HYDREA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENT ULUI
HYDREA 500 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine hidroxicarbamidă 500 mg.
Excipient: 42,2 g lactoză monohidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule.
Capsulă gelatinoasă constituită din corp de culoare roz -opac şi cap ac verde -opac , inscripţionată cu
cerneală neagră cu "BMS 303".
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hydrea este indicat în tratamentul l eucemiei mielocitar e cronic e rezistent e şi al melanomului .
De asemenea, administrarea hidroxicarbamidei concomitent cu radioterapia este indicată pentru controlul
evoluţiei locale a carcinomului primar cu celule scuamoase (epidermoid) al capului şi gâtului (excluzând
buzele) şi a carcinomului de col uterin.
Hydrea este indicat pentru tratamentul pac ienţilor cu policitemia vera sau trombocitemie esenţială, cu risc
crescut de complicaţii tromboembolice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Toate schemele terapeutice trebuie să se bazeze pe greutatea actuală a pacientului sau pe greutatea ideală
şi an ume aceea dintre ele care este mai mică.
Tumori solide
Terapia intermitentă
Doza uzuală este de 80 mg hidroxicarbamidă/kg, administrată oral, în priză unică, o dată la 3 zile.
Terapie continuă
Doza uzuală este de 20- 30 mg hidroxicarbamidă /kg şi zi, administrată oral, în priză unică.
Administrarea intermitentă oferă avantajul reducerii toxicităţii (de exemplu, deprimarea măduvei
hematopoietice).
Asocierea cu radioterapia
Carcinomul primar cu celule scuamoase (epidermoid) al capului şi gâtului (excluzând buzele) şi
carcinomul de col uterin
2
Doza recomandată este de 80 mg hidroxicarbamidă/kg, administrată oral, în priză unică, o dată la fiecare
3 zile.
Administrarea hidroxicarbamid ei trebuie începută cu cel puţin 7 zile înaintea iniţierii iradierii şi treb uie
continuată în timpul radioterapiei, precum şi ulterior, atât timp cât pacientul este ţinut sub observaţie şi nu
prezintă reacţii adverse severe sau neobişnuite.
Leucemia mielocitară cronică rezistentă
Terapie continuă
Doza uzuală este de 20- 30 mg hidroxicarbamidă /kg şi zi, administrată oral, în priză unică.
Evaluarea eficacităţii antineoplazice a hidroxicarbamidei se va face după 6 săptămâni de tratament. Când
răspunsul clinic este semnificativ, terapia trebuie continuată pe termen nedefinit.
Trata mentul trebuie întrerupt dacă numărul leucocitelor scade sub 2500/mm
3 sau numărul trombocitelor
scade sub 100000/mm3. În aceste cazuri , determinarea numărului de celule sanguine trebuie reverificată
după 3 zile şi terapia trebuie reluată când numărul lor c reşte semnificativ spre limita normalului. De
obicei, răspunsul hematopoietic este prompt. De asemenea, radioterapia trebuie întreruptă dacă răspunsul
prom pt nu apare în timpul tratamentului cu hidroxicarbamidă şi radioterapie în asociere. Anemia, chiar şi
severă, poate fi corectată fără întreruperea terapiei cu Hydrea.
Trombocitemia esenţială
Doza uzuală este de 15 mg hidroxicarbamidă/kg, administrată oral, sub forma unei doze unice zilnice;
doza trebuie ajustată pentru a menţine numărul de trombocite sub 600 x 10
9/l, fără a scădea numărul de
leucocit e din sânge sub 4 x 109/l.
Tratamentul cu Hydrea trebuie continuat cu excepţia cazului în care numărul de trombocite şi/sau
numărul de leucocite din sânge nu poate fi controlat în mod adecvat sau există dove zi de rezistenţă sau
intoleranţă.
Policitemia vera
Doza uzuală este de 15-20 mg hidroxicarbamidă/kg, administrată oral, sub forma unei doze unice zilnice;
doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea hematocritului sub 45% ş i numărul de trombocite sub
400 x 10
9/l.
Pentru majoritatea pacienţilor, acest lucru poate fi realizat prin administrarea Hydrea în doză zilnică
medie de 500 până la 1000 mg. Tratamentul cu Hydrea trebuie continuat cu excepţia cazului în care
valoarea hematocritului şi numărul de tro mbocite nu pot fi controlate în mod adecvat sau există dovezi de
rezistenţă sau intoleranţă.
Dacă pacientul preferă astfel sau nu poate înghiţi capsulele, conţinutul capsulelor poate fi pus într -un
pahar cu apă şi înghiţit imediat (vezi pct. 6.6). În aces t caz este posibil ca excipienţii din capsule să nu se
dizolve şi să plutească la suprafaţa apei.
Insuficienţă renală
Deoarece excreţia renală este o cale de eliminare, trebuie avut ă în vedere scăderea dozei de Hydrea la
această populaţie (vezi pct . 4.4 ş i 5.2). Se recomandă monitorizarea atentă a parametrilor hematologici.
Insuficienţă hepatică
Nu există date care să susţină ajustarea dozei la paci enţii cu insuficienţă hepatică. Se recomandă
monitorizarea atentă a parametrilor hematologici.
Copii şi ado lescenţi
Vezi pct. 4.4 .
Vârstnici
Pacienţii vârstnici pot necesita doze mai scăzute (vezi pct. 4.4) .
Terapie concomitentă
Utilizarea concomitentă a hidroxicarbamidei cu alţi agenţi mielosupresori poate necesita ajustarea
dozelor.
3
Hydrea trebuie administrată cu precauţie la pacienţii c ărora li s -a administrat recent radioterapie extensivă
sau chimioterapie cu alte medicamente citotoxice (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 4.8).
Tulburările gastrice severe, cum ar fi greaţa, vărsăturile şi anorexia, ca urmare a terap iei combinate, pot fi
de obicei controlate prin întreruperea administr ării de Hydrea.
Durerea sau disconfortul datorate inflamaţiei membranelor mucoase la locul iradiat (mucozită) sunt de
obicei controlate prin administrarea de anestezice topice şi administrarea de analgezice orale. Dacă reacţia
este severă, tratamentul cu hidroxicarbamidă poate fi întrerupt temporar; dacă reacţia este foarte severă,
şedin ţele de iradiere pot fi amânate temporar.
4.3 Contraindicaţii
Hydrea este contraindicat la pacienţi i care au avut anterior hipersensibilitate la hidroxicarbamidă sau la
oricare dintre excipienţii produsului.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale
Atenţionări şi precauţii specifice produsului
Tratamentul cu hidroxicarbamidă nu trebuie iniţiat dacă funcţ ia hematopoietică este deprimată, de
exemplu leucopenie (<2500/mm
3) sau trombocitopenie (<100000/mm3) sau anemie severă. Hydrea poate
produce supresia măduvei osoase . Prima şi cea mai frecventă manifestare a deprimării măduvei
hematopoietice este leucopeni a. Trombocitopenia şi anemia apar mai puţin frecvent şi rareori sunt
întâlnite fără o leucopeni e precedentă.
Trebuie reţinut că deprimarea măduvei hematopoietice apare predominant la pacienţii care au fost supuşi
anterior radioterapiei sau chimioterapiei. Hidroxicarbamida trebuie utilizată cu precauţie la astfel de
pacienţi. Refacerea după mielosupresie este rapidă după întreruperea tratamentului.
Anemia severă trebuie corectată înaintea iniţierii terapiei cu Hydrea.
În cursul terapiei cu Hydrea , apar f recvent şi timpuriu anomalii eritrocitare ca eritropoieza megaloblastică
care este autolimitată. Modific ările morfologiei eritrocitare se aseamănă cu cele din anemia pernicioasă,
dar nu rezultă în urma unor deficite de vitamina B12 sau de acid folic. Macro citoza poate masca
dezvoltarea neînsemnată a deficienţei de acid folic; sunt recomandate determinările periodice ale acid ului
folic seric. Hidroxicarbamida poate reduce clearance -ul plasmatic al f ierului , precum şi utilizarea f ierului
de către eritrocite, dar nu pare să modifice durata de viaţă a eritrocitelor.
Pacienţii care au fost trataţi în trecut cu iradiere pot prezenta exacerbarea eritemului post -iradiere, atunci
când li se administrează Hydrea.
La pacien ţii infecta ţi cu HIV şi trata ţi cu hidroxica rbamidă şi d idanozină , cu sau f ără asociere de
stavudin ă, s -a semnalat apari ţia pancreatitei care poate fi letal ă şi neletală . Experienţ a de după punerea pe
piaţă la ace şti pacien ţi trata ţi cu hidroxicarbamidă în combina ţie cu al ţi agen ţi antiretrovirali, a semnalat
hepatotoxicitate şi insuficienţă hepatic ă care au determinat decesul. Au fost raportate reacţ ii hepatice
le tale cel mai adesea la pacien ţii trata ţi cu combina ţia: hidroxicarbamidă , didanozină şi stavudină . Această
combinaţie trebuie evitată. Au fost semnalate cazuri severe de neuropatie periferic ă la pacien ţi infecta ţi cu
HIV care au primit hidroxicarbamid ă î n combina ţie cu agen ţi antiretrovirali, incluz ând didanozină , cu sau
f ă ră stavudină (vezi pct. 4.8) .
La pacienţii cu tulburări mieloprolife rative, pe durata tratamentului cu hidroxicarbamidă, au apărut
toxicităţi vasculitice cutanate, inclusiv ulceraţii vasculitice şi cangrenă. Aceste toxicităţi vasculitice au
fost raportate cel mai adesea la pacienţi care au efectuat sau efectuează tratament cu interferon. Datorită
potenţialelor efecte clinice severe ale ulcerelor cutanate de origine vasculitică, raportate la pacienţii cu
boală mieloproliferativă, se recomandă întreruperea tratamentului cu hidroxicarbamidă dacă apar ulceraţii
cutanate de orig ine vasculitică şi trebuie iniţiat tratament cu agenţi citoreducători alternativi.
La pacienţii cărora li s- a administrat hidroxicarbamidă pe termen lung pentru tulburări mieloproliferative,
cum ar fi policitemie vera şi trombocitemie, a fost raportată leucemie secundară; nu se cunoaşte dacă
acest efect este secundar la hidroxicarbamidă sau la o boală subiacentă a pacienţilor. Cancerul de piele a
fost, de asemenea, raportat la pacienţii care au primit hidroxicarbamidă pe termen lung. Pacienţilor
4
trebuie să li se recomande să- şi protejeze pielea de expunerea la soare, să efectueze un autocontrol al
pielii şi să fie consultaţi pentru afecţiuni maligne secundare în cadrul controalelor de rutină la medic.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să consume o cantitate adecv ată de lichide.
Insuficienţa renală
Hidroxicarbamida trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 şi 5.2) .
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării la copii nu au fost stabilite.
Pacienţi vârstnic i
Vârstnicii pot fi mai sensibili la efectele hidroxicarbamide i şi pot necesita reducerea dozelor .
Vaccinări
Utilizarea concomitentă a Hydrea cu un vaccin cu virus viu poate potenţa replicarea virusului din vaccin
şi/sau poate creşte reacţiile adverse la virusul di n vaccin, deoarece mecanismele normale de apărare pot fi
suprimate de către Hydrea. Vaccinarea cu vaccin cu virus viu la un pacient care urmează tratament cu
Hydrea poate duce la infecţie severă. Răspunsul anticorpilor pacientului la vaccin uri po ate fi diminuat.
Utilizarea vaccinuri lor vii trebuie evitată şi trebuie cerut sfatul unui specialist (vezi pct. 4.5).
Acest medicament conţine 42,2 g lactoză. Pacienţii cu afecţiuni er editare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiun e
Efectul altor medicamente asupra Hydrea
Utilizarea în paralel cu hidroxicarbamida a altor agenţi m ielosupresori sau a radioterapiei poate creşte
probabilitatea depresiei medulare sau a altor reacţii adverse (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Efectul Hydrea asupra altor medicamente
Nu au fost efectuate studii prospective asupra potenţialului hidroxicarbamidei de a interacţiona cu alte
medicamente.
Studiile in vitro au demonstrat o creştere semnificativă a activităţii citarabinei asupra celulelor în
condiţiile tratamentului concomitent cu hidroxicarbamidă. Nu s-a stabilit dacă această interacţiune
determină toxici tate sinergică in vivo, nici dacă este necesară modificarea dozelor de citarabină.
Deoarece hidroxicarbamida poate creşte concentraţia plasmatică a acidului uric, poate fi necesară
ajustarea dozelor medicaţiei uricozurice.
Alte interacţiuni
Studiile au de monstrat că există o interferenţă analitică între hidroxicarbamidă şi enzimele (urează,
uricază şi lactat dehidrogenază) utilizate în determinarea ureei, acidului uric şi acidului lactic, care
conduce la valori fals crescute ale acestor parametri la pacien ţii trataţi cu hidroxicarbamidă.
Există risc crescut de boală sistemică letală asociată cu administrarea concomitentă a vaccinurilor cu
virusuri vii. Administrarea vaccinurilor cu virusuri vii nu este recomandată la pacienţii imunodeprimaţi
(vezi pct. 4.4 ).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
S -a demonstrat că hidroxicarbamida este un agent teratogen puternic la o mare varietate de animale,
incluzând şoareci , şobolani, hamsteri, iepuri, pisici, cobai, câini şi maimuţe. Spectrul efectelor după
expunerea prenatală la hidroxicarbamidă include mortalitate embrio -fetală, numeroase malformaţii fetale
ale viscerelor şi scheletului, creştere întârziată şi deficite funcţionale.
Atunci când este administrat la femeile gravide, Hydrea poate afecta fătul. Nu există studii adecvate şi
bine controlate la femei gravide. Dacă hidroxicarbamida este utilizată în timpul sarcinii sau dacă pacienta
5
ramâne gravidă în timpul tratamentului cu Hydrea, pacienta trebuie avertizată asupra riscului potenţial
pentru făt. Femeile aflate în perioada fertilă trebuie avertizate să evite sarcina în timpul tratamentului cu
Hydrea .
Alăptarea
Hidroxicarbamida se excretă în lapte le uman. Datorită riscului unor reacţii adverse severe la sugari, se va
decide fie întreruperea alăptării , fie întreruperea tratamentului cu hidroxicarbamidă, în funcţie de
importanţa medicamentului pentru mamă.
Fertilitatea
Azoospermia sau oligospermia, uneori reversibile, au fost observate la bărbaţi. Pacienţii de sex masculin
trebuie informaţi cu privire la posibilitatea conservării spermei înaintea începerii tratamentului.
Hidroxicarbamida poate fi genotoxic ă. Bărbaţii care urmează tratament cu acest medicament trebuie să
utilizeze măsuri co ntraceptive sigure în timpul tr atamentului şi cel puţin 1 an după tratament (vezi
pct. 4.8) .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Efectul Hydrea asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje nu a fost studiat. Deoarece
Hydrea poate determina somnolenţă şi alte efecte neurologice (vezi pct. 4.8) , starea de vigilenţă poate fi
diminuată .
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos include toate reacţiile adverse aşa cum sunt listate în Documentul Companiei cu
informaţii de siguranţă. Lista este prezentată după clasifi carea standard pe sisteme şi organe, terminologia
preferată MedDRA şi frecvenţă, folosind următoarele categorii: foarte frecvente ( ≥ 1/10), frecvente
( ≥ 1/100, <1/10), mai puţin frecvente ( ≥ 1/1000, <1/100), rare ( ≥ 1/10000, < 1/1000), foarte rare
(<1/10000) şi frecvenţă necunoscută (nu po ate fi estimată din datele disponibile).
REACŢII ADVERSE LA MEDICAMENT RAPORTATE ÎN TIMPUL STUDIILOR CLINICE SAU
DUPĂ PUNEREA PE PIAŢĂ
Clasificare pe sisteme şi organe
(Terminologia MedDRA)
Frecvenţa Terminologie MedDRA
Tulburări ale aparatului genital şi sânului Foarte frecvente Azoospermie, oligospermie
Infecţii şi infestări Rare Cangrenă
Tumori benigne şi maligne (incluzând
chisturi şi polipi)
Frecvente Cancer de piele
Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente Deprimarea măduvei
hematopoetice, scăderea
numărului de limfocite CD4,
leucopenie, trombocitopenie,
anemie
Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente Anorexie
Rare Sindrom de liză tumorală
Tulburări psihice Frecvente Halucinaţii, dezorientare
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Convulsii, ameţeală, neuropatie
periferică, somnolenţă, cefalee
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Frecvente Fibroză pulmonară, infiltrat
pulmonar, dispnee
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Pancreatită1, greaţă, vărsături,
diaree, stomatită, constipaţie,
mucozită, disconfort abdominal,
dispepsie
Tulburări hepatobiliare Frecvente Hepatotoxicitate1, creşterea
concentraţiei enzimelor hepatice,
colestază, hepatită
6
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente Vasculită cutanată,
dermatomiozită, alopecie, erupţii
cutanate maculo-papulare, erupţii
cutanate papulare, exfolierea
pielii, atrofia pielii, ulcer de piele,
eritem, hiperpigmentarea pielii,
afecţiuni ale unghiilor
Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente Disurie, creşterea concentraţiei
creatininei în sânge, creşterea
concentraţiei ureei în sânge,
creşterea concentraţiei acidului
uric în sânge
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente Pirexie, astenie, frisoane, stare
generală de rău 1Pancreatita letală şi non letală şi hepatotoxicitatea au fost raportate la pacienţii infectaţi cu HIV cărora li
s -a administrat hidroxicarbamidă în combinaţie cu agenţi antiretro virali, în special didanozina şi
stavudina.
Tulburări hematologice
D eprimarea măduvei hematopoetice : leucopenie, anemie şi trombocitopenie (vezi pct. 4.4) .
Tulburări gastro -intestinale
G reaţă, vărsături, diaree, constipaţie, anorexie şi stomatită.
Tul burări dermatologice
E rupţii cutanate maculopapulare, eritem facial şi periferic, ulceraţii cutanate şi dermatomiozită . La unii
pacienţi, după câţiva ani de terapie de întreţinere zilnică cu hidroxicarbamidă, au fost observate
hiperpigmentare, eritem, atro fia pielii şi a unghiilor, formarea de scuame, papule violete şi alopecie.
Alopecia apare rar.
Rareori a fost raportat cancer de piele.
La pacienţii cu tulburări mieloproliferative, pe durata tratamentului cu hidroxicarbamidă, au apărut
toxicităţi vascul itice cutanate, inclusiv ulceraţii vasculitice şi cangrenă. Aceste toxicităţi vasculitice au
fost raportate cel mai adesea la pacienţi care au efectuat sau efectuează tratament cu interferon (vezi
pct. 4.4).
Tulburări neurologice
S omnolenţă , rar au apărut : cefalee, ameţeli, dezorientare, halucinaţii şi convulsii.
Tulburări r enale
C reşteri ale concentraţiei plasmatice ale acidului uric, ureei şi creatininei ; rar, disurie.
Alte reacţii adverse
F ebră, frisoane, stare generală de rău, astenie, azoospermie, oligospermie, creşteri ale concentraţiilor
enzimelor hepatice , colestază, hepatită, sindrom de liză tumorală . Rareori s-au raportat reacţii pulmonare
acute ( infiltrate pulmonare difuze /fibroză şi dispnee ).
La pacienţii infectaţi cu HIV cărora li s- a administrat hidroxicarbamidă în combinaţie cu agenţi
antiretrovirali, în special didanozină plus stavudină, s -au raportat pancreatit ă le tală şi non letală şi
hepatotoxicitate şi neuropatie periferică severă. Pacienţii trataţi cu hidroxicarbamidă în combinaţie cu
didanozin ă, stavudină şi indinavir în studiul ACTG 5025 au prezentat un declin median al numărului de
celule CD4 de aproximativ 100/mm
3 (vezi pct. 4.4).
Tratamentul asociat ( hidroxicarbamidă şi radioterapie)
Reacţiile adverse observate sunt similare cu cele raportate în cazul utilizării hidroxicarbamidei în
monoterapie. Aceste reacţii includ în principal, deprimare medulară (leucopenie şi anemie) şi iritaţii
gastrice. Majoritatea pacienţilor care au primit tratament asociat au prezentat leucopenie. Scăder ea
trombocitelor sub 100000/mm
3 a apărut rar şi , de obicei, numai în prezenţa leucopeniei semnificativ e.
Hydrea poate determina reacţii adverse cum sunt tulburări gastrice şi mucozită apărute şi în cazul
radioterapiei ca unic tratament.
7
4.9 Supradozaj
Au fost raportate efecte toxice acute cutaneo -mucoase la pacienţii trataţi cu hidroxicarbamidă în doze de
câteva ori mai mari decât cele recomandate. De asemenea, s- au observat inflamaţii, eritem violaceu,
edeme ale palmelor şi ale plantelor, urmate de descu amarea mâinilor şi a picioarelor, hiperpigmentare
intensă generalizată a pielii şi stomatită.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alţi agenţi antineoplazici
Cod ATC: L01X X05
Mecanism de acţiune
Mecan ismul prin care hidroxicarbamida produce efectele sale citotoxice nu este cunoscut cu exactitate.
Studii efectuate pe culturi de ţesuturi, precum şi la şobolan şi la om susţin ipoteza că hidroxicarbamida
produce o inhibare imediată a sintezei ADN, acţionând ca un inhibitor al ribonucleotid reductazei, fără a
interfera cu sinteza ARN sau a proteinelor.
Pentru a explica creşterea eficacităţii hidroxicarbamidei în cazul administrării concomitente cu iradierea
în carcinomul cu celule scuamoase (epidermoid) al capului şi gâtului, au fost propuse trei mecanisme.
Studii in vitro efectuate pe celule de hamster chinezesc sugerează că hidroxicarbamida (1) este letală
pentru celulele în stadiul S, în mod normal radiorezistente, şi (2) opreşte evoluţia altor celule af late în
stadiul G
1 sau stadiul de pre -sinteză ADN, când ele sunt cel mai sensibile la efectele iradierii. Al treilea
mecanism de acţiune a fost propus pe baza studiilor in vitro pe celule HeLa ; se pare că hidroxicarbamida ,
prin inhibarea sintezei ADN, împi edică procesul normal de reparare a celulelor afectate (dar nu distruse)
prin iradiere, aceasta ducând la scăderea duratei lor de supravieţuire; sinteza ARN sau a proteinelor nu au
suferit modificări.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
H idroxicarbamida este uşor absorbită după administrare orală . Concentraţiile plasmatice maxime sunt
atinse în 1 -4 ore după administrarea unei doze orale. Odată cu creşterea dozelor, se observă concentraţii
plasmatice maxime medii şi aria de sub curba concentraţiei (A SC) disproporţionat mai mari. Nu există
date privind efectul alimentelor asupra absorbţiei hidroxicarbamidei.
Distribuţie
Hidroxicarbamida se distribuie rapid şi într -o mare măsură în corp cu un volum de distribuţie estimat
aproximativ egal cu cantitatea totală de apă din organism. Proporţia plasmă : lichid de ascită variază de la
2:1 la 7,5:1.
Hidroxicarbamida se concentrează în leucocite şi eritrocite. Hidroxicarbamida traversează bariera
hemato -encefalică.
Metabolizare
P ână la 50% dintr -o doz ă orală poate fi transformată pe căi metabolice care nu sunt pe deplin definite. O
cale metabolică se poate datora probabil saturării metabolice hepatice. O altă cale minoră de metaboliz are
poate fi degradarea la acid acetoh idroxamic prin acţiunea ureazei, găsită în bacteriile intestinale.
Eliminare
Excreţia hidroxicarbamide i la om respectă un proces renal linear. La pacienţii cu malignitate rata
eliminării este de 30- 55% din doza admini strată.
Insuficienţă renală
Întrucât excreţia renală reprezintă o cale de elimi nare, trebuie avută în vedere scăderea dozei la această
populaţie. Influenţa funcţiei renale asupra parametrilor farmacocinetici ai hidroxicarbamidei a fost
evaluată în cadrul unui studiu deschis, nonrandomizat, cu doză unică, multicentric, la pacienţi adulţi cu
8
siclemie. Pacienţii din studiu cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei ClCr > 80 ml/min),
insuficienţă renală uşoară (ClCr 50- 80 ml/min) sau severă (ClCr < 30 ml/min) au primit hidroxicarbamidă
sub forma unei doze unice orale de 15 mg/kg , obţinută folosind combinaţii de capsule de 200 mg, 300 mg
sau 400 mg. Pacienţilor cu boală renală în stadiu terminal (BRST), li s -au administrat două doze de
15 mg/kg separate la 7 zile; prima doză a fost administrată după o şedinţă de hemodializă de 4 o re, iar a
doua doză înaintea şedinţei de hemodializă. În acest studiu, aria medie de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp, la pacienţii cu clearance- ul creatininei < 60 ml/min (sau BRST), a fost cu
aproximativ 64% mai mare decât la pacienţ ii cu funcţie renală normală. Rezultatele sugerează că doza
iniţială a hidroxicarbamidei trebuie redusă atunci când se utilizează în tratamentul paci enţilor cu
insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 4.2).
Insuficienţă hepatică
V ezi pct. 4.2.
Vârstnici
N u sunt disponibile informaţii despre diferenţe farmacocinetice în funcţie de vârstă.
Copii şi adoles cenţi
Nu sunt disponibile informaţii despre diferenţe farmacocinetice în funcţie de vârstă.
Sex
Nu sunt disponibile informaţii despre diferenţe farmacocin etice în funcţie de sex.
Rasă
Nu sunt disponibile informaţii despre diferenţe farmacocinetice în funcţie de rasă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Carcinogeneza, mutageneza şi tulburarea fertilităţii
Hidroxicarbamida este, fără îndoială, genotoxică şi un presupus carcinogen pentru mai multe specii şi
care implică un risc carcinogen la om.
Hidroxicarbamida este mutagenă in vitro la bacterii, fungi, protozoare şi celulele de mamifere.
Hidroxicarbamida este clastogenică in vitro (celule de hamster, limf oblaste umane) şi in vivo (analiza
transferului de cromatide surori (SCE) la rozătoare, testul micronucleilor la şoareci). Hidroxicarbamida
produce la rozătoare transformarea celulelor embrionare în fenotipuri tumorigene.
Nu au fost efectuate studii conve nţionale pe termen lung pentru a evalua potenţialul carcinogen al
hidroxicarbamidei. Totuşi, administrarea intraperitoneală de 125- 250 mg/kg (aproximativ de 0,6 - 1,2 ori
doza orală zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m
2) de trei ori pe săptăm ână timp de
6 luni la femelele de şobolan, a crescut incidenţa tumorilor mamare la cele care au supravieţuit la 18 luni,
comparativ cu grupul de control.
Hidroxicarbamida administrată la şobolanii masculi în doză de 60 mg/kg/zi (aproximativ de 0,3 ori doz a
orală zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m
2) a produs atrofie testiculară, scăderea
spermatogenezei şi reducerea semnificativă a capacităţii subiecţilor de a fecunda femelele.
Toxicologie animală
În studiile de toxicitate acută, DL
50 pent ru hidroxicarbamida administrată oral în doză unică este de
7330 mg/kg la şoarece şi 5780 mg/kg la şobolan. În studiile de toxicitate subacută şi după doze repetate la
şobolan, cele mai frecvente leziuni anatomo -patologice au fost: hipoplazia medulară uşoa ră până la
moderată, aparent dependentă de doză, cât şi hiperemia şi peteşiile de la nivelul plămânului.
La cele mai mari doze (1260 mg/kg şi zi timp de 37 zile, apoi 2520 mg/kg şi zi timp de 40 de zile) s -a
produs atrofia testiculară cu absenţa spermatog enezei (vezi pct. 5.3) ; la unele animale, s -au observat
leziuni hepatice cu degenerescenţă grasă. La câine a fost constatată în general (cu excepţia dozelor mici)
deprimarea măduvei hematopoietice uşoară până la severă.
Pe lângă aceasta, la doze mari (140- 420 mg sau 140-1260 mg/kg şi săptămână administrate 3 sau 7 zile pe
săptămână, timp de 12 săptămâni), s -au constatat: încetinirea creşterii, creşteri uşoare ale glicemiei şi
hemosideroză hepatică sau splenică; de asemenea, s- a raportat întreruperea reversi bilă a spermatogenezei.
9
La maimuţă s-au constatat deprimarea măduvei hematopoietice, atrofia limfoidă a splinei şi modificări
degenerative ale epiteliului intestinal. La doze mari, deseori letale (400 -800 mg/kg şi zi, timp de 7 -
15 zile) s -au observat hemor agii şi congestie la nivelul plămânilor, creierului şi tractului urinar. De
asemenea, au putut fi observate la câteva specii de animale de laborator, la doze mai mari decât cele
utilizate în clinică, efecte cardio -vasculare (modificări ale frecvenţei cardi ace, ale tensiunii arteriale,
hipotensiune arterială ortostatică, modificări EKG) şi tulburări hematologice (hemoliză uşoară şi/sau
methemoglobinemie uşoară).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
C onţinutul c apsulei:
L actoză monohidrat
F osfat disodic anhidru
A cid citric anhidru
S tearat de magneziu
Capsulă:
Capac: verde-deschis
O xid de fer galben (E 172)
I ndigocarmin (E 132)
D ioxid de titan (E 171)
G elatină
C orp: roz -opac
D ioxid de titan (E 171)
E ritrozină (E 127)
G elatină
6.2 Incompatib ilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare.
A se păstra la temperaturi sub 30˚C, în ambalajul original. A se păstra flaconul bine închis.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună conţinând 100 capsule.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Pacienţilor care pentru administrare golesc capsula într -un pahar cu apă (vezi pct. 4.2) , li se va atrage
atenţia că manipular ea acestui medicament poate fi periculoasă.
Paci enţii trebuie să ştie că nu este permis ca pulberea din capsulă să atingă pielea, membranele mucoase,
şi că trebuie să se ferească de a inhala pulberea când deschid capsula.
Persoane le care nu sunt î n tratament cu Hydrea, nu trebuie s ă fie expuse. Pentru a scădea riscul de
expunere la pulbere, se vor purta echipament de protecţie şi mănuşi atunci când se manipuleaz ă produsul.
De fiecare dată se vor spăla mâinile înainte şi după manipularea flaconului sau a capsulelor.
10
Dacă pulberea s-a împr ăştiat, trebuie imediat adunată cu un şervet umed şi pusă într -un container închis, o
pungă de plastic, împreună cu capsulele din care s -a vărsat.
Hydrea trebuie p ăstrată cu grijă şi trebuie evitat contactul copiilor sau animalelor cu aceasta.
Ghid pentru manipularea corectă a medicam entelor anticanceroase:
Pentru a minimaliza riscul de expunere a pielii, totdeauna se va folosi echipament de protecţie, mănuşi
când se manipulează ambalajul primar de Hydrea. Acesta se va f olosi întotdeauna când se manipulează
produsul, î n clinică, farmacie, depozit, în orice dispensar, inclusiv î n timpul inspecţiilor, transport în locul
de producţie sau în timpul preparării pentru administrare.
Procedurile pentru o corectă manipulare şi eliminare a medicamentelor anticanceroase trebuie să fie
respectate.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BRISTOL -MYERS SQUIBB Kft.
1024 Budapesta, Lövőház u. 39,
Ungaria
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5178/2005/01
9. DATA PRIME I AUTORIZĂRI SAU A REINNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reautorizare, Februarie 2005
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENT ULUI
HYDREA 500 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine hidroxicarbamidă 500 mg.
Excipient: 42,2 g lactoză monohidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule.
Capsulă gelatinoasă constituită din corp de culoare roz -opac şi cap ac verde -opac , inscripţionată cu
cerneală neagră cu "BMS 303".
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hydrea este indicat în tratamentul l eucemiei mielocitar e cronic e rezistent e şi al melanomului .
De asemenea, administrarea hidroxicarbamidei concomitent cu radioterapia este indicată pentru controlul
evoluţiei locale a carcinomului primar cu celule scuamoase (epidermoid) al capului şi gâtului (excluzând
buzele) şi a carcinomului de col uterin.
Hydrea este indicat pentru tratamentul pac ienţilor cu policitemia vera sau trombocitemie esenţială, cu risc
crescut de complicaţii tromboembolice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Toate schemele terapeutice trebuie să se bazeze pe greutatea actuală a pacientului sau pe greutatea ideală
şi an ume aceea dintre ele care este mai mică.
Tumori solide
Terapia intermitentă
Doza uzuală este de 80 mg hidroxicarbamidă/kg, administrată oral, în priză unică, o dată la 3 zile.
Terapie continuă
Doza uzuală este de 20- 30 mg hidroxicarbamidă /kg şi zi, administrată oral, în priză unică.
Administrarea intermitentă oferă avantajul reducerii toxicităţii (de exemplu, deprimarea măduvei
hematopoietice).
Asocierea cu radioterapia
Carcinomul primar cu celule scuamoase (epidermoid) al capului şi gâtului (excluzând buzele) şi
carcinomul de col uterin
2
Doza recomandată este de 80 mg hidroxicarbamidă/kg, administrată oral, în priză unică, o dată la fiecare
3 zile.
Administrarea hidroxicarbamid ei trebuie începută cu cel puţin 7 zile înaintea iniţierii iradierii şi treb uie
continuată în timpul radioterapiei, precum şi ulterior, atât timp cât pacientul este ţinut sub observaţie şi nu
prezintă reacţii adverse severe sau neobişnuite.
Leucemia mielocitară cronică rezistentă
Terapie continuă
Doza uzuală este de 20- 30 mg hidroxicarbamidă /kg şi zi, administrată oral, în priză unică.
Evaluarea eficacităţii antineoplazice a hidroxicarbamidei se va face după 6 săptămâni de tratament. Când
răspunsul clinic este semnificativ, terapia trebuie continuată pe termen nedefinit.
Trata mentul trebuie întrerupt dacă numărul leucocitelor scade sub 2500/mm
3 sau numărul trombocitelor
scade sub 100000/mm3. În aceste cazuri , determinarea numărului de celule sanguine trebuie reverificată
după 3 zile şi terapia trebuie reluată când numărul lor c reşte semnificativ spre limita normalului. De
obicei, răspunsul hematopoietic este prompt. De asemenea, radioterapia trebuie întreruptă dacă răspunsul
prom pt nu apare în timpul tratamentului cu hidroxicarbamidă şi radioterapie în asociere. Anemia, chiar şi
severă, poate fi corectată fără întreruperea terapiei cu Hydrea.
Trombocitemia esenţială
Doza uzuală este de 15 mg hidroxicarbamidă/kg, administrată oral, sub forma unei doze unice zilnice;
doza trebuie ajustată pentru a menţine numărul de trombocite sub 600 x 10
9/l, fără a scădea numărul de
leucocit e din sânge sub 4 x 109/l.
Tratamentul cu Hydrea trebuie continuat cu excepţia cazului în care numărul de trombocite şi/sau
numărul de leucocite din sânge nu poate fi controlat în mod adecvat sau există dove zi de rezistenţă sau
intoleranţă.
Policitemia vera
Doza uzuală este de 15-20 mg hidroxicarbamidă/kg, administrată oral, sub forma unei doze unice zilnice;
doza trebuie ajustată pentru a menţine valoarea hematocritului sub 45% ş i numărul de trombocite sub
400 x 10
9/l.
Pentru majoritatea pacienţilor, acest lucru poate fi realizat prin administrarea Hydrea în doză zilnică
medie de 500 până la 1000 mg. Tratamentul cu Hydrea trebuie continuat cu excepţia cazului în care
valoarea hematocritului şi numărul de tro mbocite nu pot fi controlate în mod adecvat sau există dovezi de
rezistenţă sau intoleranţă.
Dacă pacientul preferă astfel sau nu poate înghiţi capsulele, conţinutul capsulelor poate fi pus într -un
pahar cu apă şi înghiţit imediat (vezi pct. 6.6). În aces t caz este posibil ca excipienţii din capsule să nu se
dizolve şi să plutească la suprafaţa apei.
Insuficienţă renală
Deoarece excreţia renală este o cale de eliminare, trebuie avut ă în vedere scăderea dozei de Hydrea la
această populaţie (vezi pct . 4.4 ş i 5.2). Se recomandă monitorizarea atentă a parametrilor hematologici.
Insuficienţă hepatică
Nu există date care să susţină ajustarea dozei la paci enţii cu insuficienţă hepatică. Se recomandă
monitorizarea atentă a parametrilor hematologici.
Copii şi ado lescenţi
Vezi pct. 4.4 .
Vârstnici
Pacienţii vârstnici pot necesita doze mai scăzute (vezi pct. 4.4) .
Terapie concomitentă
Utilizarea concomitentă a hidroxicarbamidei cu alţi agenţi mielosupresori poate necesita ajustarea
dozelor.
3
Hydrea trebuie administrată cu precauţie la pacienţii c ărora li s -a administrat recent radioterapie extensivă
sau chimioterapie cu alte medicamente citotoxice (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 4.8).
Tulburările gastrice severe, cum ar fi greaţa, vărsăturile şi anorexia, ca urmare a terap iei combinate, pot fi
de obicei controlate prin întreruperea administr ării de Hydrea.
Durerea sau disconfortul datorate inflamaţiei membranelor mucoase la locul iradiat (mucozită) sunt de
obicei controlate prin administrarea de anestezice topice şi administrarea de analgezice orale. Dacă reacţia
este severă, tratamentul cu hidroxicarbamidă poate fi întrerupt temporar; dacă reacţia este foarte severă,
şedin ţele de iradiere pot fi amânate temporar.
4.3 Contraindicaţii
Hydrea este contraindicat la pacienţi i care au avut anterior hipersensibilitate la hidroxicarbamidă sau la
oricare dintre excipienţii produsului.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale
Atenţionări şi precauţii specifice produsului
Tratamentul cu hidroxicarbamidă nu trebuie iniţiat dacă funcţ ia hematopoietică este deprimată, de
exemplu leucopenie (<2500/mm
3) sau trombocitopenie (<100000/mm3) sau anemie severă. Hydrea poate
produce supresia măduvei osoase . Prima şi cea mai frecventă manifestare a deprimării măduvei
hematopoietice este leucopeni a. Trombocitopenia şi anemia apar mai puţin frecvent şi rareori sunt
întâlnite fără o leucopeni e precedentă.
Trebuie reţinut că deprimarea măduvei hematopoietice apare predominant la pacienţii care au fost supuşi
anterior radioterapiei sau chimioterapiei. Hidroxicarbamida trebuie utilizată cu precauţie la astfel de
pacienţi. Refacerea după mielosupresie este rapidă după întreruperea tratamentului.
Anemia severă trebuie corectată înaintea iniţierii terapiei cu Hydrea.
În cursul terapiei cu Hydrea , apar f recvent şi timpuriu anomalii eritrocitare ca eritropoieza megaloblastică
care este autolimitată. Modific ările morfologiei eritrocitare se aseamănă cu cele din anemia pernicioasă,
dar nu rezultă în urma unor deficite de vitamina B12 sau de acid folic. Macro citoza poate masca
dezvoltarea neînsemnată a deficienţei de acid folic; sunt recomandate determinările periodice ale acid ului
folic seric. Hidroxicarbamida poate reduce clearance -ul plasmatic al f ierului , precum şi utilizarea f ierului
de către eritrocite, dar nu pare să modifice durata de viaţă a eritrocitelor.
Pacienţii care au fost trataţi în trecut cu iradiere pot prezenta exacerbarea eritemului post -iradiere, atunci
când li se administrează Hydrea.
La pacien ţii infecta ţi cu HIV şi trata ţi cu hidroxica rbamidă şi d idanozină , cu sau f ără asociere de
stavudin ă, s -a semnalat apari ţia pancreatitei care poate fi letal ă şi neletală . Experienţ a de după punerea pe
piaţă la ace şti pacien ţi trata ţi cu hidroxicarbamidă în combina ţie cu al ţi agen ţi antiretrovirali, a semnalat
hepatotoxicitate şi insuficienţă hepatic ă care au determinat decesul. Au fost raportate reacţ ii hepatice
le tale cel mai adesea la pacien ţii trata ţi cu combina ţia: hidroxicarbamidă , didanozină şi stavudină . Această
combinaţie trebuie evitată. Au fost semnalate cazuri severe de neuropatie periferic ă la pacien ţi infecta ţi cu
HIV care au primit hidroxicarbamid ă î n combina ţie cu agen ţi antiretrovirali, incluz ând didanozină , cu sau
f ă ră stavudină (vezi pct. 4.8) .
La pacienţii cu tulburări mieloprolife rative, pe durata tratamentului cu hidroxicarbamidă, au apărut
toxicităţi vasculitice cutanate, inclusiv ulceraţii vasculitice şi cangrenă. Aceste toxicităţi vasculitice au
fost raportate cel mai adesea la pacienţi care au efectuat sau efectuează tratament cu interferon. Datorită
potenţialelor efecte clinice severe ale ulcerelor cutanate de origine vasculitică, raportate la pacienţii cu
boală mieloproliferativă, se recomandă întreruperea tratamentului cu hidroxicarbamidă dacă apar ulceraţii
cutanate de orig ine vasculitică şi trebuie iniţiat tratament cu agenţi citoreducători alternativi.
La pacienţii cărora li s- a administrat hidroxicarbamidă pe termen lung pentru tulburări mieloproliferative,
cum ar fi policitemie vera şi trombocitemie, a fost raportată leucemie secundară; nu se cunoaşte dacă
acest efect este secundar la hidroxicarbamidă sau la o boală subiacentă a pacienţilor. Cancerul de piele a
fost, de asemenea, raportat la pacienţii care au primit hidroxicarbamidă pe termen lung. Pacienţilor
4
trebuie să li se recomande să- şi protejeze pielea de expunerea la soare, să efectueze un autocontrol al
pielii şi să fie consultaţi pentru afecţiuni maligne secundare în cadrul controalelor de rutină la medic.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să consume o cantitate adecv ată de lichide.
Insuficienţa renală
Hidroxicarbamida trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 şi 5.2) .
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării la copii nu au fost stabilite.
Pacienţi vârstnic i
Vârstnicii pot fi mai sensibili la efectele hidroxicarbamide i şi pot necesita reducerea dozelor .
Vaccinări
Utilizarea concomitentă a Hydrea cu un vaccin cu virus viu poate potenţa replicarea virusului din vaccin
şi/sau poate creşte reacţiile adverse la virusul di n vaccin, deoarece mecanismele normale de apărare pot fi
suprimate de către Hydrea. Vaccinarea cu vaccin cu virus viu la un pacient care urmează tratament cu
Hydrea poate duce la infecţie severă. Răspunsul anticorpilor pacientului la vaccin uri po ate fi diminuat.
Utilizarea vaccinuri lor vii trebuie evitată şi trebuie cerut sfatul unui specialist (vezi pct. 4.5).
Acest medicament conţine 42,2 g lactoză. Pacienţii cu afecţiuni er editare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiun e
Efectul altor medicamente asupra Hydrea
Utilizarea în paralel cu hidroxicarbamida a altor agenţi m ielosupresori sau a radioterapiei poate creşte
probabilitatea depresiei medulare sau a altor reacţii adverse (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Efectul Hydrea asupra altor medicamente
Nu au fost efectuate studii prospective asupra potenţialului hidroxicarbamidei de a interacţiona cu alte
medicamente.
Studiile in vitro au demonstrat o creştere semnificativă a activităţii citarabinei asupra celulelor în
condiţiile tratamentului concomitent cu hidroxicarbamidă. Nu s-a stabilit dacă această interacţiune
determină toxici tate sinergică in vivo, nici dacă este necesară modificarea dozelor de citarabină.
Deoarece hidroxicarbamida poate creşte concentraţia plasmatică a acidului uric, poate fi necesară
ajustarea dozelor medicaţiei uricozurice.
Alte interacţiuni
Studiile au de monstrat că există o interferenţă analitică între hidroxicarbamidă şi enzimele (urează,
uricază şi lactat dehidrogenază) utilizate în determinarea ureei, acidului uric şi acidului lactic, care
conduce la valori fals crescute ale acestor parametri la pacien ţii trataţi cu hidroxicarbamidă.
Există risc crescut de boală sistemică letală asociată cu administrarea concomitentă a vaccinurilor cu
virusuri vii. Administrarea vaccinurilor cu virusuri vii nu este recomandată la pacienţii imunodeprimaţi
(vezi pct. 4.4 ).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
S -a demonstrat că hidroxicarbamida este un agent teratogen puternic la o mare varietate de animale,
incluzând şoareci , şobolani, hamsteri, iepuri, pisici, cobai, câini şi maimuţe. Spectrul efectelor după
expunerea prenatală la hidroxicarbamidă include mortalitate embrio -fetală, numeroase malformaţii fetale
ale viscerelor şi scheletului, creştere întârziată şi deficite funcţionale.
Atunci când este administrat la femeile gravide, Hydrea poate afecta fătul. Nu există studii adecvate şi
bine controlate la femei gravide. Dacă hidroxicarbamida este utilizată în timpul sarcinii sau dacă pacienta
5
ramâne gravidă în timpul tratamentului cu Hydrea, pacienta trebuie avertizată asupra riscului potenţial
pentru făt. Femeile aflate în perioada fertilă trebuie avertizate să evite sarcina în timpul tratamentului cu
Hydrea .
Alăptarea
Hidroxicarbamida se excretă în lapte le uman. Datorită riscului unor reacţii adverse severe la sugari, se va
decide fie întreruperea alăptării , fie întreruperea tratamentului cu hidroxicarbamidă, în funcţie de
importanţa medicamentului pentru mamă.
Fertilitatea
Azoospermia sau oligospermia, uneori reversibile, au fost observate la bărbaţi. Pacienţii de sex masculin
trebuie informaţi cu privire la posibilitatea conservării spermei înaintea începerii tratamentului.
Hidroxicarbamida poate fi genotoxic ă. Bărbaţii care urmează tratament cu acest medicament trebuie să
utilizeze măsuri co ntraceptive sigure în timpul tr atamentului şi cel puţin 1 an după tratament (vezi
pct. 4.8) .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Efectul Hydrea asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje nu a fost studiat. Deoarece
Hydrea poate determina somnolenţă şi alte efecte neurologice (vezi pct. 4.8) , starea de vigilenţă poate fi
diminuată .
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos include toate reacţiile adverse aşa cum sunt listate în Documentul Companiei cu
informaţii de siguranţă. Lista este prezentată după clasifi carea standard pe sisteme şi organe, terminologia
preferată MedDRA şi frecvenţă, folosind următoarele categorii: foarte frecvente ( ≥ 1/10), frecvente
( ≥ 1/100, <1/10), mai puţin frecvente ( ≥ 1/1000, <1/100), rare ( ≥ 1/10000, < 1/1000), foarte rare
(<1/10000) şi frecvenţă necunoscută (nu po ate fi estimată din datele disponibile).
REACŢII ADVERSE LA MEDICAMENT RAPORTATE ÎN TIMPUL STUDIILOR CLINICE SAU
DUPĂ PUNEREA PE PIAŢĂ
Clasificare pe sisteme şi organe
(Terminologia MedDRA)
Frecvenţa Terminologie MedDRA
Tulburări ale aparatului genital şi sânului Foarte frecvente Azoospermie, oligospermie
Infecţii şi infestări Rare Cangrenă
Tumori benigne şi maligne (incluzând
chisturi şi polipi)
Frecvente Cancer de piele
Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente Deprimarea măduvei
hematopoetice, scăderea
numărului de limfocite CD4,
leucopenie, trombocitopenie,
anemie
Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente Anorexie
Rare Sindrom de liză tumorală
Tulburări psihice Frecvente Halucinaţii, dezorientare
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Convulsii, ameţeală, neuropatie
periferică, somnolenţă, cefalee
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Frecvente Fibroză pulmonară, infiltrat
pulmonar, dispnee
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Pancreatită1, greaţă, vărsături,
diaree, stomatită, constipaţie,
mucozită, disconfort abdominal,
dispepsie
Tulburări hepatobiliare Frecvente Hepatotoxicitate1, creşterea
concentraţiei enzimelor hepatice,
colestază, hepatită
6
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente Vasculită cutanată,
dermatomiozită, alopecie, erupţii
cutanate maculo-papulare, erupţii
cutanate papulare, exfolierea
pielii, atrofia pielii, ulcer de piele,
eritem, hiperpigmentarea pielii,
afecţiuni ale unghiilor
Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente Disurie, creşterea concentraţiei
creatininei în sânge, creşterea
concentraţiei ureei în sânge,
creşterea concentraţiei acidului
uric în sânge
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente Pirexie, astenie, frisoane, stare
generală de rău 1Pancreatita letală şi non letală şi hepatotoxicitatea au fost raportate la pacienţii infectaţi cu HIV cărora li
s -a administrat hidroxicarbamidă în combinaţie cu agenţi antiretro virali, în special didanozina şi
stavudina.
Tulburări hematologice
D eprimarea măduvei hematopoetice : leucopenie, anemie şi trombocitopenie (vezi pct. 4.4) .
Tulburări gastro -intestinale
G reaţă, vărsături, diaree, constipaţie, anorexie şi stomatită.
Tul burări dermatologice
E rupţii cutanate maculopapulare, eritem facial şi periferic, ulceraţii cutanate şi dermatomiozită . La unii
pacienţi, după câţiva ani de terapie de întreţinere zilnică cu hidroxicarbamidă, au fost observate
hiperpigmentare, eritem, atro fia pielii şi a unghiilor, formarea de scuame, papule violete şi alopecie.
Alopecia apare rar.
Rareori a fost raportat cancer de piele.
La pacienţii cu tulburări mieloproliferative, pe durata tratamentului cu hidroxicarbamidă, au apărut
toxicităţi vascul itice cutanate, inclusiv ulceraţii vasculitice şi cangrenă. Aceste toxicităţi vasculitice au
fost raportate cel mai adesea la pacienţi care au efectuat sau efectuează tratament cu interferon (vezi
pct. 4.4).
Tulburări neurologice
S omnolenţă , rar au apărut : cefalee, ameţeli, dezorientare, halucinaţii şi convulsii.
Tulburări r enale
C reşteri ale concentraţiei plasmatice ale acidului uric, ureei şi creatininei ; rar, disurie.
Alte reacţii adverse
F ebră, frisoane, stare generală de rău, astenie, azoospermie, oligospermie, creşteri ale concentraţiilor
enzimelor hepatice , colestază, hepatită, sindrom de liză tumorală . Rareori s-au raportat reacţii pulmonare
acute ( infiltrate pulmonare difuze /fibroză şi dispnee ).
La pacienţii infectaţi cu HIV cărora li s- a administrat hidroxicarbamidă în combinaţie cu agenţi
antiretrovirali, în special didanozină plus stavudină, s -au raportat pancreatit ă le tală şi non letală şi
hepatotoxicitate şi neuropatie periferică severă. Pacienţii trataţi cu hidroxicarbamidă în combinaţie cu
didanozin ă, stavudină şi indinavir în studiul ACTG 5025 au prezentat un declin median al numărului de
celule CD4 de aproximativ 100/mm
3 (vezi pct. 4.4).
Tratamentul asociat ( hidroxicarbamidă şi radioterapie)
Reacţiile adverse observate sunt similare cu cele raportate în cazul utilizării hidroxicarbamidei în
monoterapie. Aceste reacţii includ în principal, deprimare medulară (leucopenie şi anemie) şi iritaţii
gastrice. Majoritatea pacienţilor care au primit tratament asociat au prezentat leucopenie. Scăder ea
trombocitelor sub 100000/mm
3 a apărut rar şi , de obicei, numai în prezenţa leucopeniei semnificativ e.
Hydrea poate determina reacţii adverse cum sunt tulburări gastrice şi mucozită apărute şi în cazul
radioterapiei ca unic tratament.
7
4.9 Supradozaj
Au fost raportate efecte toxice acute cutaneo -mucoase la pacienţii trataţi cu hidroxicarbamidă în doze de
câteva ori mai mari decât cele recomandate. De asemenea, s- au observat inflamaţii, eritem violaceu,
edeme ale palmelor şi ale plantelor, urmate de descu amarea mâinilor şi a picioarelor, hiperpigmentare
intensă generalizată a pielii şi stomatită.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alţi agenţi antineoplazici
Cod ATC: L01X X05
Mecanism de acţiune
Mecan ismul prin care hidroxicarbamida produce efectele sale citotoxice nu este cunoscut cu exactitate.
Studii efectuate pe culturi de ţesuturi, precum şi la şobolan şi la om susţin ipoteza că hidroxicarbamida
produce o inhibare imediată a sintezei ADN, acţionând ca un inhibitor al ribonucleotid reductazei, fără a
interfera cu sinteza ARN sau a proteinelor.
Pentru a explica creşterea eficacităţii hidroxicarbamidei în cazul administrării concomitente cu iradierea
în carcinomul cu celule scuamoase (epidermoid) al capului şi gâtului, au fost propuse trei mecanisme.
Studii in vitro efectuate pe celule de hamster chinezesc sugerează că hidroxicarbamida (1) este letală
pentru celulele în stadiul S, în mod normal radiorezistente, şi (2) opreşte evoluţia altor celule af late în
stadiul G
1 sau stadiul de pre -sinteză ADN, când ele sunt cel mai sensibile la efectele iradierii. Al treilea
mecanism de acţiune a fost propus pe baza studiilor in vitro pe celule HeLa ; se pare că hidroxicarbamida ,
prin inhibarea sintezei ADN, împi edică procesul normal de reparare a celulelor afectate (dar nu distruse)
prin iradiere, aceasta ducând la scăderea duratei lor de supravieţuire; sinteza ARN sau a proteinelor nu au
suferit modificări.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
H idroxicarbamida este uşor absorbită după administrare orală . Concentraţiile plasmatice maxime sunt
atinse în 1 -4 ore după administrarea unei doze orale. Odată cu creşterea dozelor, se observă concentraţii
plasmatice maxime medii şi aria de sub curba concentraţiei (A SC) disproporţionat mai mari. Nu există
date privind efectul alimentelor asupra absorbţiei hidroxicarbamidei.
Distribuţie
Hidroxicarbamida se distribuie rapid şi într -o mare măsură în corp cu un volum de distribuţie estimat
aproximativ egal cu cantitatea totală de apă din organism. Proporţia plasmă : lichid de ascită variază de la
2:1 la 7,5:1.
Hidroxicarbamida se concentrează în leucocite şi eritrocite. Hidroxicarbamida traversează bariera
hemato -encefalică.
Metabolizare
P ână la 50% dintr -o doz ă orală poate fi transformată pe căi metabolice care nu sunt pe deplin definite. O
cale metabolică se poate datora probabil saturării metabolice hepatice. O altă cale minoră de metaboliz are
poate fi degradarea la acid acetoh idroxamic prin acţiunea ureazei, găsită în bacteriile intestinale.
Eliminare
Excreţia hidroxicarbamide i la om respectă un proces renal linear. La pacienţii cu malignitate rata
eliminării este de 30- 55% din doza admini strată.
Insuficienţă renală
Întrucât excreţia renală reprezintă o cale de elimi nare, trebuie avută în vedere scăderea dozei la această
populaţie. Influenţa funcţiei renale asupra parametrilor farmacocinetici ai hidroxicarbamidei a fost
evaluată în cadrul unui studiu deschis, nonrandomizat, cu doză unică, multicentric, la pacienţi adulţi cu
8
siclemie. Pacienţii din studiu cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei ClCr > 80 ml/min),
insuficienţă renală uşoară (ClCr 50- 80 ml/min) sau severă (ClCr < 30 ml/min) au primit hidroxicarbamidă
sub forma unei doze unice orale de 15 mg/kg , obţinută folosind combinaţii de capsule de 200 mg, 300 mg
sau 400 mg. Pacienţilor cu boală renală în stadiu terminal (BRST), li s -au administrat două doze de
15 mg/kg separate la 7 zile; prima doză a fost administrată după o şedinţă de hemodializă de 4 o re, iar a
doua doză înaintea şedinţei de hemodializă. În acest studiu, aria medie de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp, la pacienţii cu clearance- ul creatininei < 60 ml/min (sau BRST), a fost cu
aproximativ 64% mai mare decât la pacienţ ii cu funcţie renală normală. Rezultatele sugerează că doza
iniţială a hidroxicarbamidei trebuie redusă atunci când se utilizează în tratamentul paci enţilor cu
insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 4.2).
Insuficienţă hepatică
V ezi pct. 4.2.
Vârstnici
N u sunt disponibile informaţii despre diferenţe farmacocinetice în funcţie de vârstă.
Copii şi adoles cenţi
Nu sunt disponibile informaţii despre diferenţe farmacocinetice în funcţie de vârstă.
Sex
Nu sunt disponibile informaţii despre diferenţe farmacocin etice în funcţie de sex.
Rasă
Nu sunt disponibile informaţii despre diferenţe farmacocinetice în funcţie de rasă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Carcinogeneza, mutageneza şi tulburarea fertilităţii
Hidroxicarbamida este, fără îndoială, genotoxică şi un presupus carcinogen pentru mai multe specii şi
care implică un risc carcinogen la om.
Hidroxicarbamida este mutagenă in vitro la bacterii, fungi, protozoare şi celulele de mamifere.
Hidroxicarbamida este clastogenică in vitro (celule de hamster, limf oblaste umane) şi in vivo (analiza
transferului de cromatide surori (SCE) la rozătoare, testul micronucleilor la şoareci). Hidroxicarbamida
produce la rozătoare transformarea celulelor embrionare în fenotipuri tumorigene.
Nu au fost efectuate studii conve nţionale pe termen lung pentru a evalua potenţialul carcinogen al
hidroxicarbamidei. Totuşi, administrarea intraperitoneală de 125- 250 mg/kg (aproximativ de 0,6 - 1,2 ori
doza orală zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m
2) de trei ori pe săptăm ână timp de
6 luni la femelele de şobolan, a crescut incidenţa tumorilor mamare la cele care au supravieţuit la 18 luni,
comparativ cu grupul de control.
Hidroxicarbamida administrată la şobolanii masculi în doză de 60 mg/kg/zi (aproximativ de 0,3 ori doz a
orală zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m
2) a produs atrofie testiculară, scăderea
spermatogenezei şi reducerea semnificativă a capacităţii subiecţilor de a fecunda femelele.
Toxicologie animală
În studiile de toxicitate acută, DL
50 pent ru hidroxicarbamida administrată oral în doză unică este de
7330 mg/kg la şoarece şi 5780 mg/kg la şobolan. În studiile de toxicitate subacută şi după doze repetate la
şobolan, cele mai frecvente leziuni anatomo -patologice au fost: hipoplazia medulară uşoa ră până la
moderată, aparent dependentă de doză, cât şi hiperemia şi peteşiile de la nivelul plămânului.
La cele mai mari doze (1260 mg/kg şi zi timp de 37 zile, apoi 2520 mg/kg şi zi timp de 40 de zile) s -a
produs atrofia testiculară cu absenţa spermatog enezei (vezi pct. 5.3) ; la unele animale, s -au observat
leziuni hepatice cu degenerescenţă grasă. La câine a fost constatată în general (cu excepţia dozelor mici)
deprimarea măduvei hematopoietice uşoară până la severă.
Pe lângă aceasta, la doze mari (140- 420 mg sau 140-1260 mg/kg şi săptămână administrate 3 sau 7 zile pe
săptămână, timp de 12 săptămâni), s -au constatat: încetinirea creşterii, creşteri uşoare ale glicemiei şi
hemosideroză hepatică sau splenică; de asemenea, s- a raportat întreruperea reversi bilă a spermatogenezei.
9
La maimuţă s-au constatat deprimarea măduvei hematopoietice, atrofia limfoidă a splinei şi modificări
degenerative ale epiteliului intestinal. La doze mari, deseori letale (400 -800 mg/kg şi zi, timp de 7 -
15 zile) s -au observat hemor agii şi congestie la nivelul plămânilor, creierului şi tractului urinar. De
asemenea, au putut fi observate la câteva specii de animale de laborator, la doze mai mari decât cele
utilizate în clinică, efecte cardio -vasculare (modificări ale frecvenţei cardi ace, ale tensiunii arteriale,
hipotensiune arterială ortostatică, modificări EKG) şi tulburări hematologice (hemoliză uşoară şi/sau
methemoglobinemie uşoară).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
C onţinutul c apsulei:
L actoză monohidrat
F osfat disodic anhidru
A cid citric anhidru
S tearat de magneziu
Capsulă:
Capac: verde-deschis
O xid de fer galben (E 172)
I ndigocarmin (E 132)
D ioxid de titan (E 171)
G elatină
C orp: roz -opac
D ioxid de titan (E 171)
E ritrozină (E 127)
G elatină
6.2 Incompatib ilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare.
A se păstra la temperaturi sub 30˚C, în ambalajul original. A se păstra flaconul bine închis.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună conţinând 100 capsule.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Pacienţilor care pentru administrare golesc capsula într -un pahar cu apă (vezi pct. 4.2) , li se va atrage
atenţia că manipular ea acestui medicament poate fi periculoasă.
Paci enţii trebuie să ştie că nu este permis ca pulberea din capsulă să atingă pielea, membranele mucoase,
şi că trebuie să se ferească de a inhala pulberea când deschid capsula.
Persoane le care nu sunt î n tratament cu Hydrea, nu trebuie s ă fie expuse. Pentru a scădea riscul de
expunere la pulbere, se vor purta echipament de protecţie şi mănuşi atunci când se manipuleaz ă produsul.
De fiecare dată se vor spăla mâinile înainte şi după manipularea flaconului sau a capsulelor.
10
Dacă pulberea s-a împr ăştiat, trebuie imediat adunată cu un şervet umed şi pusă într -un container închis, o
pungă de plastic, împreună cu capsulele din care s -a vărsat.
Hydrea trebuie p ăstrată cu grijă şi trebuie evitat contactul copiilor sau animalelor cu aceasta.
Ghid pentru manipularea corectă a medicam entelor anticanceroase:
Pentru a minimaliza riscul de expunere a pielii, totdeauna se va folosi echipament de protecţie, mănuşi
când se manipulează ambalajul primar de Hydrea. Acesta se va f olosi întotdeauna când se manipulează
produsul, î n clinică, farmacie, depozit, în orice dispensar, inclusiv î n timpul inspecţiilor, transport în locul
de producţie sau în timpul preparării pentru administrare.
Procedurile pentru o corectă manipulare şi eliminare a medicamentelor anticanceroase trebuie să fie
respectate.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BRISTOL -MYERS SQUIBB Kft.
1024 Budapesta, Lövőház u. 39,
Ungaria
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5178/2005/01
9. DATA PRIME I AUTORIZĂRI SAU A REINNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reautorizare, Februarie 2005
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
