riscurile posibile.
Vârstnici
Datele clinice referitoare la ut ilizarea Orungal capsule în cazul vârstnicilor sunt limitate. Se recomandă
utilizarea Orungal capsule la aceşti pacienţi numai dacă se stabileşte faptul că benefi ciul potenţial
depăşeşte riscurile posibile. În general, se recomandă să fie avută în vedere s elecţia dozei pentru un
pacient vârstnic, reflectând frecvenţa mai mare a diminuării funcţiei hepatice, renale sau cardiace, precum
şi a comorbidităţii sau a altor tratamente medicamentoase administrate concomitent.
Insuficienţa renală
Sunt disponibile date limitate privind administrarea orală a itraconazol la pacienţii cu insuficienţă renală.
Este necesară prudenţă la administrarea medicamentului la această grupă de pacienţi.
Biodisponibilitatea orală a itraconazolului poate fi redusă la pacienţii cu in suficienţă renală. Poate fi luată
în considerare o ajustare a dozei.
Pacienţii cu imunitate scăzută
În cazul unor pacienţi cu imunitate scăzută (de ex. pacienţi cu neutropenie, cu SIDA sau cu transplant de
organe), biodisponibilitatea orală a Orungal caps ule poate fi redusă.
Pacienţii cu infecţii fungice sistemice cu potenţial letal imediat
Datorită proprietăţilor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu se recomandă iniţierea tratamentului cu Orungal
capsule la pacienţi i cu infecţii fungice sistemice cu potenţial letal imediat.
Pacienţii cu SIDA
În cazul pacienţilor cu SIDA care au primit tratament pentru infecţii fungice sistemice precum
sporotricoză, blastomicoză, histoplasm oză sau criptococoză (meningeală sau non -me ningeală) şi care
prezintă risc de recădere, medicul curant trebuie să evalueze necesitatea instituirii unui tratament de
întreţinere.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie a glucoz-
galactozei sau insufi cienţă a zaharazei - izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Itraconazol este metabolizat în principal prin intermediul CYP3A4. Alte substanţe care fie au aceeaşi cale
metab olică, fie modifică activitatea CYP3A4 pot influenţa farmacocinetica itraconazolului. În mod
similar, itraconazol poate modifica farmacocinetica altor substanţe care au aceeaşi cale metabolică.
Itraconazol este un inhibitor potent al CYP3A4 şi un inhibitor al glicoproteinei P. Atunci când se
utilizează medicaţie concomitentă, se recomandă consultarea informaţiilor referitoare la prescriere, calea
de administrare şi necesitatea ajustării eventuale a dozelor.
Medicamente care pot scădea concentraţiile plasma tice ale itraconazolului
7
Medicamentele care reduc aciditatea gastrică (de exemplu, medicamentele care neutralizează aciditatea
gastrică precum hidroxidul de aluminiu sau suprimă secreţia acidă, precum antagoniştii receptorilor H
2 şi
inhibitorii pompei de p rotoni) deteriorează absorbţia itraconazolului din itraconazol capsule.
Se recomandă administrarea itraconazolului cu o băutură acidă (precum o cola nedietetică) atunci când
acesta se administrează cu medicamente care reduc aciditatea gastrică.
Se recomandă ca medicamentele care neutralizează aciditatea (de exemplu, hidroxidul de aluminiu) să se
administreze cu cel puţin 1 oră înainte sau la 2 ore după administrarea Orungal capsule.
În cazul administrării concomitente, se recomandă monitorizarea activită ţii antifungice şi creşterea dozei
de itraconazol, după necesităţi.
Administrarea concomitentă a itraconazol cu un inductor enzimatic potent al CYP3A4 poate scădea
biodisponibilitatea itraconazolului şi a hidroxi- itraconazolului la un nivel la care eficacitatea
itraconazolului este redusă foarte mult. Exemplele includ:
Medicamente antibacteriene: izoniazida, rifanbutina (vezi de asemenea şi pct. Medicamente a
căror concentr aţie plasmatică poate fi crescută de itraconazol), rifampicina.
Medicamente antico nvulsivante: carbamazepina (vezi de asemenea şi pct. Medicamente a căror
concentraţie plasmatică poate fi crescută de itraconazol), fenobarbital, fenitoin.
Medicamente anti virale: efanvirez, nevirapină.
De aceea, nu se recomandă administrarea unui induct or enzimatic potent al CYP3A4 cu itraconazol. Se
recomandă evitarea utilizării acestor medicamente cu 2 săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu
itraconazol şi în timpul administrării acestuia, cu excepţia situaţiei în care beneficiile depăşesc riscurile
reducerii potenţiale a eficacităţii itraconazolului. În cazul administrării concomitente, se recomandă
monitorizarea activităţii antifungice şi creşterea dozei, după ne cesităţi.
Medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice ale itraconazolu lui
Inhibitorii potenţi de CYP3A4 pot creşte biodisponibilitatea itraconazolului. Exemplele includ:
Medicamente antibacteriene: ciprofoloxacina, claritromicina, eritromicina.
Medicamente antivirale: darunavir potenţat cu ritonavir, fosamprenavir potenţat cu ritonavir,
indinavir (vezi de asemenea şi pct. Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi crescută de
itraconazol), ritonavir (vezi de asemenea şi pct. Medicament e a căror concentraţie plasmatică poate fi
crescută de itraconazol).
Se recoman dă utilizarea cu precauţie a acestor medicamente cu itraconazol capsule. Se recomandă
monitorizarea atentă a pacienţilor la care este necesară administrarea concomitentă de itraconazol şi un
inhibitor potent de CYP3A4, pentru semne şi simptome de creştere sau prelungire a efectelor
farmacologice ale itraconazolului, iar doza de itraconazol să fie scăzută în funcţie de necesităţi. Atunci
când este necesar, se recomandă măsurarea concentraţiilor plasmatice ale itraconazolului.
Medicamente a căror concentraţi e plasmatică poate fi crescută de itraconazol
Itraconazolul şi metabolitul său principal, hidroxi -itraconazolul, poate exercita un efect inhibitor asupra
metabolismului medicamen telor metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi asupra transportului
medicamentu lui, mediat de către glicoproteina P, care poate determina creşterea concentraţiilor
plasmatice ale acestor medicament şi/sau ale metabolitului/metaboliţilor activ(i) în situaţia administrării
concomitente cu itraconazol. Aceste concentraţii plasmatice crescute pot determina creşterea sau
prelungirea efectelor terapeutice, precum şi ale celor adverse ale acestor medicamente. Este contraindicată
administrarea concomitentă cu itraco nazolul, a medicamentelor metabolizate prin int ermediul CYP3A4,
cunoscute ca determinând prelungirea intervalului QT, întrucât această asociere poate conduce la
8
tahiaritmii ventriculare, inclusiv la apariţia torsadei vârfurilor, o tulburare de ritm cu potenţial fatal. La
întreruperea tratamentului, con centraţiile plasmatice de itraconazol scad la niveluri aproape nedecelabile
în decurs de 7 până la 14 zile, în funcţie de doza administrată şi de durata tratamentului. În cazul
pacienţilor cu ciroză hepatică sau al subiecţilor care primesc tratament cu inh ibitori ia CYP3A4, declinul
concentraţiilor plasmatice este mai lent. Acest aspect este important mai ales în cazul iniţierii
tratamentului cu medicamente al căror metabolism este influenţat de itraconazol.
Medicamentele cu care interacţionează se clasif ică după cum urmează:
- Contraindicate: Medicamente care nu se administrează în nicio situaţie în asociere cu itraconazol şi timp
de până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu itraconazol.
- Nu se recomandă: Se recomandă ca utilizarea medicamentului să fie evitată în timpul şi până la 2
săptămâni după întreruperea tratamentului cu itraconazol, cu excepţia cazurilor în care beneficiile
depăşesc riscurile potenţiale ale efectelor secundare. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată,
se recomandă monitorizarea clinică a semnelor şi simptomelor efectului crescut sau prelungit sau a
efectele secundare ale interacţiunii medicamentelor, iar doza se reduce sau se întrerupe tratamentul în
funcţie de necesităţi. Când este necesar, se recomandă m ăsurarea concentraţiilor plasmatice.
- Utilizarea cu precauţie: Se recomandă monitorizarea cu precauţie atunci când medicamentul se
administrează concomitent cu itraconazol. În timpul administrării concomitente, se recomandă
monitorizarea cu atenţie a pacienţilor pentru semne şi simptome asociate efectelor crescute sau prelungite
sau efectelor secundare ale interacţiunii medicamentelor, iar doza se reduce în funcţie de necesităţi. Când
este neecsar, se recomandă măsurarea concentraţiilor plasmatice.
Exemp le de medicamente a căror concen traţie plasmatică ar putea creşte datorită itraconazol,
prezentate pe clase de medicamente, cu recomandări privind administrarea concomitentă cu
itraconazol:
Clasa de medicamente Contraindicate Nerecomandate Utilizate cu precauţie
Alfa blocante tamsulosin
Analgezice levacetilmetadol
(levometadil),
metadonă
fentanil alfentanil,
buprenorfină
administrată i.v. şi
sublingual,
oxicodonă
Antiaritmice disopiramidă,
dofetilidă,
dronedaronă,
chinidină
digoxină
Antibacteriene rifabutinăa
Medicamente
anticoagulante şi
antitrombocitare
rivaroxaban cumarină,
cilostazol,
dabigatran
Anticonvulsivante carbamazepinăa
Antidiabetice repaglinidă,
saxagliptină
Antihelmintice şi
antiprotozoare
halofantrină praziquantel
Antihistaminice astemizol,
mizolastin,
terfenadină
ebastină
Medicamente
antimigrenoase
Alcaloizi de ergotamină,
precum
eletriptan
9
Clasa de medicamente Contraindicate Nerecomandate Utilizate cu precauţie
dihidroergotamina,
ergometrina (ergonovina) ,
ergotamina,
metilergometrina
(metilergonovina)
Antineoplazice irinotecan dasatinib,
nilotinib,
trabectedin
bortezomib,
busulfan,
docetaxel,
erlotinib,
ixabepilone,
lapatinib,
trimetrexat,
alcaloizi de vincamină
Antipsihotice, anxiolitice
şi hipnotice
lurasidonă,
midazolam administrat
oral,
pimozidă,
sertindol,
triazola m
alprazolam,
aripiprazol,
brotizolam,
buspironă,
haloperidol,
midazolam administrat
i.v. ,
perospironă,
quetiapină,
ramelteon,
risperidonă
Medicamente antivirale maraviroc,
indinavirb,
ritonavirb,
saquinavir
Beta blocante nadolol
Blocante ale canalelor de
calciu
bepridil,
felodipină,
lercanidipină,
nisoldipină
alte dihidropiridine,
inclusiv verapamil
Medicamente
cardiovasculare, Diverse
ivabradină,
ranolazină
aliskiren
Diuretice eplerenonă
Medicamente
gastrointestinale
cisapridă, aprepitant,
domperidonă
Imunosupresoare everolimus budesonidă,
ciclesonidă,
ciclosporină,
dexametazonă,
fluticazonă,
metilprednisolon,
rapamicină (de
asemenea cunoscută ca
sirolimus),
tacrolimus,
temsirolimus
10
Clasa de medicamente Contraindicate Nerecomandate Utilizate cu precauţie
Antihiperlipemiante lovastatină,
simvastatină
atorvastatină
Medicamente pentru
tractul respirator
salmeterol
SSRI, antidepresive
triciclice şi înrudite
reboxetină
Medicamente urologice vardenafil fesoterodină.
imidafenacin,
sildenafil,
solifenacin,
tadalafil,
tolterodină
Altele colchicină, la pacienţi cu
insuficienţă renală sau
hepatică
colchicină alitretinoin (formulare
orală),
cinacalcet,
mozavaptan,
tolvaptan
aVezi de asemenea Medicamente care pot scădea concentraţiile plasmatice de itraconazol b Vezi de asemenea Medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice de itraconazol
Medicamente ale căror concentraţii plasmatice pot fi scăzute de itraconazol
Administrarea concomitentă a itraconazol cu un AINS precum meloxicam poate scădea concentraţiile
plasmatice ale itraconazolului. Se recomandă utilizarea cu precauţie a meloxicam la administrarea
concomitentă cu itraconazol şi monitorizarea efectelor sale sau a efectelor secundare. Se recomandă
adaptarea în funcţie de necesităţi a dozei de meloxicam, atunci când ace sta se administrează concomitent
cu itraconazol.
Copii şi adolescenţi
Studiile referitoare la interacţiunile medicamentoase au fost realizate numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Orungal capsule nu trebuie folosit în timpul sa rcinii decât în cazurile potenţial letale când beneficiul
terapeutic pentru mamă depăşeşte riscurile potenţiale asupra fătului ( Vezi pct. 4.3 ).
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de repr oducere (Vezi pct.).
Există date limitate cu privire la utilizarea Orungal în timpul sarcinii. Au fost raportate cazuri de anomalii
congenitale după punerea pe piaţă a medicamentului . Aceste cazuri au inclus malformaţii scheletice, ale
tractului genito -ur inar, malformaţii cardiovasculare şi oculare, precum şi malformaţii cromozomiale şi
multiple. Nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate cu Orungal.
Datele epidemiologice referitoare la expunerea la Orungal în primul trimestru de sarcină – mai ales la
pacientele care urmează un tratament pe termen scurt pentru candidoza vulvovagi nală – nu au evidenţiat
un risc crescut de malformaţii în comparaţie cu pacientele din grupul de control care nu au fost expuse la
agenţi teratogeni cunoscu ţi.
11
Femeile aflate în perioada fertilă
Femeile aflate în perioada fertilă şi care urmează tratament cu Orungal capsule trebuie să utilizeze metode
contraceptive . Contracepţia eficientă trebuie continuată până la primul ciclu menstrual după terminarea
tratamentului cu Orungal.
Alăptarea
O cantitate foarte mică de itraconazol este excretată în laptele uman. Prin urmare, beneficiile aşteptate în
urma tratamentului cu Orungal capsule trebuie evaluate faţă de riscul poteţial al alăptării. În caz de
incertitudine, pacienta nu trebui e să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În
cazul conducerii de vehicule sau folosirii de utilaje, trebuie luată în considerare posibilitatea de reacţii
adverse, care pot să apară în unele situaţii, cum sunt ameţeală, tulburări vizuale şi pierderea auzului (vezi
pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse prezentate mai jos au fost raportate în cadrul studiilor clinice cu Orungal capsule şi/sau
în raportările spontane în timpul supravegherii după punerea pe piaţă pentru toate formulările de Orungal.
În cadrul studiilor clinice care au implicat 2104 de pacienţi cărora li s- a administrat itraconaz ol pentru
tratamentul dermatomicozelor sau al onicomicozelor, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cadrul
studiilor clinice au fost de origine gastrointestinală, dermatologică şi hepatică.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse la medicament pe aparate, sisteme şi organe. În cadrul
fiecărei categorii, reacţiile adverse la medicament sunt prezentate în funcţie de incidenţă, folosind
următoarea convenţie:
Foarte frecvente ( ≥1/10); Frecvente ( ≥1/100 şi <1/10); Mai puţin f recvente ( ≥1/1000 şi <1/100); Rare (
≥1/10000 şi <1/1000); Foart e rare ( <1/10000); C u frecvenţ ă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
În tabel sunt de asemenea incluse reacţiile adverse la medicament din raportările spontane din timpul
supraveghe rii globale după punerea pe piaţă care întrunesc criteriile de frecvenţă. Spre deosebire de
studiile clinice, î n cazul raportărilor spontane nu se poate stabili o frecvenţă exactă. Aşadar, frecvenţa
acestor rap ortări este clasificată ca fiind necunoscută.
Clasificare pe
aparate și sisteme
Frecvente
Mai puțin
frecvente
Rare
Infecții și infestări Sinuzită, rinită,
infecții ale tractului
respirator superior
Tulburări
hematologice și
limfatice
leucopenie
Tulburări ale
sistemului imunitar
hipersensibilitate* Boala serului, edem
angioneurotic, reacții anafilactice
Tulburări Hipertrigliceridemie
12
metabolice și de
nutriție
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee Hipoestezie, parestezii, disgeuzie
Tulburări oculare Diplopie, vedere încețoșată
Tulburări acustice
și vestibulare
Pierderea tranzitorie sau
permanent a auzului*, tinitus
Tulburări cardiace Insuficiență cardiac congestivă*
Tulburări
respiratorii,
toracice și
mediastinale
Dispnee
Tulburări gastro-
intestinale
Durere abdominală ,
greață
Vărsături, diaree,
constipație,
dispepsie, flatulență
Pancreatită
Tulburări
hepatobiliare
Anomalii ale
funcției hepatice
Toxicitate hepatica (inclusive
hepatită acută fulminantă letală*),
hiperbilirubinemie
Afecțiuni cutanate
și ale țesutului
subcutanat
Urticarie, rash,
prurit
Necroliză epidermică toxică, sd.
Stevens- Johnson, pustuloză
exantematoasă acută generalizată,
eritem multiform, dermatită
exfoliativă, vasculită
leucocitoclastică, alopeci e,
fotosensibilitate
Tulburări renale și
ale căilor urinare
Polakiurie
Tulburări ale
aparatului genital
și sânului
Tulburări
menstruale
Disfuncție erectilă
Tulburări generale
și la nivelul locului
de administrare
edem
Investigații
diagnsotice
Creșterea creatinfosfokinazei
serice
* vezi pct. 4.4.
4.9 Supradozaj
În general, evenimentele adverse raportate în cadrul supradozajului au fost concordante cu cele raportate
în cazul utilizării itraconazolului (vezi pct. 4.8).
Tratament
13
În caz de supradozaj, pacienţii trebuie t rataţi simptomatic, iar tratamentul constă în măsuri de susţinere. În
cazul în care se consideră adecvat, se poate administra cărbune activat.
Itraconazolul nu poate fi îndepărtat prin hemodializă.
Nu există antidot specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antimicotice pentru uz sistemic, derivaţi de triazol
Codul ATC: J02A C02
Itraconazolul, un der ivat triazolic, are un spectru larg de activitate.
Studii in vitro au demonstrat că itraconazolul af ectează sinteza ergosterolului în celulele fungice.
Ergosterolul este un component vital al membranei celulare fungice. Inhibarea sintezei acestuia duce în
final la efectul antifungic.
Pentru itraconazol, valoare a critică a fost stabilită doar pentru Candida spp. din infecţiile micotice
superficiale (CLSI M27 -A2, nu a fost stabilită valoarea critică pentru metodologia EUCAST). În
conformitate cu CLSI valoarea critică este descrisă astfel: sensibile
1 microgram /ml. Valorile critice interpretabile nu au fost stabilite pentru fungi
filamentoşi.
Studii in vitro au demonstrat că itraconazolul, în concen traţii uzuale ≤1 microgram /ml, inhibă dezvoltarea
unui spectru larg de fungi patogeni pentru om.
Aceştia includ:
dermatofiţi (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum ); levuri (Candida spp .,
inclusiv C. albicans C. glabrata şi C. krusei , Cryptococcus neoformans , Pityrosporum spp., Trichosporon
spp., Geotrichum spp,); Aspergillus spp.; Histoplasma spp.; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix
schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis;
Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei; şi diferite alte tipuri de fungi şi levuri.
Candida krusei, Candida glabrata şi Candida tropicalis sunt în general speciile de Candida cel mai puţin
sensibile , cu unele cazuri izolate care au demonstrat o rezistenţă inegalabilă la itraconazol in vitro.
Principalele tipuri de fungi care nu sunt inhibate de itraconazol sunt Zygomycetes (ex. Rhizopus spp.,
Rhizomucor spp., Mucor spp. şi Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans şi Scopulariopsis
spp .
Se pare că rezistenţa la derivaţii azolici se dezvoltă lent şi este deseori rezultatul a numeroase mutaţii
genetice. Mecanismele care au fost descrise sunt: supraexprimarea genei ERG11 care codifică enzima
ţintă 14α -demetilază, mutaţii de vârf ale ERG11 care au ca rezultat scăderea afinităţii pentru ţintă şi/sau
supraexprimarea transportorului având c a rezultat un eflux crescut. În cazul Candida spp., s -a observat o
rezistenţă încrucişată între membrii clasei de derivaţi azolici deşi rezistenţa la unul dintre membrii clasei
nu conferă în mod necesar rezistenţă la alţi azoli. Au fost raportate tulpini de Aspergillus fumigatus cu
rezistenţă la itraconazol.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici farmacocinetice generale
Concentraţiile plasmatice maxime ale itraconazolului sunt atinse în decurs de 2 până la 5 ore după
administrarea orală. Ca o consecinţă a farmacocineticii non -lineare, itraconazol se acumulează plasmatic
14
după administrarea unor doze multiple . În general, concentraţiile la starea de echilibru sunt atinse într -un
interval de 15 zile, cu valori ale C
max de 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml şi 2,0 µg/ml după administrarea orală a 100
mg o dată pe zi, 200 mg o dată pe zi şi respectiv 200 mg de două ori pe zi . În general, timpul de
înjumătăţire de eliminare a itraconazol se situează în intervalul 16 - 28 ore după administrarea unei
singure doze şi cre şte la 34 – 42 ore după administrarea unor doze repetate. La întreruperea
tratamentului, concentraţiile plasmatice ale itraconazol scad la un nivel aproape nedecelabil în decurs de 7
- 14 zile , în funcţie de doză şi durata tratamentului . Valoarea medie a clearance -ului plasmatic total al
i traconazol după administrarea intravenoasă este 278 ml/min. Clearance- ul itraconazol scade la
administrarea unor doze mai mari, datorită metabolismului hepatic saturabil.
Absorbţia
În urma administrării orale, itraconazo lul este absorbit rapid. Concentraţiile plasmatice maxime ale
medicamentului nemodificat sunt atinse după 2 – 5 ore de la administrarea unei doze orale.
Biodisponibilitatea absolută observată a itraconazolului este de aproximativ 55%. Biodisponibilitatea
orală este maximă atunci când capsulele sunt administrate imediat după o masă principală.
Absorbţia itraconazol capsule este redusă la subiecţii cu aciditate gastrică diminuată, precum subiecţii
care iau medicamente cunoscute ca exercitând un efect supreso r asupra secreţiei gastrice acide (de
exemplu antagonişti ai receptorilor H
2-, inhibitori ai pompei de protoni) sau subiecţii cu aclorhidrie
determinată de anumite afecţiuni (vezi Avertizări şi precauţii, precum şi Interacţiuni). Absorbţia
itraconazolul ui în condiţii de repaus alimentar la aceşti subiecţi este crescută atunci când Orungal capsule
este administrat cu o băutură acidă ( precum cola ne-dietetică). Când Orungal capsule a fost administrat în
doză unică de 200 mg în condiţii de repaus alimentar cu cola ne -dietetică după tratamentul cu ranitidină,
un antagonist al receptorului H
2-, absorbţia itraconazol a fost comparabilă cu aceea observată în situaţia
administrării Orungal în monoterapie . (vezi Interac ţiuni.)
Expunerea i traconazol este mai mică în cazul administrării capsulelor comparativ cu soluţia orală, în doze
egale. ( vezi Avertizări şi precauţii.)
Distribuţia
Itraconazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99,8%), albumina fiind c omponentul
principal de legătură (99,6% pe ntru hidroxi-metabolitul). Are de asemenea o afinitate deosebită pentru
lipide. Doar 0,2% din itraconazolul plasmatic este prezent sub formă liberă. Volumul aparent de
distribuţie al itraconazolului este mare (>700 l), sugerând distribuţia sa largă la nive lul ţesuturilor:
concentraţiile din plămâni, rinichi, ficat, oase, stomac, splină şi muşchi s- au demonstrat a fi de două sau
de trei ori mai mari decât concentraţiile plasmatice corespunzătoare. Raportul între valorile cerebrale şi
cele plasmatice a fost d e aproximativ 1 conform rezultatelor obţinute în urma măsurătorilor la câinii
beagle, iar captarea în ţesuturile cheratinizate, mai ales la nivelul pielii, este de până la patru ori mai mare .
Concentra ţiile la nivelul lichidului cefalorahidian sunt mult ma i scăzute decât la nivelul plasmei, însă
eficacitatea împotriva infecţiilor prezente în lichidul cefalorahidian a fost demonstrată.
Metabolizarea
15
Itraconazolul este metabolizat predominant de către ficat rezultând un număr mare de metaboliţi. Studiile
i n v itro au demonstrat că CYP3A4 este sistemul enzimatic major implicat în metabolizarea
itraconazolului . Unul dintre metaboliţii principali este hidroxi- itraconazolul, care are in vitro o activitate
antifungică comparabilă cu a itraconazolului; oncentraţiile plasmatice minime ale acestui metabolit sunt
de aproape două ori mai mari decât cele ale itraconazolului.
Excreţia
Aproximativ 35% din itraconazol este excretat în principal sub formă de metaboliţi inactivi în urină, într -
o săptămână şi aproape 54% în fecale. Excreţia renală a acestuia reprezintă mai puţin de 0 ,03% din doză,
în timp ce excreţia fecală a medicamentului nemodificat variază între 3 -18% din doză. La doze mari
clearance- ul itraconazolului scade datorită saturării metabolismului hepatic.
Line aritate/non -linearitate
Ca o consecinţă a farmacocineticii non -lineare, itraconazolul se acumulează în plasmă î n urma
administrării dozelor multip le. Concentraţiile la stare de echilibru sunt atinse în general în decurs de 15
zile, cu valori ale C
max şi A SC de 4 până la 7 ori mai mari decât cele observate în urma administrării unei
doze unice. În urma administrării dozelor repetate timpul mediu de înjumătăţire al itraconazolului este de
aproximativ 40 de ore.
Populaţii speciale
Insuficienţa hepatică:
În cadrul unui studiu farmacocinetic în care au fost incluşi 6 subiecţi sănătoşi şi 12 subiecţi cu ciroză , s-a
administrat o singură doză de 100 mg itraconazol (o capsulă de 100 mg ) . Între cele două grupuri nu s -au
observat diferenţe semnificative statistic ale ASC
. La pacienţii cu ciroză s- a observat o reducere
semnificativă statistic a valorii medii a C
max (47%) şi creşterea de două ori a timpului de înjumătăţire (37
± 17 faţă de 16 ±5 ore) a itraconazolului, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.
Nu sunt di sponibile date cu privire la utilizarea pe termen lung a itraconazolului la pacienţii cu ciroză.
(Vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare şi 4.4 Atenţionări şi pre cauţii speciale pentru utilizare)
Insuficienţa renală : Datele referitoare la utilizarea i taconazolului pe cale orală la pacienţii cu insuficienţă
renală sunt insuficiente. Se recomandă administrarea cu prudenţă a acestui medicament la această
populaţie de pacienţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat toxicita te genică, carcinogenicitate primară sau afectarea fertilităţii. În
cazul dozelor mari, s -au observat efecte asupra corticosuprarenalei, ficatului, sistemului fagocitar
mononuclear dar cu relevanţă scăzută pentru utilizarea clinică propusă. S -a demonstrat că itracoazolul,
administrat în doze mari, provoacă o creştere doză - dependentă a toxicităţii materne, a embriotoxicităţii
şi teratogenicităţii la ş obolani şi şoareci. În urma administrării cronice de itraconazol s- a observat o
scădere globală a densităţi i minerale osoase la câinii tineri, iar la şobolani o scădere a activităţii osoase la
nivelul oaselor late, îngustarea zonei compacte a oaselor mari şi o fragilitate osoasă crescută.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
16
Conţinutul capsu lei:
Microgranule de zahăr şi amidon
Hipromeloză 2910 5mPa.s
Macrogol 20000
Înveliş ul capsulei:
Dioxid de titan (E 171)
Indigotină (E 171)
Gelatină
Corpul capsulei :
Eritrozină (E 127)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valab ilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din Al/PVC -PE -PVDC a 4 capsule
Cutie cu 3 blistere din Al/PVC -PE -PVDC a câte 5 capsule.
Cutie cu 7 blist ere din Al/PVC -PE -PVDC a câte 4 capsule.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Janssen Pharmaceutica N.V.
Turnhoutseweg 30, B -2340, Beerse, Belgia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4909/2004/01- 02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reautorizare, Decembrie 2004
17
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2014
