TERTENSIF SR 1,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tertensif SR 1,5 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine indapamidă 1,5 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 124,5 mg pe comprimat cu eliberare prelungită.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Comprimate filmate, rotunde, de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială esenţială.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pentru administrare orală.
Doza zilnică recomandată este de un comprimat, preferabil dimineaţa, înghiţit întreg, cu un pahar de
apă, fără a fi mestecat.
La doze mai mari efectul antihipertensiv al indapamidei nu este crescut, dar efectul saluretic creşte.
Insuficienţă renală (vezi pct. 4.3 şi 4.4)
În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), tratamentul este
contraindicat.
Tiazidele şi diureticele înrudite au eficacitate maximă numai când funcţia renală este normală sau doar
uşor alterată.
Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4.4)
La pacienţii vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate şi sex.
Pacienţii vârstnici pot fi trataţi cu Tertensif SR 1,5 mg comprimate cu eliberare prelungită în cazul în
care funcţia renală este normală sau doar uşor alterată.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 şi 4.4)
În caz de insuficienţă hepatică severă, tratamentul este contraindicat.
2
Copii şi adolescenţi
Tertensif SR 1,5 mg comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandat pentru utilizare la copii şi
adolescenţi datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanța activă, alte sulfonamide sau la oricare dintre excipienţii enumerați
la pct. 6.1.
- Insuficienţă renală severă.
- Encefalopatie hepatică sau insuficienţă hepatică severă.
- Hipokaliemie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
ATENŢIONĂRI SPECIALE
În caz de insuficienţă hepatică, diureticele înrudite cu tiazidele pot determina encefalopatie hepatică,
în special în caz de dezechilibru electrolitic. Dacă aceasta apare, administrarea diureticului trebuie
întreruptă imediat.
Fotosensibilitate
Au fost raportate cazuri de apariţie a reacţiilor de fotosensibilitate legate de tratamentul cu diuretice
tiazidice sau cu substanţe înrudite cu acestea (vezi pct. 4.8). Dacă apar reacţii de fotosensibilitate în
timpul tratamentului, acesta trebuie oprit. Dacă este absolut necesară reluarea tratamentului cu
indapamidă, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la radiaţiile UVA.
Excipienţi
Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
PRECAUŢII SPECIALE PENTRU UTILIZARE
Echilibrul hidro-electrolitic
Natremie
Natremia trebuie măsurată înaintea începerii tratamentului, apoi la intervale de timp regulate. Orice
tratament diuretic poate determina hiponatremie, uneori cu consecinţe foarte grave. Scăderea
concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi iniţial asimptomatică şi, de aceea, este esenţială
monitorizarea la intervale de timp regulate, chiar mai frecventă în cazul pacienţilor vârstnici şi cu
ciroză hepatică (vezi pct. 4.8 şi 4.9).
Kaliemie
Depleţia de potasiu cu hipokaliemie este unul din riscurile majore ale tratamentului cu diuretice
tiazidice şi înrudite cu acestea. Riscul de instalare a hipokaliemiei (<3,4 mmol/l) trebuie prevenit la
anumite grupe populaţionale cu risc crescut adică, pacienţii vârstnici, subnutriţi şi/sau trataţi cu mai
multe medicamente, pacienţii cu ciroză hepatică cu edeme şi ascită, pacienţii coronarieni şi cei cu
insuficienţă cardiacă. În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a digitalicelor şi riscul
de apariţie a aritmiilor.
Deasemenea, pacienţii care prezintă pe electrocardiogramă (ECG) prelungirea intervalului QT,
congenitală sau iatrogenă, prezintă risc de apariţie a hipokaliemiei. Hipokaliemia, precum şi
bradicardia, sunt factori predispozanţi pentru debutul unor aritmii severe, în special ventriculare, de
tipul torsadei vârfurilor, potenţial letală.
3
În toate cazurile de mai sus este necesară o monitorizare mai frecventă a concentraţiei plasmatice de
potasiu. Primul control al concentraţiei plasmatice de potasiu trebuie efectuat în prima săptămână după
începerea tratamentului.
În caz de hipokaliemie, se recomandă corectarea acesteia.
Calcemie
Diureticele tiazidice şi cele înrudite pot scădea excreţia urinară de calciu şi pot determina o creştere
uşoară şi tranzitorie a concentraţiei plasmatice de calciu. Hipercalcemia manifestă se poate datora
preexistenţei unui hiperparatiroidism nediagnosticat.
Tratamentul trebuie întrerupt înainte de investigarea funcţiei paratiroidiene.
Glicemie
La pacienţii cu diabet zaharat, monitorizarea glicemiei are importanţă majoră, în special în prezenţa
hipokaliemiei.
Acid uric
La pacienţii cu hiperuricemie poate creşte frecvenţa crizelor de gută.
Funcţie renală şi diuretice
Diureticele tiazidice şi înrudite au eficacitate maximă numai când funcţia renală este normală sau doar
uşor alterată (creatininemia sub 25 mg/l, şi anume 220 µmol/l pentru un adult). La pacienţii vârstnici,
valorile creatininemiei trebuie corectate în funcţie de vârstă, greutate şi sex.
Hipovolemia, secundară pierderii de apă şi de sodiu indusă de iniţierea tratamentului diuretic,
determină scăderea filtrării glomerulare. Aceasta poate conduce la creşteri ale concentraţiilor
plasmatice de uree şi creatinină. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are nicio
consecinţă la pacienţii cu funcţie renală normală, dar poate agrava o insuficienţă renală preexistentă.
Sportivi
Este necesară prudenţă la sportivi, deoarece acest medicament conţine o substanţă activă care poate
induce pozitivarea testelor anti-doping.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
ASOCIERI NERECOMANDATE
Litiu
Asocierea indapamidei cu litiu determină creşterea concentraţiei plasmatice de litiu cu semne de
supradozaj, ca în cazul unui regim desodat (scade excreţia urinară de litiu). Cu toate acestea, dacă este
necesară utilizarea unui diuretic, se recomandă monitorizarea atentă a litemiei şi ajustarea dozelor.
ASOCIERI CARE NECESITĂ PRECAUŢII LA UTILIZARE
Medicamente care pot determina torsada vârfurilor:
- antiaritmice din clasa Ia (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă);
- antiaritmice din clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă);
- unele antipsihotice:
- neuroleptice fenotiazinice (clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină,
trifluoperazină);
4
- benzamide (amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă);
- butirofenone (droperidol, haloperidol);
- alte medicamente: bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină,
pentamidină, sparfloxacină, moxifloxacină, vincamină i.v.
Risc crescut de aritmie ventriculară, în special torsada vârfurilor (hipokaliemia este un factor de risc).
Se monitorizează şi se corectează hipokaliemia, dacă este necesar, înainte de a introduce în
medicaţie aceste asocieri. Se recomandă monitorizarea clinică a electroliţilor plasmatici şi a ECG.
În prezenţa hipokaliemiei, trebuie utilizate medicamente care nu determină torsada vârfurilor.
AINS (administrate sistemic), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2, doze mari de acid salicilic
(≥ 3g/zi)
Posibilă reducere a efectului antihipertensiv al indapamidei. La pacienţii deshidrataţi, există riscul de
producere a insuficienţei renale acute (scade filtrarea glomerulară). Se recomandă hidratarea
pacientului; se monitorizează funcţia renală la începutul tratamentului.
Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitori ai ECA)
Risc de hipotensiune arterială apărută brusc şi/sau insuficienţă renală acută când tratamentul cu
inhibitor al ECA este iniţiat în prezenţa unei depleţii de sodiu preexistente (în special la pacienţii cu
stenoză de arteră renală).
În cazul pacienţilor cu hipertensiune arterială, când tratamentul cu diuretice administrat anterior a
determinat depleţie de sodiu, este necesară:
- fie întreruperea administrării diureticului cu 3 zile înaintea iniţierii tratamentului cu inhibitor al ECA
şi dacă este necesar reluarea tratamentului cu un diuretic hipokaliemiant;
- fie administrarea iniţială de doze mici de inhibitor al ECA şi apoi, creşterea treptată a dozei.
În cazul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă congestivă, se începe cu doze foarte mici de inhibitor al
ECA, eventual după o reducere a dozei diureticului hipokaliemiant asociat.
În toate cazurile, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (creatinină plasmatică) în cursul primelor
săptămâni de tratament cu un inhibitor al ECA.
Alte substanţe care pot determina hipokaliemie: amfotericină B (i.v.), gluco- şi mineralocorticoizi
(administrate sistemic), tetracosactidă, laxative stimulante
Risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă monitorizarea kaliemiei şi corectarea
acesteia dacă este nevoie. Aceste măsuri se iau în considerare în special în cazul tratamentului digitalic
administrat concomitent. Se vor utiliza laxative non-stimulante.
Baclofen
Creşterea efectului antihipertensiv.
Pacientul trebuie hidratat; se monitorizează funcţia renală la începutul tratamentului.
Digitalice
Hipokaliemia favorizează efectele toxice ale digitalicelor.
Se recomandă monitorizarea potasemiei, a ECG şi, dacă este necesar, ajustarea tratamentului.
Alopurinol
Administrarea concomitentă cu indapamidă poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la
alopurinol.
5
ASOCIERI CARE TREBUIE LUATE ÎN CONSIDERARE
Diuretice care economisesc potasiu (amilorid, spironolactonă, triamteren)
Chiar dacă asocierile raţionale sunt utile la anumiţi pacienţi, poate apărea totuşi hipokaliemie sau
hiperkaliemie (în special la pacienţii cu insuficienţă renală sau diabet zaharat). Kaliemia şi ECG
trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, tratamentul trebuie reevaluat.
Metformin
Risc crescut de acidoză lactică determinată de metformin, datorită unei posibile insuficienţe renale
funcţionale asociată cu utilizarea diureticelor şi în special cu a diureticelor de ansă. Nu se va utiliza
metformin atunci când creatininemia depăşeşte 15 mg/l (135 µmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l
(110 µmol/l) la femei.
Substanţe de contrast iodate
În cazul prezenţei deshidratării determinată de diuretice, creşte riscul de insuficienţă renală acută, în
special când sunt administrate doze mari de substanţă de contrast iodată.
Înaintea administrării substanţei de contrast iodate se recomandă rehidratarea pacientului.
Antidepresive asemănătoare imipraminei, neuroleptice
Efect antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).
Calciu (săruri de calciu)
Risc de hipercalcemie determinat de scăderea eliminării urinare de calciu.
Ciclosporină, tacrolimus
Risc de creştere a creatininemiei fără altă modificare a concentraţiei plasmatice de ciclosporină, chiar
şi în absenţa depleţiei de apă/sodiu.
Corticosteroizi, tetracosactidă (administrare sistemică)
Scad efectul antihipertensiv al indapamidei (retenţie de apă/sodiu datorată corticosteroizilor).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea
indapamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin de 300 de rezultate obţinute
din sarcini). Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea de sarcină
poate reduce volumul plasmatic matern și fluxul sanguin utero-placentar, ceea ce poate determina
ischemie feto-placentară şi întârziere a creşterii.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei
de reproducere (vezi pct. 5.3).
Ca măsură de precauție, este de preferat să se eviteutilizarea indapamidei în timpul sarcinii.
Alăptarea
6
Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia indapamidei/metaboliţilor acesteia în laptele
uman. Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care au fost asociate, în cazul
administrării în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar supresia lactaţiei. Poate să apară
hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide şi hipokaliemie.
Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.
Indapamida nu trebuie utilizată în timpul alăptării.
Fertilitatea
Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au evidențiat niciun efect
asupra fertilității la femelele și masculii de șobolan (vezi pct. 5.3).
Nu se anticipează niciun efect asupra fertilității la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Tertensif SR 1,5 mg nu afectează vigilenţa, dar pot exista reacţii individuale legate de scăderea
tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului sau în cazul asocierii cu un alt medicament
antihipertensiv. În acest caz, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt reacțiile de hipersensibilitate, în special
dermatologice, la pacienții cu predispoziție la reacții alergice și astmatice și la erupții macropapulare.
În timpul studiilor clinice, hipokaliemia (concentraţia plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/l) a fost
observată la 10% dintre pacienţi şi o concentraţie plasmatică a potasiului < 3,2 mmol/l a fost
observată la 4% dintre pacienţi, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de
tratament scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,23 mmol/l.
Majoritatea reacţiilor adverse privind parametrii clinici sau de laborator sunt dependente de doză.
Rezumatul reacțiilor adverse în format tabelar
Următoarele reacții adverse au fost observate în timpul tratamentului cu indapamidă și clasificate în
funcţie de frecvenţă, după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai
puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare ((≥1/100000 și <1/10000);
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
MedDRA
Aparate, sisteme și organe Reacții adverse Frecvență
Tulburări hematologice și Agranulocitoză Foarte rare
limfatice Anemie aplastică Foarte rare
Anemie hemolitică Foarte rare
Leucopenie Foarte rare
Trombocitopenie Foarte rare
Tulburări metabolice și de Hipercalcemie Foarte rare
nutriție Depleţie de potasiu cu hipokaliemie,
care poate fi gravă în special la
anumite categorii de populaţie cu grad
mare de risc (vezi punctul 4.4) Cu frecvență necunoscută
Hiponatremie Cu frecvență necunoscută
Tulburări ale sistemului Vertij Rare
nervos Fatigabilitate Rare
7
Cefalee Rare
Parestezii Rare
Sincope Cu frecvență necunoscută
Tulburări oculare Miopie Cu frecvență necunoscută
Vedere încețoșată Cu frecvență necunoscută
Tulburări de vedere Cu frecvență necunoscută
Tulburări cardiace Aritmii Foarte rare
Torsada vârfurilor (potențial letală)
(vezi pct. 4.4 și 4.5) Cu frecvență necunoscută
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale Vărsături Mai puțin frecvente
Greață Rare
Constipație Rare
Xerostomie Rare
Pancreatită Foarte rare
Tulburări hepatobiliare Afectare a funcției hepatice Foarte rare
În caz de insuficienţă hepatică există
posibilitatea instalării encefalopatiei
hepatice (vezi pct. 4.3 şi 4.4) Cu frecvență necunoscută
Hepatită Cu frecvență necunoscută
Afecțiuni cutanate și ale
țesutului subcutanat Reacții de hipersensibilitate, în special
dermatologice, la pacienții cu
predispoziție la reacții alergice și
astmatice Frecvente
Erupții maculopapulare Frecvete
Purpură Mai puțin frecvente
Angioedem Foarte rare
Urticarie Foarte rare
Necroliză epidermică toxică Foarte rare
Sindrom Stevens-Johnson Foarte rare
Posibilitatea agravării lupusului
eritematos sistemic acut diseminat
preexistent Cu frecvență necunoscută
Reacții de fotosensibilitate (vezi pct.
4.4) Cu frecvență necunoscută
Tulburări renale și ale căilor
urinare Insuficiență renală Foarte rare
Investigații diagnostice Interval QT prelungit pe
electrocardiogramă (vezi pct. 4.4 și
4.5) Cu frecvență necunoscută
Creștere a glicemiei Cu frecvență necunoscută
Creștere a uricemiei Cu frecvență necunoscută
Valori crescute ale enzimelor hepatice Cu frecvență necunoscută
4.9 Supradozaj
Simptome
Indapamida nu a demonstrat toxicitate la doze de până la 40 mg, adică de 27 ori doza terapeutică
recomandată.
Semnele intoxicaţiei acute se manifestă prin dezechilibre hidro-electrolitice (hiponatremie şi
hipokaliemie). Clinic, pot surveni greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, crampe musculare, vertij,
somnolenţă, confuzie, poliurie sau oligurie posibil până la anurie (prin hipovolemie).
Tratament
8
Măsurile terapeutice imediate constau în eliminarea rapidă a substanţei(lor) ingerate prin lavaj gastric
şi/sau administrarea de cărbune activat, urmate de reechilibrare hidro-electrolitică într-un centru
specializat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: diuretice cu efect moderat, exclusiv tiazide, sulfonamide, codul ATC:
C03BA11.
Indapamida este un derivat sulfonamidic cu un inel indolic înrudită farmacologic cu diureticele
tiazidice care acţionează prin inhibarea reabsorbţiei sodiului în segmentul cortical de diluţie.
Indapamida creşte excreţia urinară de sodiu şi clor şi, în mai mică măsură, excreţia de potasiu şi
magneziu, crescând în acest fel diureza şi exercitând o acţiune antihipertensivă.
Studiile de fază II şi III cu indapamidă administrată în monoterapie au demonstrat un efect
antihipertensiv cu durata de 24 ore la doze la care efectul diuretic a fost de intensitate mică.
Activitatea antihipertensivă a indapamidei este legată de îmbunătăţirea complianţei arteriale şi de
reducerea rezistenţei arteriolare şi periferice totale.
Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.
După o anumită doză diureticele tiazidice şi înrudite prezintă un efect terapeutic în platou, în timp ce
reacţiile adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, doza nu trebuie crescută.
De asemenea, s-a arătat că la pacienţii cu hipertensiune arterială, tratamentul pe termen scurt, mediu şi
lung cu indapamidă:
- nu interferă cu metabolismul lipidic: trigliceridele, LDL-colesterolul şi HDL-colesterolul,
- nu interferă cu metabolismul glucidic, nici măcar la pacienţii diabetici hipertensivi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Tertensif SR 1,5 mg se prezintă sub o formă farmaceutică cu eliberare prelungită bazată pe o matrice
în care este dispersată substanţa activă astfel încât să permită eliberarea susţinută a indapamidei.
Absorbţie
Cantitatea de indapamidă eliberată este absorbită rapid şi în totalitate la nivelul tractului
gastro-intestinal. Alimentele cresc uşor viteza de absorbţie, dar nu influenţează cantitatea de
medicament absorbită. Concentraţia plasmatică maximă după administrare în doză unică se atinge la
aproximativ 12 ore de la ingestie, administrarea repetată limitând variaţiile concentraţiilor plasmatice
între 2 prize. Există variabilitate intra-individuală.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a indapamidei este de 79%.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 14-24 ore (cu o medie de 18 ore).
Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă după 7 zile.
Administrarea repetată nu determină acumularea medicamentului.
Metabolizare
Eliminarea este în principal urinară (70% din doză) şi fecală (22%) sub formă de metaboliţi inactivi.
Pacienţi cu grad mare de risc
9
La pacienţii cu insuficienţă renală parametrii farmacocinetici nu sunt modificaţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Cele mai mari doze administrate oral la diverse specii de animale (de 40 - 8000 ori mai mari decât
doza terapeutică) au evidenţiat o exacerbare a proprietăţilor diuretice ale indapamidei. Principalele
simptome ale intoxicaţiei în timpul studiilor de toxicitate acută cu indapamidă administrată intravenos
sau intraperitoneal au fost legate de acţiunea farmacologică a indapamidei, şi anume bradipnee şi
vasodilataţie periferică.
Testele de mutagenitate şi carcinogenitate efectuate pentru indapamidă au avut rezultate negative.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Povidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Film
Glicerol
Hipromeloză
Macrogol 6000
Stearat de magneziu
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVC/Al
Cutie cu un blister din Al/PVC a 15 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu un blister din Al/PVC a 20 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu 2 blistere din Al/PVC a câte 15 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu 25 blistere din Al/PVC a câte 20 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu 50 blistere din Al/PVC a câte 20 comprimate cu eliberare prelungită
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
10
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Les Laboratories Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Franţa
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1901/2009/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei-August 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tertensif SR 1,5 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine indapamidă 1,5 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 124,5 mg pe comprimat cu eliberare prelungită.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Comprimate filmate, rotunde, de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială esenţială.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pentru administrare orală.
Doza zilnică recomandată este de un comprimat, preferabil dimineaţa, înghiţit întreg, cu un pahar de
apă, fără a fi mestecat.
La doze mai mari efectul antihipertensiv al indapamidei nu este crescut, dar efectul saluretic creşte.
Insuficienţă renală (vezi pct. 4.3 şi 4.4)
În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), tratamentul este
contraindicat.
Tiazidele şi diureticele înrudite au eficacitate maximă numai când funcţia renală este normală sau doar
uşor alterată.
Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4.4)
La pacienţii vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate şi sex.
Pacienţii vârstnici pot fi trataţi cu Tertensif SR 1,5 mg comprimate cu eliberare prelungită în cazul în
care funcţia renală este normală sau doar uşor alterată.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 şi 4.4)
În caz de insuficienţă hepatică severă, tratamentul este contraindicat.
2
Copii şi adolescenţi
Tertensif SR 1,5 mg comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandat pentru utilizare la copii şi
adolescenţi datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanța activă, alte sulfonamide sau la oricare dintre excipienţii enumerați
la pct. 6.1.
- Insuficienţă renală severă.
- Encefalopatie hepatică sau insuficienţă hepatică severă.
- Hipokaliemie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
ATENŢIONĂRI SPECIALE
În caz de insuficienţă hepatică, diureticele înrudite cu tiazidele pot determina encefalopatie hepatică,
în special în caz de dezechilibru electrolitic. Dacă aceasta apare, administrarea diureticului trebuie
întreruptă imediat.
Fotosensibilitate
Au fost raportate cazuri de apariţie a reacţiilor de fotosensibilitate legate de tratamentul cu diuretice
tiazidice sau cu substanţe înrudite cu acestea (vezi pct. 4.8). Dacă apar reacţii de fotosensibilitate în
timpul tratamentului, acesta trebuie oprit. Dacă este absolut necesară reluarea tratamentului cu
indapamidă, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la radiaţiile UVA.
Excipienţi
Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
PRECAUŢII SPECIALE PENTRU UTILIZARE
Echilibrul hidro-electrolitic
Natremie
Natremia trebuie măsurată înaintea începerii tratamentului, apoi la intervale de timp regulate. Orice
tratament diuretic poate determina hiponatremie, uneori cu consecinţe foarte grave. Scăderea
concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi iniţial asimptomatică şi, de aceea, este esenţială
monitorizarea la intervale de timp regulate, chiar mai frecventă în cazul pacienţilor vârstnici şi cu
ciroză hepatică (vezi pct. 4.8 şi 4.9).
Kaliemie
Depleţia de potasiu cu hipokaliemie este unul din riscurile majore ale tratamentului cu diuretice
tiazidice şi înrudite cu acestea. Riscul de instalare a hipokaliemiei (<3,4 mmol/l) trebuie prevenit la
anumite grupe populaţionale cu risc crescut adică, pacienţii vârstnici, subnutriţi şi/sau trataţi cu mai
multe medicamente, pacienţii cu ciroză hepatică cu edeme şi ascită, pacienţii coronarieni şi cei cu
insuficienţă cardiacă. În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a digitalicelor şi riscul
de apariţie a aritmiilor.
Deasemenea, pacienţii care prezintă pe electrocardiogramă (ECG) prelungirea intervalului QT,
congenitală sau iatrogenă, prezintă risc de apariţie a hipokaliemiei. Hipokaliemia, precum şi
bradicardia, sunt factori predispozanţi pentru debutul unor aritmii severe, în special ventriculare, de
tipul torsadei vârfurilor, potenţial letală.
3
În toate cazurile de mai sus este necesară o monitorizare mai frecventă a concentraţiei plasmatice de
potasiu. Primul control al concentraţiei plasmatice de potasiu trebuie efectuat în prima săptămână după
începerea tratamentului.
În caz de hipokaliemie, se recomandă corectarea acesteia.
Calcemie
Diureticele tiazidice şi cele înrudite pot scădea excreţia urinară de calciu şi pot determina o creştere
uşoară şi tranzitorie a concentraţiei plasmatice de calciu. Hipercalcemia manifestă se poate datora
preexistenţei unui hiperparatiroidism nediagnosticat.
Tratamentul trebuie întrerupt înainte de investigarea funcţiei paratiroidiene.
Glicemie
La pacienţii cu diabet zaharat, monitorizarea glicemiei are importanţă majoră, în special în prezenţa
hipokaliemiei.
Acid uric
La pacienţii cu hiperuricemie poate creşte frecvenţa crizelor de gută.
Funcţie renală şi diuretice
Diureticele tiazidice şi înrudite au eficacitate maximă numai când funcţia renală este normală sau doar
uşor alterată (creatininemia sub 25 mg/l, şi anume 220 µmol/l pentru un adult). La pacienţii vârstnici,
valorile creatininemiei trebuie corectate în funcţie de vârstă, greutate şi sex.
Hipovolemia, secundară pierderii de apă şi de sodiu indusă de iniţierea tratamentului diuretic,
determină scăderea filtrării glomerulare. Aceasta poate conduce la creşteri ale concentraţiilor
plasmatice de uree şi creatinină. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are nicio
consecinţă la pacienţii cu funcţie renală normală, dar poate agrava o insuficienţă renală preexistentă.
Sportivi
Este necesară prudenţă la sportivi, deoarece acest medicament conţine o substanţă activă care poate
induce pozitivarea testelor anti-doping.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
ASOCIERI NERECOMANDATE
Litiu
Asocierea indapamidei cu litiu determină creşterea concentraţiei plasmatice de litiu cu semne de
supradozaj, ca în cazul unui regim desodat (scade excreţia urinară de litiu). Cu toate acestea, dacă este
necesară utilizarea unui diuretic, se recomandă monitorizarea atentă a litemiei şi ajustarea dozelor.
ASOCIERI CARE NECESITĂ PRECAUŢII LA UTILIZARE
Medicamente care pot determina torsada vârfurilor:
- antiaritmice din clasa Ia (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă);
- antiaritmice din clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă);
- unele antipsihotice:
- neuroleptice fenotiazinice (clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină,
trifluoperazină);
4
- benzamide (amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă);
- butirofenone (droperidol, haloperidol);
- alte medicamente: bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină,
pentamidină, sparfloxacină, moxifloxacină, vincamină i.v.
Risc crescut de aritmie ventriculară, în special torsada vârfurilor (hipokaliemia este un factor de risc).
Se monitorizează şi se corectează hipokaliemia, dacă este necesar, înainte de a introduce în
medicaţie aceste asocieri. Se recomandă monitorizarea clinică a electroliţilor plasmatici şi a ECG.
În prezenţa hipokaliemiei, trebuie utilizate medicamente care nu determină torsada vârfurilor.
AINS (administrate sistemic), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2, doze mari de acid salicilic
(≥ 3g/zi)
Posibilă reducere a efectului antihipertensiv al indapamidei. La pacienţii deshidrataţi, există riscul de
producere a insuficienţei renale acute (scade filtrarea glomerulară). Se recomandă hidratarea
pacientului; se monitorizează funcţia renală la începutul tratamentului.
Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitori ai ECA)
Risc de hipotensiune arterială apărută brusc şi/sau insuficienţă renală acută când tratamentul cu
inhibitor al ECA este iniţiat în prezenţa unei depleţii de sodiu preexistente (în special la pacienţii cu
stenoză de arteră renală).
În cazul pacienţilor cu hipertensiune arterială, când tratamentul cu diuretice administrat anterior a
determinat depleţie de sodiu, este necesară:
- fie întreruperea administrării diureticului cu 3 zile înaintea iniţierii tratamentului cu inhibitor al ECA
şi dacă este necesar reluarea tratamentului cu un diuretic hipokaliemiant;
- fie administrarea iniţială de doze mici de inhibitor al ECA şi apoi, creşterea treptată a dozei.
În cazul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă congestivă, se începe cu doze foarte mici de inhibitor al
ECA, eventual după o reducere a dozei diureticului hipokaliemiant asociat.
În toate cazurile, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (creatinină plasmatică) în cursul primelor
săptămâni de tratament cu un inhibitor al ECA.
Alte substanţe care pot determina hipokaliemie: amfotericină B (i.v.), gluco- şi mineralocorticoizi
(administrate sistemic), tetracosactidă, laxative stimulante
Risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă monitorizarea kaliemiei şi corectarea
acesteia dacă este nevoie. Aceste măsuri se iau în considerare în special în cazul tratamentului digitalic
administrat concomitent. Se vor utiliza laxative non-stimulante.
Baclofen
Creşterea efectului antihipertensiv.
Pacientul trebuie hidratat; se monitorizează funcţia renală la începutul tratamentului.
Digitalice
Hipokaliemia favorizează efectele toxice ale digitalicelor.
Se recomandă monitorizarea potasemiei, a ECG şi, dacă este necesar, ajustarea tratamentului.
Alopurinol
Administrarea concomitentă cu indapamidă poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la
alopurinol.
5
ASOCIERI CARE TREBUIE LUATE ÎN CONSIDERARE
Diuretice care economisesc potasiu (amilorid, spironolactonă, triamteren)
Chiar dacă asocierile raţionale sunt utile la anumiţi pacienţi, poate apărea totuşi hipokaliemie sau
hiperkaliemie (în special la pacienţii cu insuficienţă renală sau diabet zaharat). Kaliemia şi ECG
trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, tratamentul trebuie reevaluat.
Metformin
Risc crescut de acidoză lactică determinată de metformin, datorită unei posibile insuficienţe renale
funcţionale asociată cu utilizarea diureticelor şi în special cu a diureticelor de ansă. Nu se va utiliza
metformin atunci când creatininemia depăşeşte 15 mg/l (135 µmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l
(110 µmol/l) la femei.
Substanţe de contrast iodate
În cazul prezenţei deshidratării determinată de diuretice, creşte riscul de insuficienţă renală acută, în
special când sunt administrate doze mari de substanţă de contrast iodată.
Înaintea administrării substanţei de contrast iodate se recomandă rehidratarea pacientului.
Antidepresive asemănătoare imipraminei, neuroleptice
Efect antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).
Calciu (săruri de calciu)
Risc de hipercalcemie determinat de scăderea eliminării urinare de calciu.
Ciclosporină, tacrolimus
Risc de creştere a creatininemiei fără altă modificare a concentraţiei plasmatice de ciclosporină, chiar
şi în absenţa depleţiei de apă/sodiu.
Corticosteroizi, tetracosactidă (administrare sistemică)
Scad efectul antihipertensiv al indapamidei (retenţie de apă/sodiu datorată corticosteroizilor).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea
indapamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin de 300 de rezultate obţinute
din sarcini). Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea de sarcină
poate reduce volumul plasmatic matern și fluxul sanguin utero-placentar, ceea ce poate determina
ischemie feto-placentară şi întârziere a creşterii.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei
de reproducere (vezi pct. 5.3).
Ca măsură de precauție, este de preferat să se eviteutilizarea indapamidei în timpul sarcinii.
Alăptarea
6
Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia indapamidei/metaboliţilor acesteia în laptele
uman. Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care au fost asociate, în cazul
administrării în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar supresia lactaţiei. Poate să apară
hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide şi hipokaliemie.
Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.
Indapamida nu trebuie utilizată în timpul alăptării.
Fertilitatea
Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au evidențiat niciun efect
asupra fertilității la femelele și masculii de șobolan (vezi pct. 5.3).
Nu se anticipează niciun efect asupra fertilității la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Tertensif SR 1,5 mg nu afectează vigilenţa, dar pot exista reacţii individuale legate de scăderea
tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului sau în cazul asocierii cu un alt medicament
antihipertensiv. În acest caz, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt reacțiile de hipersensibilitate, în special
dermatologice, la pacienții cu predispoziție la reacții alergice și astmatice și la erupții macropapulare.
În timpul studiilor clinice, hipokaliemia (concentraţia plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/l) a fost
observată la 10% dintre pacienţi şi o concentraţie plasmatică a potasiului < 3,2 mmol/l a fost
observată la 4% dintre pacienţi, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de
tratament scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,23 mmol/l.
Majoritatea reacţiilor adverse privind parametrii clinici sau de laborator sunt dependente de doză.
Rezumatul reacțiilor adverse în format tabelar
Următoarele reacții adverse au fost observate în timpul tratamentului cu indapamidă și clasificate în
funcţie de frecvenţă, după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai
puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare ((≥1/100000 și <1/10000);
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
MedDRA
Aparate, sisteme și organe Reacții adverse Frecvență
Tulburări hematologice și Agranulocitoză Foarte rare
limfatice Anemie aplastică Foarte rare
Anemie hemolitică Foarte rare
Leucopenie Foarte rare
Trombocitopenie Foarte rare
Tulburări metabolice și de Hipercalcemie Foarte rare
nutriție Depleţie de potasiu cu hipokaliemie,
care poate fi gravă în special la
anumite categorii de populaţie cu grad
mare de risc (vezi punctul 4.4) Cu frecvență necunoscută
Hiponatremie Cu frecvență necunoscută
Tulburări ale sistemului Vertij Rare
nervos Fatigabilitate Rare
7
Cefalee Rare
Parestezii Rare
Sincope Cu frecvență necunoscută
Tulburări oculare Miopie Cu frecvență necunoscută
Vedere încețoșată Cu frecvență necunoscută
Tulburări de vedere Cu frecvență necunoscută
Tulburări cardiace Aritmii Foarte rare
Torsada vârfurilor (potențial letală)
(vezi pct. 4.4 și 4.5) Cu frecvență necunoscută
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale Vărsături Mai puțin frecvente
Greață Rare
Constipație Rare
Xerostomie Rare
Pancreatită Foarte rare
Tulburări hepatobiliare Afectare a funcției hepatice Foarte rare
În caz de insuficienţă hepatică există
posibilitatea instalării encefalopatiei
hepatice (vezi pct. 4.3 şi 4.4) Cu frecvență necunoscută
Hepatită Cu frecvență necunoscută
Afecțiuni cutanate și ale
țesutului subcutanat Reacții de hipersensibilitate, în special
dermatologice, la pacienții cu
predispoziție la reacții alergice și
astmatice Frecvente
Erupții maculopapulare Frecvete
Purpură Mai puțin frecvente
Angioedem Foarte rare
Urticarie Foarte rare
Necroliză epidermică toxică Foarte rare
Sindrom Stevens-Johnson Foarte rare
Posibilitatea agravării lupusului
eritematos sistemic acut diseminat
preexistent Cu frecvență necunoscută
Reacții de fotosensibilitate (vezi pct.
4.4) Cu frecvență necunoscută
Tulburări renale și ale căilor
urinare Insuficiență renală Foarte rare
Investigații diagnostice Interval QT prelungit pe
electrocardiogramă (vezi pct. 4.4 și
4.5) Cu frecvență necunoscută
Creștere a glicemiei Cu frecvență necunoscută
Creștere a uricemiei Cu frecvență necunoscută
Valori crescute ale enzimelor hepatice Cu frecvență necunoscută
4.9 Supradozaj
Simptome
Indapamida nu a demonstrat toxicitate la doze de până la 40 mg, adică de 27 ori doza terapeutică
recomandată.
Semnele intoxicaţiei acute se manifestă prin dezechilibre hidro-electrolitice (hiponatremie şi
hipokaliemie). Clinic, pot surveni greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, crampe musculare, vertij,
somnolenţă, confuzie, poliurie sau oligurie posibil până la anurie (prin hipovolemie).
Tratament
8
Măsurile terapeutice imediate constau în eliminarea rapidă a substanţei(lor) ingerate prin lavaj gastric
şi/sau administrarea de cărbune activat, urmate de reechilibrare hidro-electrolitică într-un centru
specializat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: diuretice cu efect moderat, exclusiv tiazide, sulfonamide, codul ATC:
C03BA11.
Indapamida este un derivat sulfonamidic cu un inel indolic înrudită farmacologic cu diureticele
tiazidice care acţionează prin inhibarea reabsorbţiei sodiului în segmentul cortical de diluţie.
Indapamida creşte excreţia urinară de sodiu şi clor şi, în mai mică măsură, excreţia de potasiu şi
magneziu, crescând în acest fel diureza şi exercitând o acţiune antihipertensivă.
Studiile de fază II şi III cu indapamidă administrată în monoterapie au demonstrat un efect
antihipertensiv cu durata de 24 ore la doze la care efectul diuretic a fost de intensitate mică.
Activitatea antihipertensivă a indapamidei este legată de îmbunătăţirea complianţei arteriale şi de
reducerea rezistenţei arteriolare şi periferice totale.
Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.
După o anumită doză diureticele tiazidice şi înrudite prezintă un efect terapeutic în platou, în timp ce
reacţiile adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, doza nu trebuie crescută.
De asemenea, s-a arătat că la pacienţii cu hipertensiune arterială, tratamentul pe termen scurt, mediu şi
lung cu indapamidă:
- nu interferă cu metabolismul lipidic: trigliceridele, LDL-colesterolul şi HDL-colesterolul,
- nu interferă cu metabolismul glucidic, nici măcar la pacienţii diabetici hipertensivi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Tertensif SR 1,5 mg se prezintă sub o formă farmaceutică cu eliberare prelungită bazată pe o matrice
în care este dispersată substanţa activă astfel încât să permită eliberarea susţinută a indapamidei.
Absorbţie
Cantitatea de indapamidă eliberată este absorbită rapid şi în totalitate la nivelul tractului
gastro-intestinal. Alimentele cresc uşor viteza de absorbţie, dar nu influenţează cantitatea de
medicament absorbită. Concentraţia plasmatică maximă după administrare în doză unică se atinge la
aproximativ 12 ore de la ingestie, administrarea repetată limitând variaţiile concentraţiilor plasmatice
între 2 prize. Există variabilitate intra-individuală.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a indapamidei este de 79%.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 14-24 ore (cu o medie de 18 ore).
Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă după 7 zile.
Administrarea repetată nu determină acumularea medicamentului.
Metabolizare
Eliminarea este în principal urinară (70% din doză) şi fecală (22%) sub formă de metaboliţi inactivi.
Pacienţi cu grad mare de risc
9
La pacienţii cu insuficienţă renală parametrii farmacocinetici nu sunt modificaţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Cele mai mari doze administrate oral la diverse specii de animale (de 40 - 8000 ori mai mari decât
doza terapeutică) au evidenţiat o exacerbare a proprietăţilor diuretice ale indapamidei. Principalele
simptome ale intoxicaţiei în timpul studiilor de toxicitate acută cu indapamidă administrată intravenos
sau intraperitoneal au fost legate de acţiunea farmacologică a indapamidei, şi anume bradipnee şi
vasodilataţie periferică.
Testele de mutagenitate şi carcinogenitate efectuate pentru indapamidă au avut rezultate negative.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Povidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Film
Glicerol
Hipromeloză
Macrogol 6000
Stearat de magneziu
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVC/Al
Cutie cu un blister din Al/PVC a 15 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu un blister din Al/PVC a 20 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu 2 blistere din Al/PVC a câte 15 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu 25 blistere din Al/PVC a câte 20 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu 50 blistere din Al/PVC a câte 20 comprimate cu eliberare prelungită
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
10
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Les Laboratories Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Franţa
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1901/2009/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei-August 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
