DIFLUCAN 2mg/ml
Substanta activa: FLUCONAZOLUMClasa ATC: J02AC01Forma farmaceutica: SOL. PERF.
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flacon incolor, din sticla tip I, cu 50 ml sol. perf.
Producator: PFIZER PGM - FRANTA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Diflucan 2 mg/ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml conţine fluconazol 2 mg.
1 flacon cu 25 ml soluţie perfuzabilă conţine fluconazol 50 mg.
1 flacon cu 50 ml soluţie perfuzabilă conţine fluconazol 100 mg.
1 flacon/pungă din PVC cu 100 ml soluţie perfuzabilă conţine fluconazol 200 mg.
1 flacon/pungă din PVC cu 200 ml soluţie perfuzabilă conţine fluconazol 400 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Fiecare ml conţine clorură de sodiu 9 mg (echivalent cu sodiu 0,154 mmoli) (vezi pct. 4.4.)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede, incoloră, fără particule vizibile.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Diflucan este indicat în tratamentul următoarelor infecţii fungice (vezi pct. 5.1).
Diflucan este indicat la adulţi pentru tratamentul:
Meningitei criptococice (vezi pct. 4.4).
Coccidiodomicozei (vezi pct. 4.4).
Candidozei invazive.
Candidozei mucoaselor, inclusiv candidozei orofaringiene, candidozei esofagiene, candiduriei
şi candidozei cutaneomucoase cronice.
Candidozei orale atrofice cronice (stomatitei induse de proteza dentară) dacă igiena dentară
sau tratamentul local sunt insuficiente.
Diflucan este indicat la adulţi pentru prevenirea:
Recidivelor meningitei criptococice la pacienţii cu risc mare de reapariţie.
Recidivelor candidozei orofaringiene sau candidozei esofagiene la pacienţii cu SIDA, care
prezintă risc crescut de recădere.
2
Infecţiilor cu Candida la pacienţii cu netropenie prelungită (cum sunt pacienţii cu neoplazii
hematologice trataţi cu medicamente chimioterapice sau pacienţii cu transplant de celule stem
hematopoietice (vezi pct. 5.1)).
Diflucan este indicat la nou-născuţi la termen, sugari, copii mici, copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 0 şi 17 ani:
Diflucan este utilizat în tratamentul candidozei mucoaselor (candidozei orofaringiene, candidozei
esofagiene), candidozei invazive, meningitei criptococice şi pentru profilaxia infecţiilor candidozice la
pacienţii imunodeprimaţi. Diflucan poate fi utilizat ca tratament de întreţinere pentru prevenirea
recidivelor meningitei criptococice la copiii care prezintă risc crescut de recădere (vezi pct. 4.4).
Tratamentul poate fi instituit înainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize de laborator;
totuşi, odată ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios va fi modificat
corespunzător.
Trebuie luate în considerare recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a
medicamentelor antimicotice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza de fluconazol trebuie stabilită în funcţie de natura şi severitatea infecţiei fungice. Tratamentul
infecţiilor care necesită administrarea unor doze multiple trebuie continuat, până în momentul în care
parametrii clinici sau rezultatele investigaţiilor de laborator demonstrează faptul că infecţia fungică
activă a fost oprită. O perioadă de tratament insuficientă poate duce la recidiva infecţiei active.
Adulţi
Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului
Criptococoză - Tratamentul meningitei
criptococice. Doza de încărcare:
400 mg în Ziua 1.
Doza ulterioară:
200 mg - 400 mg pe
zi În general, cel puţin 6-8
săptămâni.
În infecţiile care pot pune
viaţa în pericol, doza
zilnică poate fi crescută la
800 mg.
- Terapie de întreţinere
pentru prevenirea
recăderilor în meningita
criptococică la pacienţii
care prezintă risc crescut
de recădere. 200 mg pe zi Nelimitată, la o doză de
200 mg pe zi
Coccidioidomicoză 200 mg - 400 mg 11 luni până la 24 de luni
sau mai mult, în funcţie de
pacient. Se pot administra
doze de 800 mg pe zi în
cazul anumitor infecţii şi în
special în afecţiunile
meningiene.
3
Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului
Candidoză
invazivă Doza de încărcare:
800 mg în Ziua 1.
Doza ulterioară:
400 mg pe zi În general, durata
recomandată pentru
tratamentul candidemiei
este de 2 săptămâni după
primul rezultat negativ al
culturilor de sânge şi după
dispariţia semnelor şi
simptomelor de
candidemie.
Tratamentul
candidozelor
mucoaselor - Candidoză orofaringiană Doza de încărcare:
200 mg până la 400
mg în Ziua 1.
Doza ulterioară:
100 mg - 200 mg pe
zi
7 până la 21 de zile (până
la remisia candidozei
orofaringiene).
Tratamentul poate fi
continuat perioade de timp
mai lungi la pacienţii cu
imunitate sever
compromisă.
- Candidoză esofagiană Doza de încărcare:
200 mg până la 400
mg în Ziua 1.
Doza ulterioară:
100 mg - 200 mg pe
zi
14 până la 30 zile, (până la
remisia candidozei
esofagiene). Tratamentul
poate fi continuat perioade
de timp mai lungi la
pacienţii cu imunitate
sever compromisă.
- Candidurie 200 mg - 400 mg pe
zi
7 până la 21 zile.
Tratamentul poate fi
continuat perioade de timp
mai lungi la pacienţii cu
imunitate sever
compromisă.
- Candidoză atrofică
cronică 50 mg pe zi 14 zile
- Candidoză
cutaneomucoasă cronică 50 mg - 100 mg pe
zi
Până la 28 de zile.
Tratamentul poate fi
continuat perioade de timp
mai lungi în funcţie atât de
severitatea infecţiei cât şi
de deprimarea imunitară şi
infecţia de fond.
Prevenirea
recidivelor
candidozei
mucoaselor la
pacienţii cu SIDA,
care prezintă risc
crescut de
recădere - Candidoza orofaringiană 100 mg - 200 mg pe
zi sau 200 mg de 3
ori pe săptămână Nelimitată la pacienţii cu
deprimare imunitară
cronică
- Candidoza esofagiană 100 mg - 200 mg pe
zi sau 200 mg de 3
ori pe săptămână
4
Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului
Prevenirea
infecţiilor cu
Candida la
pacienţii cu
netropenie
prelungită 200 mg - 400 mg Tratamentul trebuie
început cu câteva zile
înainte de debutul aşteptat
al neutropeniei şi continuat
timp de 7 zile după
recuperarea din
neutropenie, după ce
numărul neutrofilelor
creşte peste 1000 celule pe
mm
3.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Dozele se vor ajusta conform funcţiei renale (vezi pct. Pacienţi cu insuficienţă renală).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu sunt necesare modificări ale dozelor în cazul tratamentului cu doză unică.
La pacienţii cu insuficienţă renală (inclusiv copii şi adolescenţi) la care se administrează doze multiple
de Diflucan, poate fi administrată doza iniţială de încărcare de 50 până la 400 mg, bazată pe doza
zilnică recomandată conform indicaţiilor terapeutice. După această doză iniţială de încărcare, dozele
zilnice, conform indicaţiilor terapeutice, vor urma indicaţiile din tabel:
Clearance-ul creatininei
(ml/min) Procentul din doza recomandată
> 50 100%
< 50 (pacienţi care nu efectuează dialză)
50%
Pacienţii care efectuează dializă 100% după fiecare şedinţă de dializă
În cazul pacienţilor care efectuează dializă regulat, se administrează 100% din doza recomandată după
fiecare şedintă de dializă; în zilele în care nu se efectuează dializă, se administrează doze reduse,
corespunzătoare clearance-ului creatininei.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu sunt disponibile date suficiente privind pacienţii cu insuficienţă hepatică, prin urmare fluconazolul
trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi nu trebuie depăşită o doză maximă zilnică de 400 mg.
Similar altor infecţii asemănătoare la adulţi, durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic şi
micologic. Fluconazolul se administrează o dată pe zi.
Pentru copiii cu afecţiuni renale, vezi dozele recomandate la pct. „Pacienţi cu insuficienţă renală”.
Farmacocinetica fluconazolului nu afost studiată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (pentru
“Nou-născuţi la termen” care, frecvent, prezintă imaturitate renală primară, vezi mai jos).
Sugari, copii mici şi copii (cu vârstă cuprinsă între 28 de zile şi 11 ani):
Indicaţie terapeutică Doza Recomandări
- Candidozele mucoaselor Doza iniţială: 6 mg/kg
Doza ulterioară:
3 mg/kg pe zi În prima zi, se poate
administra doza iniţială pentru
a atinge mai repede starea de
echilibru
- Candidoza invazivă
- Menin
gita criptococică Doza: 6 - 12 mg/kg pe
ziÎn funcţie de severitatea
afecţiunii
5
- tratament de menţinere pentru
prevenirea recidivelor meningitei
criptococice la copiii care
prezintă risc crescut de recădere Doza: 6 mg/kg pe zi În funcţie de severitatea
afecţiunii
- Prevenirea infecţiilor cu
Candida la pacienţii
imunodeprimaţi Doza: 3 - 12 mg/kg pe
zi În funcţie de gradul şi durata
neutropeniei induse (a se
vedea dozele recomandate
pentru adulţi)
Adolescenţi (cu vârstă cuprinsă între 12 şi 17 ani):
În funcţie de greutate şi dezvoltarea la pubertate, medicul va stabili schema de administrare
corespunzătoare (cea pentru adulţi sau cea pentru copii). Din datele clinice s-a observat un clearance
mai mare al fluconazolului la copii, faţă de adulţi. Dozele de 100, 200 şi 400 mg administrate la adulţi
sunt echivalente cu dozele de 3, 6 şi 12 mg/kg utilizate la copii şi duc la o expunere sistemică
comparabilă.
Nou-născuţi la termen (0 până la 27 de zile):
Fluconazolul se excretă mai lent la nou-născuţi. Există un număr mic de date farmacocinetice care
susţin această schemă terapeutică la nou-născuţii la termen (vezi pct. 5.2).
Grup de vârstă Doza Recomandări
Nou-născuţi la
termen (0 până la
14 zile)
Doza administrată este aceeaşi
ca cea utilizată în cazul
sugarilor, copiilor mici şi
copiilor, în mg/kg, la interval
de 72 de ore Nu trebuie depăşită doza maximă de
12 mg/kg la interval de 72 de ore
Nou-născuţi la
termen (15 până la
27 de zile) Doza administrată este aceeaşi
ca cea utilizată în cazul
sugarilor, copiilor mici şi
copiilor, în mg/kg, la interval
de 48 de ore Nu trebuie depăşită doza maximă de
12 mg/kg la interval de 48 de ore
Mod de administrare
Diflucan se poate administra atât pe cale orală, cât şi în perfuzie intravenoasă, alegerea căii de
administrare depinzând de starea clinică a pacientului. La trecerea de la calea de administrare
intravenoasă la calea de administrare orală sau invers, nu este necesară modificarea dozei zilnice.
Perfuzia intravenoasă trebuie administrată cu o viteză care să nu depăşească 10 ml/minut. Diflucan în
această formă farmaceutică este diluat în soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%),
cantitatea de soluţie perfuzabilă care conţine fluconazol 200 mg (flacon a 100 ml) conţinând câte 15
mmoli Na
+ şi 15 mmoli Cl-. Deoarece Diflucan este disponibil sub formă de soluţie diluată de clorură
de sodiu, la pacienţii cu restricţie de sodiu sau lichide trebuie luat în considerare acest fapt atunci când
se stabileşte viteza de administrare a soluţiei.
Pentru instrucţiuni privind manipularea medicamentului, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi compuşi azolici înrudiţi sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
Pe baza rezultatelor unui studiu de interacţiuni medicamentoase în care s-au utilizat doze repetate, este
contraindicată administrarea de terfenadină la pacienţii trataţi cu Diflucan în doze repetate de 400 mg
sau mai mari pe zi. La pacienţii trataţi cu fluconazol este contraindicată administrarea concomitentă a
altor medicamente care prelungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP
6
3A4 a citocromului P450, cum sunt cisapridă, astemizol, pimozidă, chinidină, amiodaronă şi
eritromicină (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tinea capitis
S-au efectuat studii privind utilizarea fluconazolului pentru tratamentul tinea capitis la copii. S-a
demonstrat că nu este superior griseofulvinei, iar rata globală de succes a fost mai mică de 20%. Prin
urmare, Diflucan nu trebuie utilizat pentru tratamentul tinea capitis.
Criptococoză
Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul criptococozei cu alte
localizări (de exemplu criptococoză pulmonară şi cutanată) sunt limitate şi nu se poate face nicio
recomandare privind doza.
Micoze endemice profunde
Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul altor forme de micoze
endemice, cum sunt paracoccidioidomicoza, sporotricoza limfocutanată şi histoplasmoza sunt limitate
şi nu se poate face nicio recomandare privind doza.
Aparatul renal
Diflucan trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie renală (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă corticosuprarenaliană
Este cunoscut faptul că, ketoconazol determină insuficienţă corticosuprarenaliană şi aceasta poate fi,
de asemenea, deşi rareori, asociată la fluconazol.
Insuficienţa corticosuprarenaliană în legătură cu tratamentul concomitent cu prednison este descrisă la
pct. 4.5 “Efectul fluconazolului asupra altor medicamente”.
Sistemul hepatobiliar
Diflucan trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică.
Tratamentul cu Diflucan a fost asociat cu rare cazuri de toxicitate hepatică severă, uneori letală, în
special la pacienţi cu afecţiuni preexistente severe. În aceste cazuri de hepatotoxicitate asociată
tratamentului cu fluconazol, nu s-a observat nicio relaţie evidentă cu doza zilnică totală, cu durata
tratamentului, cu sexul sau cu vârsta pacienţilor. În general, hepatotoxicitatea fluconazolului a fost
reversibilă la întreruperea tratamentului.
Pacienţii care prezintă valori anormale ale testelor hepatice în timpul tratamentului cu fluconazol
trebuie monitorizaţi atent, pentru a se observa eventuala apariţie a unor afecţiuni hepatice mai severe.
Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectării hepatice severe (astenie
severă, anorexie, greaţă persistentă, vărsături şi icter). Administrarea fluconazolului trebuie întreruptă
imediat şi pacientul trebuie să se adreseze medicului.
Aparat cardio-vascular
Tratamentul cu anumiţi derivaţi azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu prelungirea
electrocardiografică a intervalului QT. În cadrul activităţii de supraveghere după punerea pe piaţă, au
fost raportate foarte rar cazuri de prealungire a intervalului QT şi de torsadă a vârfurilor la pacienţii
cărora li s-a administrat Diflucan. Aceşti pacienţi erau în evidenţele medicale cu afecţiuni grave,
prezentau factori de risc multipli, cum sunt afecţiuni cardiace organice, dezechilibre electrolitice şi
utilizau concomitent medicamente cu potenţial iatrogen.
La pacienţii cu astfel de afecţiuni predispozante la tulburări de ritm cardiac, se recomandă
administrarea cu prudenţă a medicamentului Diflucan. Este contraindicată administrarea concomitentă
a altor medicamente care prelungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP
3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
7
Halofantrină
S-a demonstrat că halofantrina administrată în dozele terapeutice recomandate prelungeşte intervalul
QTc şi este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de
fluconazol şi halofantrină (vezi pct. 4.5).
Reacţii adverse cutanate
În timpul tratamentului cu fluconazol, unii pacienţi au dezvoltat rar reacţii cutanate exfoliative, cum
sunt sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Pacienţii cu SIDA prezintă o tendinţă
mai crescută la reacţii cutanate severe la multe medicamente. Dacă apare erupţie cutanată tranzitorie
atribuibilă fluconazolului, la un pacient tratat pentru o infecţie fungică superficială, se va întrerupe
tratamentul cu fluconazol. Dacă pacienţii cu infecţii fungice invazive sau sistemice dezvoltă erupţie
cutanată tranzitorie, vor fi monitorizaţi cu atenţie şi, în cazul apariţiei leziunilor buloase sau a
eritemului polimorf, tratamentul cu fluconazol va fi întrerupt.
Hipersensibilitate
Au fost raportate cazuri rare de şoc anafilactic (vezi pct. 4.3).
Citocromul P450
Fluconazolul este un inhibitor potent al CYP2C9 şi un inhibitor moderat al CYP3A4. Fluconazol este,
de asemenea, un inhibitor al CYP2C19. Se recomandă monitorizarea pacienţilor trataţi cu Diflucan,
care utilizează concomitent cu medicamente cu indice terapeutic îngust metabolizate pe calea
CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Terfenadină
În cazul administrării concomitente de fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi şi terfenadină,
pacienţii trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).
Excipienţi
Acest medicament conţine sodiu 0,154 mmoli per ml, fapt ce trebuie luat în considerare de către
pacienţii cu dietă de sodiu controlată.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente este contraindicată:
Cisapridă: la pacienţii la care s-au administrat concomitent fluconazol şi cisapridă au fost raportate
cazuri de evenimente cardiace, inclusiv torsada vârfurilor. Într-un studiu controlat, administrarea de
fluconazol în doză de 200 mg o dată pe zi, concomitent cu cisapridă în doză de 20 mg de patru ori pe
zi a determinat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a cisapridei şi prelungirea
intervalului QTc. Tratamentul concomitent cu fluconazol şi cisapridă este contraindicat (vezi pct. 4.3).
Terfenadină: s-au desfăşurat studii de interacţiune impuse de apariţia unor aritmii grave, secundare
prelungirii intervalului QTc la pacienţii trataţi cu azoli antifungici care utilizau concomitent
terfenadină. Într-un studiu în care s-a administrat fluconazol în doză zilnică de 200 mg nu s-a observat
prelungirea intervalului QTc. Într-un alt studiu în care s-a administrat fluconazol în doze zilnice de
400 mg şi 800 mg s-a demonstrat că administrarea concomitentă de terfenadină şi fluconazol în doze
de 400 mg pe zi sau mai mari, determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a
terfenadinei. Este contraindicată administrarea concomitentă de fluconazol în doze de 400 mg sau mai
mari (vezi pct. 4.3) cu terfenadină. Administrarea concomitentă de fluconazol în doze zilnice mai mici
de 400 mg şi terfenadină trebuie monitorizată cu atenţie.
Astemizol: administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol poate determina scăderea clearance-
ului astemizolului. Creşterea concentraţiei plasmatice a astemizolului rezultată poate determina
prelungirea intervalului QT şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor. Administrarea
concomitentă de fluconazol şi astemizol este contraindicată (vezi pct. 4.3).
8
Pimozidă: deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol
şi pimozidă poate determina inhibarea metabolizării pimozidei. Creşterea concentraţiei plasmatice a
pimozidei poate determina prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, apariţia torsadei vârfurilor.
Administrarea concomitentă de fluconazol şi pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Chinidină: deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol
şi chinidină poate determina inhibarea metabolizării chinidinei. Tratamentul cu chinidină a fost asociat
cu prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, cu apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea
concomitentă de fluconazol şi chinidină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Eritromicină: administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină poate creşte riscul apariţiei
cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate duce la moarte subită de
etiologie cardiacă. Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină este contraindicată (vezi
pct. 4.3).
Amiodaronă: Administrarea concomitentă de fluconazol cu amiodaronă poate determina inhibarea
metabolizării amiodaronei. Administrarea amiodaronei a fost asociată cu prelungirea intervalului QT.
Administrarea concomitentă de fluconazol şi amiodaronă este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente nu este recomandată:
Halofantrină: fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a halofantrinei,
determinată de efectul inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitentă de fluconazol şi
halofantrină poate creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada
vârfurilor) şi poate duce la moarte subită de etiologie cardiacă. Tratamentul concomitent trebuie evitat
(vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente necesită precauţie şi ajustarea dozelor:
Efectul altor medicamente asupra fluconazolului
Rifampicină: administrarea concomitentă de fluconazol şi rifampicină a determinat o scădere cu 25% a
ASC şi o scădere cu 20% a timpului de înjumătăţire plasmatică ale fluconazolului. În cazul
tratamentului concomitent cu rifampicină, trebuie luată în considerare creşterea dozei de fluconazol.
Studiile de interacţiune au arătat că absorbţia fluconazolului nu este influenţată clinic semnificativ, în
cazul administrării concomitente cu alimente, cimetidină, antiacide sau după iradierea totală a
organismului pentru transplant de măduvă hematogenă.
Hidroclorotiazidă: Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, administrarea concomitentă de doze
multiple de hidroclorotiazidă la voluntarii sănătoşi cărora li s-a administrat fluconazol a crescut cu
40% concentraţia plasmatică de fluconazol. Un efect de această magnitudine nu ar trebui să necesite o
schimbare a regimului de dozare la subiecţii cărora li se administrează concomitent diuretice.
Efectul fluconazolului asupra altor medicamente
Fluconazolul este un inhibitor potent al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) şi un inhibitor
moderat al CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor al izoenzimei CYP2C19. În plus
faţă de interacţiunile observate/studiate menţionate mai jos, există riscul creşterii concentraţiei
plasmatice a altor substanţe metabolizate pe calea CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4, administrate
concomitent cu fluconazolul. Prin urmare, este necesară prudenţă în cazul utilizării concomitente a
acestor substanţe, iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi. Efectul de inhibare enzimatică determinat de
fluconazol persistă 4-5 zile după întreruperea tratamentului, din cauza timpului de înjumătăţire
plasmatică prelungit al acestuia (vezi pct. 4.3).
9
Alfentanil: în timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) şi alfentanil administrat pe
cale intravenoasă (20 g/kg) la voluntari sănătoşi, ASC10 a alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil
prin inhibarea CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil.
Amitriptilină, nortriptilină: fluconazolul potenţează efectul amitriptilinei şi nortriptilinei. Trebuie luată
în considerare determinarea concentraţiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei şi/sau S-amitriptilinei la
începutul tratamentului concomitent şi apoi după o săptămână. Poate fi necesară ajustarea dozei de
amitriptilină/nortriptilină.
Amfotericină B: administrarea concomitentă de fluconazol şi amfotericină B la şoareci infectaţi, cu
imunitate normală şi deprimată, a determinat potenţarea uşoară a efectului antifungic în cazul
infecţiilor sistemice cu C. albicans, nicio interacţiune în cazul infecţiei intracraniene cu Cryptococcus
neoformans şi antagonizarea acţiunii celor două medicamente în infecţia sistemică cu Aspergillus
fumigatus. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a rezultatelor obţinute în aceste studii.
Anticoagulante: similar altor antifungice de tip azolic, după punerea pe piaţă a medicamentului au fost
raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie şi
melenă) asociate cu creşterea timpului de protrombină, la pacienţii la care s-a administrat fluconazol
concomitent cu warfarina. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol şi warfarină, timpul de
protrombină a crescut de până la două ori, probabil din cauza inhibării metabolizării warfarinei pe
calea CYP2C9.
Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii trataţi cu anticoagulante de
tip cumarinic sau indanedionă. Poate fi necesară ajustarea dozei de anticoagulant.
Benzodiazepine (cu acţiune de scurtă durată), de exemplu midazolam, triazolam: după administrarea
orală de midazolam, fluconazolul a determinat creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale
acestuia şi a efectelor sale psihomotorii. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză de 200 mg
şi de midazolam în doză de 7,5 mg pe cale orală a determinat creşterea de 3,7 ori a ASC şi de 2,2 ori a
timpului de înjumătăţire plasmatică al midazolamului. Administrarea concomitentă de fluconazol în
doză zilnică de 200 mg şi de triazolam în doză de 0,25 mg pe cale orală a determinat creşterea de 4,4
ori a ASC şi de 2,3 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică al triazolamului. Dacă este necesar
tratament concomitent cu benzodiazepine la pacienţii trataţi cu fluconazol, trebuie luată în considerare
reducerea dozelor de benzodiazepine iar pacienţii trebuie atent supravegheaţi.
Carbamazepină: fluconazolul inhibă metabolizarea carbamazepinei, fiind observată o creştere cu 30%
a concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei. Există riscul apariţiei toxicităţii carbamazepinei.
Poate fi necesară ajustarea dozei de carbamazepină, în funcţie de valorile raportului concentraţie
plasmatică/efect terapeutic.
Blocante ale canalelor de calciu: anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipină, isradipină,
amlodipină verapamil şi felodipină) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creşte
expunerea sistemică la blocantele canalelor de calciu. Este recomandată monitorizarea frecventă a
reacţiilor adverse.
Celecoxib: în timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) şi celecoxib (200 mg),
Cmax şi ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% şi, respectiv, cu 134%. În cazul tratamentului
concomitent cu fluconazol, poate fi necesară administrarea unei doze de celecoxib reduse la jumătate.
Ciclofosfamidă: tratamentul concomitent cu ciclofosfamidă şi fluconazol determină creşterea
bilirubinemiei şi creatininemiei. Cele două medicamente pot fi administrare concomitent dacă se
acordă atenţie deosebită riscului de creştere a bilirubinemiei şi creatininemiei.
Fentanil: a fost raportat un caz letal, posibil determinat de o interacţiune între fentanil şi fluconazol. În
plus, fluconazolul a determinat întârzierea semnificativă a eliminarii fentanilului la voluntari sănătoşi.
Concentraţiile plasmatice crescute de fentanil pot determina apariţia deprimării respiratorii. Pacienţii
trebuie monitorizaţi atent pentru eventualele simptome de deprimare respiratorie. Poate fi necesară
ajustarea dozei de fentanil.
10
Inhibitori de HMG CoA reductază: în cazul administrării concomitente de fluconazol şi inhibitori de
HMG CoA reductază metabolizaţi pe calea CYP3A4, cum sunt atorvastatina şi simvastatina sau pe
calea CYP2C9, cum este fluvastatina, creşte riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei. Dacă
tratamentul concomitent este necesar, trebuie urmărită la pacient apariţia simptomelor de miopatie şi
rabdomioliză şi trebuie monitorizată concentraţia plasmatică de creatin kinază. Tratamentul cu
inhibitori de HMG CoA reductază trebuie întrerupt dacă se observă o creştere semnificativă a
concentraţiei plasmatice a creatin kinazei sau dacă este diagnosticată sau se suspectează apariţia
miopatiei/rabdomiolizei.
Medicamente imunosupresoare (de exemplu ciclosporină, everolimus, sirolimus şi tacrolimus)
Ciclosporină: fluconazolul determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice şi a ASC ale
ciclosporinei. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol în doză de 200 mg pe zi şi
ciclosporină (2,7 mg/kg pe zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Această administrare
concomitentă se poate utiliza dacă se reduce doza de ciclosporină, în funcţie de concentraţia
plasmatică a ciclosporinei.
Everolimus: deşi nu s-au desfăşurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creşte concentraţia
plasmatică a everolimusului, prin inhibarea CYP3A4.
Sirolimus: fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a sirolimusului, probabil prin inhibarea
metabolizării sirolimusului pe calea CYP3A4 şi glicoproteinei P. Această administrare concomitentă
se poate utiliza dacă se ajustează doza de sirolimus, în funcţie de raportul efect terapeutic/concentraţie
plasmatică.
Tacrolimus: fluconazolul poate determina creşterea cu până la 5 ori a concentraţiei plasmatice a
tacrolimusului administrat pe cale orală, deoarece inhibă metabolizarea acestuia pe calea CYPA34 la
nivel intestinal. Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative în cazul administrării
tacrolimusului pe cale intravenoasă. Concentraţiile plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate
cu nefrotoxicitate. Se recomandă scăderea dozei administrate oral de tacrolimus, în funcţie de
concentraţia plasmatică.
Losartan: fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului la metabolitul său activ (E-31 74), principalul
responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II, care apare în timpul tratamentului cu losartan. Se
recomandă monitorizarea continuă a tensiunii arteriale.
Metadonă: fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a metadonei. Poate fi
necesară ajustarea dozei de metadonă.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: administrarea concomitentă de fluconazol şi flurbiprofen
a determinat creşterea cu 23%, respectiv cu 81% a Cmax şi ASC ale flurbiprofenului comparativ cu
administrarea doar a flurbiprofenului. În mod asemănător, administrarea concomitentă de fluconazol şi
ibuprofen racemic (400 mg) a determinat creşterea cu 15%, respectiv cu 82% a C
max şi ASC ale
izomerului activ din punct de vedere farmacologic [S-(+)-ibuprofen] comparativ cu administrarea doar
a ibuprofenului racemic.
Deşi nu s-a studiat în mod specific, fluconazolul poate determina creşterea expunerii sistemice la alte
AINS metabolizate pe calea CYP2C9 (de exemplu: naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac).
Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a toxicităţii AINS. Poate fi necesară
ajustarea dozelor AINS.
Fenitoină: fluconazolul inhibă metabolizarea hepatică a fenitoinei. Administrarea concomitentă
repetată de 200 mg fluconazol şi 250 mg fenitoină pe cale intravenoasă a determinat creşterea cu 75%
a ASC
24 şi cu 128% a Cmin ale fenitoinei. În cazul administrării concomitente, pentru evitarea
intoxicaţiei cu fenitoină, trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a fenitoinei.
11
Prednison: a fost raportat cazul unui pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison care a dezvoltat
insuficienţă corticosuprarenală acută la întreruperea unui tratament cu fluconazol cu durată de 3 luni.
Oprirea administrării fluconazolului a determinat, probabil, o creştere a activităţii CYP3A4 şi creşterea
metabolizării prednisonului. La întreruperea administrării fluconazolului, pacienţii care urmează
tratament de lungă durată cu fluconazol şi prednison trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor de
insuficienţă corticosuprerenală.
Rifabutină: fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a rifabutinei, determinând creşterea ASC a
rifabutinei cu până la 80%. În cazul administrării concomitente de fluconazol şi rifabutină au fost
raportate cazuri de uveită. În cazul tratamentului concomitent, trebuie monitorizate simptomele de
apariţie a toxicităţii rifabutinei.
Saquinavir: fluconazolul determină creşterea cu aproximativ 50% a ASCşi cu aproximativ 55% a C
max,
din cauza inhibării metabolizării hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4 şi inhibării glicoproteinei
P. Nu s-a studiat interacţiunea cu asocierea saquinavir/ritonavir, care poate fi mai însemnată. Poate fi
necesară ajustarea dozei de saquinavir.
Sulfonilureice: s-a demonstrat că fluconazolul prelungeşte timpul de înjumătăţire plasmatică al
sulfonilureicelor cu administrare orală (de exemplu clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă,
tolbutamidă) utilizate concomitent, la voluntari sănătoşi.
În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei şi scăderea
corespunzătoare a dozei de sulfonilureice.
Teofilină: într-un studiu de interacţiune placebo-controlat, administrarea a 200 mg fluconazol timp de
14 zile a avut ca rezultat scăderea cu 18% a a cleareance-ului plasmatic mediu al teofilinei. Pacienţii
trataţi cu doze mari de teofilină sau la care din alte motive există un risc crescut de toxicitate la
teofilină, trebuie supravegheaţi pentru depistarea semnelor de toxicitate în timpul tratamentului
concomitent cu fluconazol. Terapia trebuie modificată corespunzător, dacă aceste semne apar.
Alcaloizi din Vinca: deşi nu există studii derulate, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a
alcaloizilor din Vinca (de exemplu vincristină şi vinblastină) şi poate determina apariţia
neurotoxicităţii, posibil prin inhibarea CYP3A4.
Vitamina A: a fost raportat cazul unui pacient care a utilizat concomitent acid all-trans retinoic (o
formă acidă a vitaminei A) şi fluconazol şi a prezentat reacţii adverse la nivelul SNC sub formă de
hipertensiune intracraniană benignă (pseudotumori cerebri), care au dispărut după întreruperea
tratamentului cu fluconazol. Această administrare concomitentă se poate utiliza, dar trebuie avută în
vedere incidenţa reacţiilor adverse la nivelul SNC.
Voriconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4): administrarea concomitentă a
voriconazolului pe cale orală (400 mg la 12 ore în prima zi, urmată de 200 mg la 12 ore timp de 2,5
zile) şi a fluconazolului pe cale orală (400 mg pe zi în prima zi, urmată de 200 mg la 24 de ore, timp
de 4 zile) la 8 voluntari sănătoşi de sex masculin a determinat creşterea C
max şi ASC a voriconazolului
cu o medie de 57% (IÎ 90%: 20%, 107%), respectiv 79% (IÎ 90%: 40%, 128%). Nu au fost stabilite
dozele mai mici şi/sau frecvenţa mai mică a administrării voriconazolului şi fluconazolului care să
elimine acest efect. Se recomandă monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului dacă
voriconazolul se administrează după fluconazol.
Zidovudină: fluconazolul determină creşterea cu 84% a C
max, respectiv cu 74% a ASC ale zidovudinei,
induse de scăderea cu aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrată pe cale orală.
Tratamentul concomitent cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de
înjumătăţire plasmatică al zidovudinei cu aproximativ 128%. În cazul administrării concomitente, se
recomandă monitorizarea pacienţilor pentru a observa din timp apariţia eventualelor reacţii adverse
caracteristice zidovudinei. Se poate lua în considerare reducerea dozei de zidovudină.
Azitromicină: într-un studiu deschis, randomizat, triplu încrucişat, efectuat la 18 subiecţi sănătoşi, s-a
evaluat efectul administrării unei doze orale unice de 1200 mg azitromicină asupra farmacocineticii
12
fluconazolului administrat pe cale orală în doză unică de 800 mg, precum şi efectul fluconazolului
asupra farmacocineticii azitromicinei. Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative între
fluconazol şi azitromicină.
Contraceptive orale: au fost efectuate două studii de farmacocinetică, în care s-au administrat un
contraceptiv oral combinat concomitent cu doze repetate de fluconazol. Nu s-au constatat efecte
relevante asupra concentraţiilor plasmatice ale ambilor hormoni în studiul cu doza de 50 mg
fluconazol, în timp ce în studiul cu doza de 200 mg pe zi, ASC ale etinilestradiolului şi
levonorgestrelului au crescut cu 40%, şi respectiv, cu 24%. În concluzie, este puţin probabil ca
administrările repetate de fluconazol, în aceste doze, să aibă vreun efect asupra eficacităţii
contraceptivelor combinate orale.
Ivacaftor: Administrarea concomitentă cu ivacaftor, un potenţator al proteinei reglatoare a
conductanţei transmembranare din fibroza chistică (CFTR), a crescut expunerea la ivacaftor de 3 ori şi
la hidroximetil-ivacaftor (M1) de 1,9 ori. La pacienţii cărora li se administrează concomitent inhibitori
moderaţi ai CYP3A, cum sunt fluconazol şi eritromicină se recomandă reducerea dozei de ivacaftor la
150 mg, o dată pe zi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Au fost raportate malformaţii congenitale multiple (incluzând brahicefalie, displazie a urechilor,
fontanelă anterioară gigantică, curbare a femurului şi sinostoză radiohumerală) la sugarii ale căror
mame au fost tratate cu fluconazol în doze mari (400-800 mg pe zi), timp de trei luni sau mai mult,
pentru coccidioidomicoze. Legătura dintre aceste malformaţii şi tratamentul cu fluconazol nu este
clară.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Datele provenite din utilizarea fluconazolului la mai multe sute de femei gravide, în dozele standard
(<200 mg pe zi), administrate ca doză unică sau doze repetate în timpul primului trimestru de sarcină,
nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare asupra fătului.
Utilizarea fluconazolului în doze standard şi pe termen scurt în timpul sarcinii trebuie evitată, cu
excepţia cazurilor în care este obligatoriu necesar.
Utilizarea fluconazolului în doze mari şi/sau pe termen lung în timpul sarcinii trebuie evitată, cu
excepţia infecţiilor care pot pune viaţa în pericol.
Alăptarea
Fluconazolul se excretă în laptele matern, atingând concentraţii mai mici decât cele plasmatice.
Alăptarea poate fi continuată după administrarea unei doze unice de 200 mg sau a unei doze mai mici.
Alăptarea nu este recomandată după administrarea dozelor repetate sau a dozelor mari.
Fertilitatea
Fluconazolul nu a afectat fertilitatea şobolanilor de sex masculin sau feminin (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele Diflucan asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje.
Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra faptului că în timpul tratamentului cu Diflucan pot să apară ameţeli
sau convulsii (vezi pct. 4.8) şi trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje, dacă
aceste simptome apar.
13
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) sunt cefalee, dureri abdominale, diaree, greaţă,
vărsături, creştere a valorilor serice ale alanil aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, fosfatazei
alcaline şi erupţii cutanate tranzitorii.
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu Diflucan, cu
următoarea frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate, sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Tulburări
hematologice şi
limfatice Anemie Agranulocitoză,
leucopenie,
trombocitopenie,
neutropenie
Tulburări ale
sistemului imunitar Şoc anafilactic
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Scădere a apetitului
alimentar Hipercolesterolemie,
hipertrigliceridemie,
hipokalemie
Tulburări psihice Somnolenţă, insomnie
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Convulsii, parestezie,
ameţeală, dis
geuzieTremor
Tulburări acustice şi
vestibulare Vertij
Tulburări cardiace Torsada vârfurilor (vezi
pct. 4.4), prelungirea
intervalului QT (vezi
pct. 4.4)
Tulburări gastro-
intestinale Durere
abdominală,
vărsături, diaree,
greaţă Constipaţie, dispepsie,
flatulenţă, xerostomie
Tulburări
hepatobiliare Creştere a
valorilor serice ale
alanil
aminotransferazei
(vezi pct. 4.4),
Creştere a
valorilor serice ale
aspartat
aminotransferazei
(vezi pct. 4.4),
Creştere a
concentraţiilor
plasmatice ale
fosfatazei alcaline
(vezi pct. 4.4) Colestază (vezi pct.
4.4), icter (vezi pct.
4.4), creştere a
concentraţiilor
plasmatice ale
bilirubinei (vezi pct.
4.4) Insuficienţă hepatică
(vezi pct. 4.4), necroză
hepatocelulară (vezi
pct. 4.4), hepatită (vezi
pct. 4.4), tulburări
hepatocelulare (vezi
pct. 4.4)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Erupţii cutanate
tranzitorii (vezi
pct. 4.4) Erupţie iatrogenă*
(vezi pct. 4.4),
urticarie (vezi pct.
4.4), prurit,
transpiraţie abundentă Necroliză epidermică
toxică, (vezi pct. 4.4),
sindrom Stevens-
Johnson (vezi pct. 4.4),
pustuloză
exantematoasă acută
14
Aparate, sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin frecvente Rare
generalizată (vezi pct.
4.4), dermatită
exfoliativă, angioedem,
edem facial, alopecie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului con
junctiv Mialgie
Tulburări generale şi
la locul de
administrare Oboseală, stare
generală de rău,
astenie, febră
*inclusiv erupţie medicamentoasă fixă
Copii şi adolescenţi
Modelul şi incidenţa reacţiilor adverse şi modificările rezultatelor investigaţiilor de laborator
înregistrate pe parcursul studiilor clinice efectuate la copii şi adolescenţi sunt comparabile cu cele
observate la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Au existat raportări privind supradozajul cu Diflucan, fiind raportate halucinaţii şi comportament
paranoid.
În caz de supradozaj, poate fi necesar tratamentul simptomatic (lavaj gastric şi tratament de susţinere a
funcţiilor vitale, dacă este necesar).
Fluconazolul este excretat în proporţie mare pe cale urinară; diureza forţată creşte probabil rata de
eliminare. O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC01.
Mecanism de acţiune
Fluconazolul este o substanţă antifungică triazolică. Modul său principal de acţiune este reprezentat de
inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă esenţială în
biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-sterol se corelează cu pierderea
ulterioară de ergosterol din membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea
antifungică a fluconazolului. S-a dovedit că fluconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru
enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P
450 de la mamifere.
S-a demonstrat că doza zilnică de 50 mg fluconazol administrată timp de până la 28 de zile nu
modifică concentraţiile plasmatice ale testosteronului la bărbaţi sau concentraţiilre steroizilor la
femeile aflate la vârsta fertilă.
Administrarea de fluconazol în doze de 200 mg până la 400 mg pe zi nu prezintă niciun efect clinic
semnificativ asupra concentraţiei plasmatice de steroizi endogeni sau asupra răspunsului stimulat de
15
ACTH la voluntari sănătoşi de sex masculin. Studiile de interacţiune cu antipirină arată că
administrarea de doze unice sau repetate de 50 mg fluconazol nu influenţează metabolizarea acesteia.
Sensibilitatea in vitro
In vitro, fluconazolul prezintă activitate antifungică împotriva speciilor cele mai frecvente clinic de
Candida (incluzând C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata prezintă o gamă largă de
sensibilitate în timp ce C. krusei este rezistentă la fluconazol.
Fluconazolul exercită, de asemenea, activitate in vitro şi împotiva Cryptococcus neoformans şi
Cryptococcus Gattii, precum şi împotriva levurilor endemice Blastomyces dermatiditis, Coccidioides
immitis, Histoplasma capsulatum şi Paracoccidioides brasiliensis.
Relaţia farmacocinetică/ farmacodinamică
Studiile efectuate la animale demonstrează o corelaţie între valorile CMI şi eficacitate în cazul
micozelor experimentale cauzate de Candida spp. Studiile clinice efectuate arată că există o relaţie
aproape liniară 1:1 între ASC şi doza de fluconazol. Există, de asemenea, o relaţie directă, deşi
imperfectă între ASC sau doză şi succesul terapeutic în cazul candidozelor orale şi într-o măsură mai
mică în cazul candidemiei. În mod asemănător, vindecarea este mai puţin probabilă în cazul infecţiilor
cauzate de tulpini cu o CMI pentru fluconazol mai mare.
Mecanisme de rezistenţă
Candida spp. a dezvoltat o serie de mecanisme de rezistenţă la medicamentele antifungice azolice.
Tulpinile fungice care au dezvoltat unul sau mai multe dintre aceste mecanisme de rezistenţă prezintă
de obicei concentraţii minime inhibitorii (CMI) mari pentru fluconazol, având impact negativ asupra
eficacităţii in vivo şi clinice.
Au fost raportate cazuri de suprainfecţii cu specii de Candida altele decât Candida albicans, adesea
rezistente natural la fluconazol (de exemplu, Candida krusei). Aceste cazuri pot necesita tratamente
antifungice alternative.
Valori prag (conform EUCAST)
Pe baza analizelor datelor de farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) a sensibilităţii in vitro şi a
răspunsului clinic, EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing -
Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing - Comitetul European pentru Testarea
Sensibilităţii Antimicrobiene - Subcomitetul pentru Testarea Sensibilităţii Antifungice) a determinat
valorile prag ale fluconazolului pentru speciile de Candida (EUCAST Fluconazole rational document
(2007)-versiunea 2). Acestea au fost împărţite în valori prag fără legatură cu specia, care au fost
determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru
anumite specii, şi valori prag legate de specie, pentru speciile care produc cel mai frecvent infecţii la
om. Aceste valori prag sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Medicamentul
antimicotic Valori prag legate de specie (S)
Valori critice
fără legatură
cu specia
A
S
Candida
albicans Candida
glabrata Candida
krusei Candida
parapsilosis Candida
tropicalis
Fluconazol 2/4 IE -- 2/4 2/4 2/4
S = Sensibil, R = Rezistent
A = Valori prag fără legatură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi
sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii. Se utilizează doar pentru speciile care nu
prezintă valori prag specifice.
-- = Testarea sensibilităţii nu este recomandată deoarece speciile nu sunt sensibile la tratamentul cu
acest medicament.
IE = Nu există dovezi suficiente că speciile în discuţie sunt sensibile la tratamentul cu acest
medicament.
16
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare în cazul administrării orale şi a celei
intravenoase.
Absorbţie
După administrarea orală, fluconazolul este bine absorbit şi concentraţiile plasmatice
(biodisponibilitatea sistemică) sunt de peste 90% din concentraţiile plasmatice obţinute după
administrarea intravenoasă. Absorbţia după administrarea orală nu este influenţată de ingestia
concomitentă de alimente. Concentraţiile plasmatice maxime în condiţii de repaus alimentar apar între
0,5 şi 1,5 ore de la administrare. Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza administrată.
90% din concentraţiile plasmatice de la starea de echilibru sunt obţinute după 4-5 zile de administrare
a unei dozei unice zilnice. Administrarea unei doze de încărcare (în prima zi), dublă faţă de doza
zilnică, permite obţinerea unei concentraţii plasmatice de 90% din concentraţia plasmatică de la starea
de echilibru începând din ziua a 2-a.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie este aproximativ egal cu acela al apei totale din organism. Procentul de
legare de proteinele plasmatice este scăzut (11-12%).
Fluconazolul se distribuie bine în toate lichidele organismului studiate. Concentraţiile de fluconazol în
salivă şi spută sunt similare cu cele plasmatice. La pacienţii cu meningite fungice, concentraţia
fluconazolului în LCR este de aproximativ 80% din concentraţia plasmatică.
La nivel cutanat, în stratul cornos, derm, epiderm şi glandele sudoripare, se obţin concentraţii crescute
de fluconazol, superioare concentraţiilor plasmatice. Fluconazolul se acumulează în stratul cornos. La
o doză de 50 mg administrată o dată pe zi, concentraţia de fluconazol după 12 zile a fost de 73 g/g,
iar la 7 zile de la întreruperea tratamentului concentraţia era încă de 5,8 g/g. La doza de 150 mg
administrată o dată pe săptămână, concentraţia de fluconazol în stratul cornos în ziua a 7-a a fost de
23,4 g/g, iar la 7 zile de la utilizarea celei de doua doze era încă de 7,1 g/g.
După 4 luni de administrare a dozei de 150 mg o dată pe săptămână, concentraţia de fluconazol în
unghii a fost de 4,05 g/g în unghiile sănătoase şi de 1,8 g/g în unghiile afectate; concentraţia de
fluconazol era încă măsurabilă în unghii la 6 luni după încetarea tratamentului.
Metabolizare
Fluconazolul este metabolizat în proporţie mică. Numai 11% dintr-o doză marcată radioactiv se elimină în
urină sub formă de metaboliţi. Fluconazolul este un inhibitor selectiv al izoenzimelor CYP2C9 şi
CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Fluconazolul este un inhibitor şi al izoenzimei CYP2C19.
Eliminare
Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 30 de ore.
Calea principală de
excreţie este cea renală, aproximativ 80% din doza administrată eliminându-se în
urină sub formă nemodificată. Clearance-ul fluconazolului este proporţional cu cel al creatininei. Nu
există dovezi despre existenţa metaboliţilor circulanţi.
Timpul lung de înjumătăţire plasmatică prin eliminare reprezintă baza raţională pentru administrarea
unei doze unice în cazul candidozei vaginale şi a unei singure doze pe zi sau săptămână în celelalte
indicaţii.
Farmacocinetica la pacienţii cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 20 ml/min) timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare creşte de la 30 de ore la
98 de ore. Prin urmare este necesară ajustarea dozei. Fluconazolul
este eliminat prin hemodializă şi într-o măsură mai mică prin dializă peritoneală. O şedinţă de
hemodializă cu durata de 3 ore scade concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%.
17
Proprietăţi farmacocinetice la copii şi adolescenţi
Datele de farmacocinetică au fost evaluate la 113 pacienţi copii şi adolescenţi în 5 studii clinice;
2 studii cu doză unică, 2 studii cu doze repetate şi un studiu la nou-născuţi prematuri. Datele unuia
dintre studii nu au putut fi interpretate din cauza unei modificări a formei farmaceutice pe o parte din
durata studiului. Au fost disponibile date suplimentare datorită unui studiu cu medicament furnizat
gratuit.
După administrarea fluconazolului în doză de 2-8 mg/kg la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între
9 luni şi 15 ani, pentru fiecare 1 mg/kg unitate de doză s-a obţinut ASC de aproximativ 38 μg·oră/ml.
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului a variat între 15 şi 18 ore, iar volumul de
distribuţie a fost de aproximativ 880 ml/kg după doze repetate. După o doză unică, s-a constatat un
timp de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului mai lung, de aproximativ 24 ore. Acesta este
comparabil cu timpul de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului după administrarea i.v. a unei doze
unice de 3 mg/kg la copii cu vârsta între 11 zile şi 11 luni. Volumul de distribuţie la această grupă de
vârstă a fost de aproximativ 950 ml/kg.
Experienţa cu fluconazol la nou-născuţi este limitată la unele studii privind farmacocinetica la nou-
născuţi prematuri. Vârsta medie la administrarea primei doze a fost de 24 ore (limite 9-36 ore), iar
greutatea medie la naştere a fost de 0,9 kg (limite 0,75-1,10 kg) la 12 nou-născuţi prematuri cu o
durată a gestaţiei de aproximativ 28 săptămâni. Şapte pacienţi au parcurs protocolul până la final; au
fost administrate un număr maxim de 5 perfuzii intravenoase cu fluconazol în doză de 6 mg/kg, la
interval de 72 ore. Tipul mediu de înjumătăţire plasmatică (ore) a fost de 74 (limite 44-185) în ziua 1,
valoare care a scăzut în timp până la o medie de 53 (limite 30-131) în ziua a 7-a şi respectiv de 47
(limite 27-68) în ziua a 13-a. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (μg·oră/ml)
a fost de 271 (limite 173-385) în ziua 1 şi a crescut până la o valoare medie de 490 (limite 292-734) în
ziua a 7-a, apoi a scăzut până la o valoare medie de 360 (167-566) în ziua a 13-a. Volumul de
distribuţie (ml/kg) a fost de 1183 (limite 1070-1470) în ziua 1 şi a crescut în timp până la o valoare
medie de 1184 (limite 510-2130) în ziua a 7-a şi 1328 (limite 1040-1680) în ziua a 13-a.
Date farmacocinetice la vârstnici
Într-un studiu privind proprietăţile farmacocinetice efectuat la 22 de persoane cu vârsta de 65 de ani
sau mai mare s-a administrat fluconazol pe cale orală în doză unică de 50 mg. Zece dintre aceşti
pacienţi au utilizat tratament concomitent cu diuretice. C
max a fost de 1,54·µg/ml şi s-a atins după
1,3 ore de la administrare. Valoarea medie a ASC a fost 76,4
±20,3 μg·oră/ml şi valoarea medie a
timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 46,2 ore. Aceste valori ale parametrilor
farmacocinetici sunt mai mari decât valorile similare raportate pentru voluntarii tineri sănătoşi de sex
masculin. Administrarea concomitentă a diureticelor nu a modificat semnificativ ASC sau C
max. În
plus, clearance-ul creatininei (74 ml/min), procentul de medicament care se regăseşte în formă
nemodificată în urină (0-24 ore, 22%) şi estimările clearance-ul-ului renal al fluconazolului (0,124
ml/min/kg) la persoanele vârstnice au fost în general mai mici decât cele observate la voluntarii tineri.
Astfel, modificarea farmacocineticii fluconazolului la pacienţii vârstnici pare să fie corelată cu funcţia
renală redusă caracteristică acestei grupe.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele din studiile non-clinice s-au observat doar la expuneri considerate suficient de mari faţă de
expunerea la om şi nu prezintă relevanţă pentru utilizarea clinică.
Carcinogenitatea
S-a dovedit că fluconazolul nu prezintă potenţial carcinogen la şoarece şi şobolan, după administrare
orală, timp de 24 de luni, în doze de 2,5 mg/kg şi zi, 5 mg/kg şi zi sau 10 mg/kg şi zi (aproximativ de
2 -7 ori mai mari decât doza recomandată la om). Şobolanii masculi trataţi cu doze de 5 mg/kg şi zi şi
10 mg/kg şi zi au prezentat o incidenţă crescută a adenomului hepatocelular.
Mutageneză
Fluconazolul, cu sau fără activare metabolică, a prezentat rezultate negative în testele de mutagenitate
cu 4 tulpini de Salmonella typhimurium şi în testul limfomului L5178Y la şoarece. Studii de
18
citogeneză in vivo (celule de măduvă hematogenă de şoarece, în urma administrării orale de
fluconazol) şi in vitro (limfocite umane expuse la fluconazol 1000 μg/ml) nu au evidenţiat mutaţii
cromozomiale.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Fluconazolul nu a afectat fertilitatea masculilor şi femelelor de şobolan după administrare orală în
doze zilnice de 5 mg/kg, 10 mg/kg sau 20 mg/kg sau utilizare parenterală în doze de 5 mg/kg,
25 mg/kg sau 75 mg/kg.
Nu au existat efecte asupra fetuşilor la doze de 5 mg/kg sau 10 mg/kg; la doze de 25 mg/kg, 50 mg/kg
şi mai mari s-au observat creşterea numărului de cazuri cu variante anatomice fetale (coaste
supranumerare, dilatarea pelvisului renal), precum şi întârzieri în osificare. La doze cuprinse între
80 mg/kg şi 320 mg/kg a crescut letalitatea embrionară la şobolan şi anomaliile fetale au inclus coaste
ondulate, palatoschizis şi osificare cranio-facială anormală.
La administrarea pe cale orală în doze de 20 mg/kg, debutul travaliului a fost uşor întârziat iar la
administrarea intravenoasă în doze de 20 mg/kg şi 40 mg/kg s-au observat, la câteva femele, distocie şi
prelungire a travaliului. La aceste doze, tulburările la naştere s-au manifestat printr-o uşoară creştere a
numărului de pui născuţi morţi şi printr-o scădere a supravieţuirii nou-născuţilor. Efectele asupra
naşterii la şobolani sunt în concordanţă cu proprietatea de scădere a estrogenilor specifică în funcţie de
specie, indusă de administrarea fluconazolului în doze mari.
Asemenea modificări hormonale nu au fost observate la femeile tratate cu fluconazol (vezi pct. 5.1).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Apă pentru preparate injectabile
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul
6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacoane din sticlă: 5 ani
Pungi din PVC, plastifiate: 1 an
După deschidere, medicamentul trebuie utilizat imediat. Orice cantitate de soluţie perfuzabilă
neutilizată trebuie eliminată.
Din punct de vedere microbiologic, soluţiile diluate trebuie utilizate imediat. Dacă nu sunt utilizate
imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în
mod normal nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2 până la 8°C, decât dacă diluarea a fost efectuată în
condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacoane din sticlă: A nu se congela.
Pungi din PVC, plastifiate: A se păstra la temperaturi sub 30˚C. A nu se congela.
(vezi pct. 6.3)
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
19
Flacon incolor din sticlă tip I, închis cu dop din cauciuc şi capac din aluminiu.
Pungi din PVC, plastifiate.
Mărimi de ambalaj:
1 flacon ce conţine 25 ml soluţie perfuzabilă
1 flacon ce conţine 50 ml soluţie perfuzabilă
48 flacoane ce conţin fiecare 50 ml soluţie perfuzabilă
1 flacon ce conţine 100 ml soluţie perfuzabilă
40 flacoane ce conţin fiecare 100 ml soluţie perfuzabilă
1 flacon ce conţine 200 ml soluţie perfuzabilă
1, 5, 10, 20 pungă(pungi) din PVC, plastifiată(e) ce conţine(conţin) 100 ml soluţie perfuzabilă
1, 5, 10, 20 pungă(pungi) din PVC, plastifiată(e) ce conţine(conţin) 200 ml soluţie perfuzabilă
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fluconazol sub forma farmaceutică de soluţie perfuzabilă este compatibil cu următoarele soluţii
perfuzabile:
a) Glucoză 5% şi 20%
b) Soluţie Ringer
c) Soluţie Hartmann
d) Clorură de potasiu în glucoză
e) Hidrogenocarbonat de sodiu 4,2% şi 5%
f) Aminofuzină 3,5%
g) Clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)
h) Dialaflex (soluţie pentru dializă intraperitoneală 6,36%)
Fluconazolul poate fi perfuzat printr-o cale de abord venos preexistentă în acelaşi timp cu una din
soluţiile perfuzabile mai sus menţionate. Cu toate că nu s-au observat incompatibilităţi specifice, nu se
recomandă amestecarea în perfuzie cu alte medicamente.
Soluţia perfuzabilă este pentru o singură utilizare.
Diluarea trebuie efectuată în condiţii aseptice. Înainte de administrare, soluţia trebuie controlată vizual
pentru a observa eventuale particule vizibile sau modificări ale culorii. Soluţia trebuie utilizată doar
dacă este limpede şi lipsită de particule vizibile.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pfizer Europe MA EEIG
Ramsgate Road
Sandwich, Kent CT 13 9NJ
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6166/2014/01-12
20
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Februarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Diflucan 2 mg/ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml conţine fluconazol 2 mg.
1 flacon cu 25 ml soluţie perfuzabilă conţine fluconazol 50 mg.
1 flacon cu 50 ml soluţie perfuzabilă conţine fluconazol 100 mg.
1 flacon/pungă din PVC cu 100 ml soluţie perfuzabilă conţine fluconazol 200 mg.
1 flacon/pungă din PVC cu 200 ml soluţie perfuzabilă conţine fluconazol 400 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Fiecare ml conţine clorură de sodiu 9 mg (echivalent cu sodiu 0,154 mmoli) (vezi pct. 4.4.)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede, incoloră, fără particule vizibile.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Diflucan este indicat în tratamentul următoarelor infecţii fungice (vezi pct. 5.1).
Diflucan este indicat la adulţi pentru tratamentul:
Meningitei criptococice (vezi pct. 4.4).
Coccidiodomicozei (vezi pct. 4.4).
Candidozei invazive.
Candidozei mucoaselor, inclusiv candidozei orofaringiene, candidozei esofagiene, candiduriei
şi candidozei cutaneomucoase cronice.
Candidozei orale atrofice cronice (stomatitei induse de proteza dentară) dacă igiena dentară
sau tratamentul local sunt insuficiente.
Diflucan este indicat la adulţi pentru prevenirea:
Recidivelor meningitei criptococice la pacienţii cu risc mare de reapariţie.
Recidivelor candidozei orofaringiene sau candidozei esofagiene la pacienţii cu SIDA, care
prezintă risc crescut de recădere.
2
Infecţiilor cu Candida la pacienţii cu netropenie prelungită (cum sunt pacienţii cu neoplazii
hematologice trataţi cu medicamente chimioterapice sau pacienţii cu transplant de celule stem
hematopoietice (vezi pct. 5.1)).
Diflucan este indicat la nou-născuţi la termen, sugari, copii mici, copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 0 şi 17 ani:
Diflucan este utilizat în tratamentul candidozei mucoaselor (candidozei orofaringiene, candidozei
esofagiene), candidozei invazive, meningitei criptococice şi pentru profilaxia infecţiilor candidozice la
pacienţii imunodeprimaţi. Diflucan poate fi utilizat ca tratament de întreţinere pentru prevenirea
recidivelor meningitei criptococice la copiii care prezintă risc crescut de recădere (vezi pct. 4.4).
Tratamentul poate fi instituit înainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize de laborator;
totuşi, odată ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios va fi modificat
corespunzător.
Trebuie luate în considerare recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a
medicamentelor antimicotice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza de fluconazol trebuie stabilită în funcţie de natura şi severitatea infecţiei fungice. Tratamentul
infecţiilor care necesită administrarea unor doze multiple trebuie continuat, până în momentul în care
parametrii clinici sau rezultatele investigaţiilor de laborator demonstrează faptul că infecţia fungică
activă a fost oprită. O perioadă de tratament insuficientă poate duce la recidiva infecţiei active.
Adulţi
Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului
Criptococoză - Tratamentul meningitei
criptococice. Doza de încărcare:
400 mg în Ziua 1.
Doza ulterioară:
200 mg - 400 mg pe
zi În general, cel puţin 6-8
săptămâni.
În infecţiile care pot pune
viaţa în pericol, doza
zilnică poate fi crescută la
800 mg.
- Terapie de întreţinere
pentru prevenirea
recăderilor în meningita
criptococică la pacienţii
care prezintă risc crescut
de recădere. 200 mg pe zi Nelimitată, la o doză de
200 mg pe zi
Coccidioidomicoză 200 mg - 400 mg 11 luni până la 24 de luni
sau mai mult, în funcţie de
pacient. Se pot administra
doze de 800 mg pe zi în
cazul anumitor infecţii şi în
special în afecţiunile
meningiene.
3
Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului
Candidoză
invazivă Doza de încărcare:
800 mg în Ziua 1.
Doza ulterioară:
400 mg pe zi În general, durata
recomandată pentru
tratamentul candidemiei
este de 2 săptămâni după
primul rezultat negativ al
culturilor de sânge şi după
dispariţia semnelor şi
simptomelor de
candidemie.
Tratamentul
candidozelor
mucoaselor - Candidoză orofaringiană Doza de încărcare:
200 mg până la 400
mg în Ziua 1.
Doza ulterioară:
100 mg - 200 mg pe
zi
7 până la 21 de zile (până
la remisia candidozei
orofaringiene).
Tratamentul poate fi
continuat perioade de timp
mai lungi la pacienţii cu
imunitate sever
compromisă.
- Candidoză esofagiană Doza de încărcare:
200 mg până la 400
mg în Ziua 1.
Doza ulterioară:
100 mg - 200 mg pe
zi
14 până la 30 zile, (până la
remisia candidozei
esofagiene). Tratamentul
poate fi continuat perioade
de timp mai lungi la
pacienţii cu imunitate
sever compromisă.
- Candidurie 200 mg - 400 mg pe
zi
7 până la 21 zile.
Tratamentul poate fi
continuat perioade de timp
mai lungi la pacienţii cu
imunitate sever
compromisă.
- Candidoză atrofică
cronică 50 mg pe zi 14 zile
- Candidoză
cutaneomucoasă cronică 50 mg - 100 mg pe
zi
Până la 28 de zile.
Tratamentul poate fi
continuat perioade de timp
mai lungi în funcţie atât de
severitatea infecţiei cât şi
de deprimarea imunitară şi
infecţia de fond.
Prevenirea
recidivelor
candidozei
mucoaselor la
pacienţii cu SIDA,
care prezintă risc
crescut de
recădere - Candidoza orofaringiană 100 mg - 200 mg pe
zi sau 200 mg de 3
ori pe săptămână Nelimitată la pacienţii cu
deprimare imunitară
cronică
- Candidoza esofagiană 100 mg - 200 mg pe
zi sau 200 mg de 3
ori pe săptămână
4
Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului
Prevenirea
infecţiilor cu
Candida la
pacienţii cu
netropenie
prelungită 200 mg - 400 mg Tratamentul trebuie
început cu câteva zile
înainte de debutul aşteptat
al neutropeniei şi continuat
timp de 7 zile după
recuperarea din
neutropenie, după ce
numărul neutrofilelor
creşte peste 1000 celule pe
mm
3.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Dozele se vor ajusta conform funcţiei renale (vezi pct. Pacienţi cu insuficienţă renală).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu sunt necesare modificări ale dozelor în cazul tratamentului cu doză unică.
La pacienţii cu insuficienţă renală (inclusiv copii şi adolescenţi) la care se administrează doze multiple
de Diflucan, poate fi administrată doza iniţială de încărcare de 50 până la 400 mg, bazată pe doza
zilnică recomandată conform indicaţiilor terapeutice. După această doză iniţială de încărcare, dozele
zilnice, conform indicaţiilor terapeutice, vor urma indicaţiile din tabel:
Clearance-ul creatininei
(ml/min) Procentul din doza recomandată
> 50 100%
< 50 (pacienţi care nu efectuează dialză)
50%
Pacienţii care efectuează dializă 100% după fiecare şedinţă de dializă
În cazul pacienţilor care efectuează dializă regulat, se administrează 100% din doza recomandată după
fiecare şedintă de dializă; în zilele în care nu se efectuează dializă, se administrează doze reduse,
corespunzătoare clearance-ului creatininei.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu sunt disponibile date suficiente privind pacienţii cu insuficienţă hepatică, prin urmare fluconazolul
trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi nu trebuie depăşită o doză maximă zilnică de 400 mg.
Similar altor infecţii asemănătoare la adulţi, durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic şi
micologic. Fluconazolul se administrează o dată pe zi.
Pentru copiii cu afecţiuni renale, vezi dozele recomandate la pct. „Pacienţi cu insuficienţă renală”.
Farmacocinetica fluconazolului nu afost studiată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (pentru
“Nou-născuţi la termen” care, frecvent, prezintă imaturitate renală primară, vezi mai jos).
Sugari, copii mici şi copii (cu vârstă cuprinsă între 28 de zile şi 11 ani):
Indicaţie terapeutică Doza Recomandări
- Candidozele mucoaselor Doza iniţială: 6 mg/kg
Doza ulterioară:
3 mg/kg pe zi În prima zi, se poate
administra doza iniţială pentru
a atinge mai repede starea de
echilibru
- Candidoza invazivă
- Menin
gita criptococică Doza: 6 - 12 mg/kg pe
ziÎn funcţie de severitatea
afecţiunii
5
- tratament de menţinere pentru
prevenirea recidivelor meningitei
criptococice la copiii care
prezintă risc crescut de recădere Doza: 6 mg/kg pe zi În funcţie de severitatea
afecţiunii
- Prevenirea infecţiilor cu
Candida la pacienţii
imunodeprimaţi Doza: 3 - 12 mg/kg pe
zi În funcţie de gradul şi durata
neutropeniei induse (a se
vedea dozele recomandate
pentru adulţi)
Adolescenţi (cu vârstă cuprinsă între 12 şi 17 ani):
În funcţie de greutate şi dezvoltarea la pubertate, medicul va stabili schema de administrare
corespunzătoare (cea pentru adulţi sau cea pentru copii). Din datele clinice s-a observat un clearance
mai mare al fluconazolului la copii, faţă de adulţi. Dozele de 100, 200 şi 400 mg administrate la adulţi
sunt echivalente cu dozele de 3, 6 şi 12 mg/kg utilizate la copii şi duc la o expunere sistemică
comparabilă.
Nou-născuţi la termen (0 până la 27 de zile):
Fluconazolul se excretă mai lent la nou-născuţi. Există un număr mic de date farmacocinetice care
susţin această schemă terapeutică la nou-născuţii la termen (vezi pct. 5.2).
Grup de vârstă Doza Recomandări
Nou-născuţi la
termen (0 până la
14 zile)
Doza administrată este aceeaşi
ca cea utilizată în cazul
sugarilor, copiilor mici şi
copiilor, în mg/kg, la interval
de 72 de ore Nu trebuie depăşită doza maximă de
12 mg/kg la interval de 72 de ore
Nou-născuţi la
termen (15 până la
27 de zile) Doza administrată este aceeaşi
ca cea utilizată în cazul
sugarilor, copiilor mici şi
copiilor, în mg/kg, la interval
de 48 de ore Nu trebuie depăşită doza maximă de
12 mg/kg la interval de 48 de ore
Mod de administrare
Diflucan se poate administra atât pe cale orală, cât şi în perfuzie intravenoasă, alegerea căii de
administrare depinzând de starea clinică a pacientului. La trecerea de la calea de administrare
intravenoasă la calea de administrare orală sau invers, nu este necesară modificarea dozei zilnice.
Perfuzia intravenoasă trebuie administrată cu o viteză care să nu depăşească 10 ml/minut. Diflucan în
această formă farmaceutică este diluat în soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%),
cantitatea de soluţie perfuzabilă care conţine fluconazol 200 mg (flacon a 100 ml) conţinând câte 15
mmoli Na
+ şi 15 mmoli Cl-. Deoarece Diflucan este disponibil sub formă de soluţie diluată de clorură
de sodiu, la pacienţii cu restricţie de sodiu sau lichide trebuie luat în considerare acest fapt atunci când
se stabileşte viteza de administrare a soluţiei.
Pentru instrucţiuni privind manipularea medicamentului, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi compuşi azolici înrudiţi sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
Pe baza rezultatelor unui studiu de interacţiuni medicamentoase în care s-au utilizat doze repetate, este
contraindicată administrarea de terfenadină la pacienţii trataţi cu Diflucan în doze repetate de 400 mg
sau mai mari pe zi. La pacienţii trataţi cu fluconazol este contraindicată administrarea concomitentă a
altor medicamente care prelungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP
6
3A4 a citocromului P450, cum sunt cisapridă, astemizol, pimozidă, chinidină, amiodaronă şi
eritromicină (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tinea capitis
S-au efectuat studii privind utilizarea fluconazolului pentru tratamentul tinea capitis la copii. S-a
demonstrat că nu este superior griseofulvinei, iar rata globală de succes a fost mai mică de 20%. Prin
urmare, Diflucan nu trebuie utilizat pentru tratamentul tinea capitis.
Criptococoză
Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul criptococozei cu alte
localizări (de exemplu criptococoză pulmonară şi cutanată) sunt limitate şi nu se poate face nicio
recomandare privind doza.
Micoze endemice profunde
Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul altor forme de micoze
endemice, cum sunt paracoccidioidomicoza, sporotricoza limfocutanată şi histoplasmoza sunt limitate
şi nu se poate face nicio recomandare privind doza.
Aparatul renal
Diflucan trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie renală (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă corticosuprarenaliană
Este cunoscut faptul că, ketoconazol determină insuficienţă corticosuprarenaliană şi aceasta poate fi,
de asemenea, deşi rareori, asociată la fluconazol.
Insuficienţa corticosuprarenaliană în legătură cu tratamentul concomitent cu prednison este descrisă la
pct. 4.5 “Efectul fluconazolului asupra altor medicamente”.
Sistemul hepatobiliar
Diflucan trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică.
Tratamentul cu Diflucan a fost asociat cu rare cazuri de toxicitate hepatică severă, uneori letală, în
special la pacienţi cu afecţiuni preexistente severe. În aceste cazuri de hepatotoxicitate asociată
tratamentului cu fluconazol, nu s-a observat nicio relaţie evidentă cu doza zilnică totală, cu durata
tratamentului, cu sexul sau cu vârsta pacienţilor. În general, hepatotoxicitatea fluconazolului a fost
reversibilă la întreruperea tratamentului.
Pacienţii care prezintă valori anormale ale testelor hepatice în timpul tratamentului cu fluconazol
trebuie monitorizaţi atent, pentru a se observa eventuala apariţie a unor afecţiuni hepatice mai severe.
Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectării hepatice severe (astenie
severă, anorexie, greaţă persistentă, vărsături şi icter). Administrarea fluconazolului trebuie întreruptă
imediat şi pacientul trebuie să se adreseze medicului.
Aparat cardio-vascular
Tratamentul cu anumiţi derivaţi azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu prelungirea
electrocardiografică a intervalului QT. În cadrul activităţii de supraveghere după punerea pe piaţă, au
fost raportate foarte rar cazuri de prealungire a intervalului QT şi de torsadă a vârfurilor la pacienţii
cărora li s-a administrat Diflucan. Aceşti pacienţi erau în evidenţele medicale cu afecţiuni grave,
prezentau factori de risc multipli, cum sunt afecţiuni cardiace organice, dezechilibre electrolitice şi
utilizau concomitent medicamente cu potenţial iatrogen.
La pacienţii cu astfel de afecţiuni predispozante la tulburări de ritm cardiac, se recomandă
administrarea cu prudenţă a medicamentului Diflucan. Este contraindicată administrarea concomitentă
a altor medicamente care prelungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP
3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
7
Halofantrină
S-a demonstrat că halofantrina administrată în dozele terapeutice recomandate prelungeşte intervalul
QTc şi este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de
fluconazol şi halofantrină (vezi pct. 4.5).
Reacţii adverse cutanate
În timpul tratamentului cu fluconazol, unii pacienţi au dezvoltat rar reacţii cutanate exfoliative, cum
sunt sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Pacienţii cu SIDA prezintă o tendinţă
mai crescută la reacţii cutanate severe la multe medicamente. Dacă apare erupţie cutanată tranzitorie
atribuibilă fluconazolului, la un pacient tratat pentru o infecţie fungică superficială, se va întrerupe
tratamentul cu fluconazol. Dacă pacienţii cu infecţii fungice invazive sau sistemice dezvoltă erupţie
cutanată tranzitorie, vor fi monitorizaţi cu atenţie şi, în cazul apariţiei leziunilor buloase sau a
eritemului polimorf, tratamentul cu fluconazol va fi întrerupt.
Hipersensibilitate
Au fost raportate cazuri rare de şoc anafilactic (vezi pct. 4.3).
Citocromul P450
Fluconazolul este un inhibitor potent al CYP2C9 şi un inhibitor moderat al CYP3A4. Fluconazol este,
de asemenea, un inhibitor al CYP2C19. Se recomandă monitorizarea pacienţilor trataţi cu Diflucan,
care utilizează concomitent cu medicamente cu indice terapeutic îngust metabolizate pe calea
CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Terfenadină
În cazul administrării concomitente de fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi şi terfenadină,
pacienţii trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).
Excipienţi
Acest medicament conţine sodiu 0,154 mmoli per ml, fapt ce trebuie luat în considerare de către
pacienţii cu dietă de sodiu controlată.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente este contraindicată:
Cisapridă: la pacienţii la care s-au administrat concomitent fluconazol şi cisapridă au fost raportate
cazuri de evenimente cardiace, inclusiv torsada vârfurilor. Într-un studiu controlat, administrarea de
fluconazol în doză de 200 mg o dată pe zi, concomitent cu cisapridă în doză de 20 mg de patru ori pe
zi a determinat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a cisapridei şi prelungirea
intervalului QTc. Tratamentul concomitent cu fluconazol şi cisapridă este contraindicat (vezi pct. 4.3).
Terfenadină: s-au desfăşurat studii de interacţiune impuse de apariţia unor aritmii grave, secundare
prelungirii intervalului QTc la pacienţii trataţi cu azoli antifungici care utilizau concomitent
terfenadină. Într-un studiu în care s-a administrat fluconazol în doză zilnică de 200 mg nu s-a observat
prelungirea intervalului QTc. Într-un alt studiu în care s-a administrat fluconazol în doze zilnice de
400 mg şi 800 mg s-a demonstrat că administrarea concomitentă de terfenadină şi fluconazol în doze
de 400 mg pe zi sau mai mari, determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a
terfenadinei. Este contraindicată administrarea concomitentă de fluconazol în doze de 400 mg sau mai
mari (vezi pct. 4.3) cu terfenadină. Administrarea concomitentă de fluconazol în doze zilnice mai mici
de 400 mg şi terfenadină trebuie monitorizată cu atenţie.
Astemizol: administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol poate determina scăderea clearance-
ului astemizolului. Creşterea concentraţiei plasmatice a astemizolului rezultată poate determina
prelungirea intervalului QT şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor. Administrarea
concomitentă de fluconazol şi astemizol este contraindicată (vezi pct. 4.3).
8
Pimozidă: deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol
şi pimozidă poate determina inhibarea metabolizării pimozidei. Creşterea concentraţiei plasmatice a
pimozidei poate determina prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, apariţia torsadei vârfurilor.
Administrarea concomitentă de fluconazol şi pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Chinidină: deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol
şi chinidină poate determina inhibarea metabolizării chinidinei. Tratamentul cu chinidină a fost asociat
cu prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, cu apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea
concomitentă de fluconazol şi chinidină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Eritromicină: administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină poate creşte riscul apariţiei
cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate duce la moarte subită de
etiologie cardiacă. Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină este contraindicată (vezi
pct. 4.3).
Amiodaronă: Administrarea concomitentă de fluconazol cu amiodaronă poate determina inhibarea
metabolizării amiodaronei. Administrarea amiodaronei a fost asociată cu prelungirea intervalului QT.
Administrarea concomitentă de fluconazol şi amiodaronă este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente nu este recomandată:
Halofantrină: fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a halofantrinei,
determinată de efectul inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitentă de fluconazol şi
halofantrină poate creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada
vârfurilor) şi poate duce la moarte subită de etiologie cardiacă. Tratamentul concomitent trebuie evitat
(vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente necesită precauţie şi ajustarea dozelor:
Efectul altor medicamente asupra fluconazolului
Rifampicină: administrarea concomitentă de fluconazol şi rifampicină a determinat o scădere cu 25% a
ASC şi o scădere cu 20% a timpului de înjumătăţire plasmatică ale fluconazolului. În cazul
tratamentului concomitent cu rifampicină, trebuie luată în considerare creşterea dozei de fluconazol.
Studiile de interacţiune au arătat că absorbţia fluconazolului nu este influenţată clinic semnificativ, în
cazul administrării concomitente cu alimente, cimetidină, antiacide sau după iradierea totală a
organismului pentru transplant de măduvă hematogenă.
Hidroclorotiazidă: Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, administrarea concomitentă de doze
multiple de hidroclorotiazidă la voluntarii sănătoşi cărora li s-a administrat fluconazol a crescut cu
40% concentraţia plasmatică de fluconazol. Un efect de această magnitudine nu ar trebui să necesite o
schimbare a regimului de dozare la subiecţii cărora li se administrează concomitent diuretice.
Efectul fluconazolului asupra altor medicamente
Fluconazolul este un inhibitor potent al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) şi un inhibitor
moderat al CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor al izoenzimei CYP2C19. În plus
faţă de interacţiunile observate/studiate menţionate mai jos, există riscul creşterii concentraţiei
plasmatice a altor substanţe metabolizate pe calea CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4, administrate
concomitent cu fluconazolul. Prin urmare, este necesară prudenţă în cazul utilizării concomitente a
acestor substanţe, iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi. Efectul de inhibare enzimatică determinat de
fluconazol persistă 4-5 zile după întreruperea tratamentului, din cauza timpului de înjumătăţire
plasmatică prelungit al acestuia (vezi pct. 4.3).
9
Alfentanil: în timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) şi alfentanil administrat pe
cale intravenoasă (20 g/kg) la voluntari sănătoşi, ASC10 a alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil
prin inhibarea CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil.
Amitriptilină, nortriptilină: fluconazolul potenţează efectul amitriptilinei şi nortriptilinei. Trebuie luată
în considerare determinarea concentraţiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei şi/sau S-amitriptilinei la
începutul tratamentului concomitent şi apoi după o săptămână. Poate fi necesară ajustarea dozei de
amitriptilină/nortriptilină.
Amfotericină B: administrarea concomitentă de fluconazol şi amfotericină B la şoareci infectaţi, cu
imunitate normală şi deprimată, a determinat potenţarea uşoară a efectului antifungic în cazul
infecţiilor sistemice cu C. albicans, nicio interacţiune în cazul infecţiei intracraniene cu Cryptococcus
neoformans şi antagonizarea acţiunii celor două medicamente în infecţia sistemică cu Aspergillus
fumigatus. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a rezultatelor obţinute în aceste studii.
Anticoagulante: similar altor antifungice de tip azolic, după punerea pe piaţă a medicamentului au fost
raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie şi
melenă) asociate cu creşterea timpului de protrombină, la pacienţii la care s-a administrat fluconazol
concomitent cu warfarina. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol şi warfarină, timpul de
protrombină a crescut de până la două ori, probabil din cauza inhibării metabolizării warfarinei pe
calea CYP2C9.
Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii trataţi cu anticoagulante de
tip cumarinic sau indanedionă. Poate fi necesară ajustarea dozei de anticoagulant.
Benzodiazepine (cu acţiune de scurtă durată), de exemplu midazolam, triazolam: după administrarea
orală de midazolam, fluconazolul a determinat creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale
acestuia şi a efectelor sale psihomotorii. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză de 200 mg
şi de midazolam în doză de 7,5 mg pe cale orală a determinat creşterea de 3,7 ori a ASC şi de 2,2 ori a
timpului de înjumătăţire plasmatică al midazolamului. Administrarea concomitentă de fluconazol în
doză zilnică de 200 mg şi de triazolam în doză de 0,25 mg pe cale orală a determinat creşterea de 4,4
ori a ASC şi de 2,3 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică al triazolamului. Dacă este necesar
tratament concomitent cu benzodiazepine la pacienţii trataţi cu fluconazol, trebuie luată în considerare
reducerea dozelor de benzodiazepine iar pacienţii trebuie atent supravegheaţi.
Carbamazepină: fluconazolul inhibă metabolizarea carbamazepinei, fiind observată o creştere cu 30%
a concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei. Există riscul apariţiei toxicităţii carbamazepinei.
Poate fi necesară ajustarea dozei de carbamazepină, în funcţie de valorile raportului concentraţie
plasmatică/efect terapeutic.
Blocante ale canalelor de calciu: anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipină, isradipină,
amlodipină verapamil şi felodipină) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creşte
expunerea sistemică la blocantele canalelor de calciu. Este recomandată monitorizarea frecventă a
reacţiilor adverse.
Celecoxib: în timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) şi celecoxib (200 mg),
Cmax şi ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% şi, respectiv, cu 134%. În cazul tratamentului
concomitent cu fluconazol, poate fi necesară administrarea unei doze de celecoxib reduse la jumătate.
Ciclofosfamidă: tratamentul concomitent cu ciclofosfamidă şi fluconazol determină creşterea
bilirubinemiei şi creatininemiei. Cele două medicamente pot fi administrare concomitent dacă se
acordă atenţie deosebită riscului de creştere a bilirubinemiei şi creatininemiei.
Fentanil: a fost raportat un caz letal, posibil determinat de o interacţiune între fentanil şi fluconazol. În
plus, fluconazolul a determinat întârzierea semnificativă a eliminarii fentanilului la voluntari sănătoşi.
Concentraţiile plasmatice crescute de fentanil pot determina apariţia deprimării respiratorii. Pacienţii
trebuie monitorizaţi atent pentru eventualele simptome de deprimare respiratorie. Poate fi necesară
ajustarea dozei de fentanil.
10
Inhibitori de HMG CoA reductază: în cazul administrării concomitente de fluconazol şi inhibitori de
HMG CoA reductază metabolizaţi pe calea CYP3A4, cum sunt atorvastatina şi simvastatina sau pe
calea CYP2C9, cum este fluvastatina, creşte riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei. Dacă
tratamentul concomitent este necesar, trebuie urmărită la pacient apariţia simptomelor de miopatie şi
rabdomioliză şi trebuie monitorizată concentraţia plasmatică de creatin kinază. Tratamentul cu
inhibitori de HMG CoA reductază trebuie întrerupt dacă se observă o creştere semnificativă a
concentraţiei plasmatice a creatin kinazei sau dacă este diagnosticată sau se suspectează apariţia
miopatiei/rabdomiolizei.
Medicamente imunosupresoare (de exemplu ciclosporină, everolimus, sirolimus şi tacrolimus)
Ciclosporină: fluconazolul determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice şi a ASC ale
ciclosporinei. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol în doză de 200 mg pe zi şi
ciclosporină (2,7 mg/kg pe zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Această administrare
concomitentă se poate utiliza dacă se reduce doza de ciclosporină, în funcţie de concentraţia
plasmatică a ciclosporinei.
Everolimus: deşi nu s-au desfăşurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creşte concentraţia
plasmatică a everolimusului, prin inhibarea CYP3A4.
Sirolimus: fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a sirolimusului, probabil prin inhibarea
metabolizării sirolimusului pe calea CYP3A4 şi glicoproteinei P. Această administrare concomitentă
se poate utiliza dacă se ajustează doza de sirolimus, în funcţie de raportul efect terapeutic/concentraţie
plasmatică.
Tacrolimus: fluconazolul poate determina creşterea cu până la 5 ori a concentraţiei plasmatice a
tacrolimusului administrat pe cale orală, deoarece inhibă metabolizarea acestuia pe calea CYPA34 la
nivel intestinal. Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative în cazul administrării
tacrolimusului pe cale intravenoasă. Concentraţiile plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate
cu nefrotoxicitate. Se recomandă scăderea dozei administrate oral de tacrolimus, în funcţie de
concentraţia plasmatică.
Losartan: fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului la metabolitul său activ (E-31 74), principalul
responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II, care apare în timpul tratamentului cu losartan. Se
recomandă monitorizarea continuă a tensiunii arteriale.
Metadonă: fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a metadonei. Poate fi
necesară ajustarea dozei de metadonă.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: administrarea concomitentă de fluconazol şi flurbiprofen
a determinat creşterea cu 23%, respectiv cu 81% a Cmax şi ASC ale flurbiprofenului comparativ cu
administrarea doar a flurbiprofenului. În mod asemănător, administrarea concomitentă de fluconazol şi
ibuprofen racemic (400 mg) a determinat creşterea cu 15%, respectiv cu 82% a C
max şi ASC ale
izomerului activ din punct de vedere farmacologic [S-(+)-ibuprofen] comparativ cu administrarea doar
a ibuprofenului racemic.
Deşi nu s-a studiat în mod specific, fluconazolul poate determina creşterea expunerii sistemice la alte
AINS metabolizate pe calea CYP2C9 (de exemplu: naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac).
Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a toxicităţii AINS. Poate fi necesară
ajustarea dozelor AINS.
Fenitoină: fluconazolul inhibă metabolizarea hepatică a fenitoinei. Administrarea concomitentă
repetată de 200 mg fluconazol şi 250 mg fenitoină pe cale intravenoasă a determinat creşterea cu 75%
a ASC
24 şi cu 128% a Cmin ale fenitoinei. În cazul administrării concomitente, pentru evitarea
intoxicaţiei cu fenitoină, trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a fenitoinei.
11
Prednison: a fost raportat cazul unui pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison care a dezvoltat
insuficienţă corticosuprarenală acută la întreruperea unui tratament cu fluconazol cu durată de 3 luni.
Oprirea administrării fluconazolului a determinat, probabil, o creştere a activităţii CYP3A4 şi creşterea
metabolizării prednisonului. La întreruperea administrării fluconazolului, pacienţii care urmează
tratament de lungă durată cu fluconazol şi prednison trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor de
insuficienţă corticosuprerenală.
Rifabutină: fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a rifabutinei, determinând creşterea ASC a
rifabutinei cu până la 80%. În cazul administrării concomitente de fluconazol şi rifabutină au fost
raportate cazuri de uveită. În cazul tratamentului concomitent, trebuie monitorizate simptomele de
apariţie a toxicităţii rifabutinei.
Saquinavir: fluconazolul determină creşterea cu aproximativ 50% a ASCşi cu aproximativ 55% a C
max,
din cauza inhibării metabolizării hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4 şi inhibării glicoproteinei
P. Nu s-a studiat interacţiunea cu asocierea saquinavir/ritonavir, care poate fi mai însemnată. Poate fi
necesară ajustarea dozei de saquinavir.
Sulfonilureice: s-a demonstrat că fluconazolul prelungeşte timpul de înjumătăţire plasmatică al
sulfonilureicelor cu administrare orală (de exemplu clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă,
tolbutamidă) utilizate concomitent, la voluntari sănătoşi.
În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei şi scăderea
corespunzătoare a dozei de sulfonilureice.
Teofilină: într-un studiu de interacţiune placebo-controlat, administrarea a 200 mg fluconazol timp de
14 zile a avut ca rezultat scăderea cu 18% a a cleareance-ului plasmatic mediu al teofilinei. Pacienţii
trataţi cu doze mari de teofilină sau la care din alte motive există un risc crescut de toxicitate la
teofilină, trebuie supravegheaţi pentru depistarea semnelor de toxicitate în timpul tratamentului
concomitent cu fluconazol. Terapia trebuie modificată corespunzător, dacă aceste semne apar.
Alcaloizi din Vinca: deşi nu există studii derulate, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a
alcaloizilor din Vinca (de exemplu vincristină şi vinblastină) şi poate determina apariţia
neurotoxicităţii, posibil prin inhibarea CYP3A4.
Vitamina A: a fost raportat cazul unui pacient care a utilizat concomitent acid all-trans retinoic (o
formă acidă a vitaminei A) şi fluconazol şi a prezentat reacţii adverse la nivelul SNC sub formă de
hipertensiune intracraniană benignă (pseudotumori cerebri), care au dispărut după întreruperea
tratamentului cu fluconazol. Această administrare concomitentă se poate utiliza, dar trebuie avută în
vedere incidenţa reacţiilor adverse la nivelul SNC.
Voriconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4): administrarea concomitentă a
voriconazolului pe cale orală (400 mg la 12 ore în prima zi, urmată de 200 mg la 12 ore timp de 2,5
zile) şi a fluconazolului pe cale orală (400 mg pe zi în prima zi, urmată de 200 mg la 24 de ore, timp
de 4 zile) la 8 voluntari sănătoşi de sex masculin a determinat creşterea C
max şi ASC a voriconazolului
cu o medie de 57% (IÎ 90%: 20%, 107%), respectiv 79% (IÎ 90%: 40%, 128%). Nu au fost stabilite
dozele mai mici şi/sau frecvenţa mai mică a administrării voriconazolului şi fluconazolului care să
elimine acest efect. Se recomandă monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului dacă
voriconazolul se administrează după fluconazol.
Zidovudină: fluconazolul determină creşterea cu 84% a C
max, respectiv cu 74% a ASC ale zidovudinei,
induse de scăderea cu aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrată pe cale orală.
Tratamentul concomitent cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de
înjumătăţire plasmatică al zidovudinei cu aproximativ 128%. În cazul administrării concomitente, se
recomandă monitorizarea pacienţilor pentru a observa din timp apariţia eventualelor reacţii adverse
caracteristice zidovudinei. Se poate lua în considerare reducerea dozei de zidovudină.
Azitromicină: într-un studiu deschis, randomizat, triplu încrucişat, efectuat la 18 subiecţi sănătoşi, s-a
evaluat efectul administrării unei doze orale unice de 1200 mg azitromicină asupra farmacocineticii
12
fluconazolului administrat pe cale orală în doză unică de 800 mg, precum şi efectul fluconazolului
asupra farmacocineticii azitromicinei. Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative între
fluconazol şi azitromicină.
Contraceptive orale: au fost efectuate două studii de farmacocinetică, în care s-au administrat un
contraceptiv oral combinat concomitent cu doze repetate de fluconazol. Nu s-au constatat efecte
relevante asupra concentraţiilor plasmatice ale ambilor hormoni în studiul cu doza de 50 mg
fluconazol, în timp ce în studiul cu doza de 200 mg pe zi, ASC ale etinilestradiolului şi
levonorgestrelului au crescut cu 40%, şi respectiv, cu 24%. În concluzie, este puţin probabil ca
administrările repetate de fluconazol, în aceste doze, să aibă vreun efect asupra eficacităţii
contraceptivelor combinate orale.
Ivacaftor: Administrarea concomitentă cu ivacaftor, un potenţator al proteinei reglatoare a
conductanţei transmembranare din fibroza chistică (CFTR), a crescut expunerea la ivacaftor de 3 ori şi
la hidroximetil-ivacaftor (M1) de 1,9 ori. La pacienţii cărora li se administrează concomitent inhibitori
moderaţi ai CYP3A, cum sunt fluconazol şi eritromicină se recomandă reducerea dozei de ivacaftor la
150 mg, o dată pe zi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Au fost raportate malformaţii congenitale multiple (incluzând brahicefalie, displazie a urechilor,
fontanelă anterioară gigantică, curbare a femurului şi sinostoză radiohumerală) la sugarii ale căror
mame au fost tratate cu fluconazol în doze mari (400-800 mg pe zi), timp de trei luni sau mai mult,
pentru coccidioidomicoze. Legătura dintre aceste malformaţii şi tratamentul cu fluconazol nu este
clară.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Datele provenite din utilizarea fluconazolului la mai multe sute de femei gravide, în dozele standard
(<200 mg pe zi), administrate ca doză unică sau doze repetate în timpul primului trimestru de sarcină,
nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare asupra fătului.
Utilizarea fluconazolului în doze standard şi pe termen scurt în timpul sarcinii trebuie evitată, cu
excepţia cazurilor în care este obligatoriu necesar.
Utilizarea fluconazolului în doze mari şi/sau pe termen lung în timpul sarcinii trebuie evitată, cu
excepţia infecţiilor care pot pune viaţa în pericol.
Alăptarea
Fluconazolul se excretă în laptele matern, atingând concentraţii mai mici decât cele plasmatice.
Alăptarea poate fi continuată după administrarea unei doze unice de 200 mg sau a unei doze mai mici.
Alăptarea nu este recomandată după administrarea dozelor repetate sau a dozelor mari.
Fertilitatea
Fluconazolul nu a afectat fertilitatea şobolanilor de sex masculin sau feminin (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele Diflucan asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje.
Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra faptului că în timpul tratamentului cu Diflucan pot să apară ameţeli
sau convulsii (vezi pct. 4.8) şi trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje, dacă
aceste simptome apar.
13
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) sunt cefalee, dureri abdominale, diaree, greaţă,
vărsături, creştere a valorilor serice ale alanil aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, fosfatazei
alcaline şi erupţii cutanate tranzitorii.
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu Diflucan, cu
următoarea frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate, sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Tulburări
hematologice şi
limfatice Anemie Agranulocitoză,
leucopenie,
trombocitopenie,
neutropenie
Tulburări ale
sistemului imunitar Şoc anafilactic
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Scădere a apetitului
alimentar Hipercolesterolemie,
hipertrigliceridemie,
hipokalemie
Tulburări psihice Somnolenţă, insomnie
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Convulsii, parestezie,
ameţeală, dis
geuzieTremor
Tulburări acustice şi
vestibulare Vertij
Tulburări cardiace Torsada vârfurilor (vezi
pct. 4.4), prelungirea
intervalului QT (vezi
pct. 4.4)
Tulburări gastro-
intestinale Durere
abdominală,
vărsături, diaree,
greaţă Constipaţie, dispepsie,
flatulenţă, xerostomie
Tulburări
hepatobiliare Creştere a
valorilor serice ale
alanil
aminotransferazei
(vezi pct. 4.4),
Creştere a
valorilor serice ale
aspartat
aminotransferazei
(vezi pct. 4.4),
Creştere a
concentraţiilor
plasmatice ale
fosfatazei alcaline
(vezi pct. 4.4) Colestază (vezi pct.
4.4), icter (vezi pct.
4.4), creştere a
concentraţiilor
plasmatice ale
bilirubinei (vezi pct.
4.4) Insuficienţă hepatică
(vezi pct. 4.4), necroză
hepatocelulară (vezi
pct. 4.4), hepatită (vezi
pct. 4.4), tulburări
hepatocelulare (vezi
pct. 4.4)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Erupţii cutanate
tranzitorii (vezi
pct. 4.4) Erupţie iatrogenă*
(vezi pct. 4.4),
urticarie (vezi pct.
4.4), prurit,
transpiraţie abundentă Necroliză epidermică
toxică, (vezi pct. 4.4),
sindrom Stevens-
Johnson (vezi pct. 4.4),
pustuloză
exantematoasă acută
14
Aparate, sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin frecvente Rare
generalizată (vezi pct.
4.4), dermatită
exfoliativă, angioedem,
edem facial, alopecie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului con
junctiv Mialgie
Tulburări generale şi
la locul de
administrare Oboseală, stare
generală de rău,
astenie, febră
*inclusiv erupţie medicamentoasă fixă
Copii şi adolescenţi
Modelul şi incidenţa reacţiilor adverse şi modificările rezultatelor investigaţiilor de laborator
înregistrate pe parcursul studiilor clinice efectuate la copii şi adolescenţi sunt comparabile cu cele
observate la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Au existat raportări privind supradozajul cu Diflucan, fiind raportate halucinaţii şi comportament
paranoid.
În caz de supradozaj, poate fi necesar tratamentul simptomatic (lavaj gastric şi tratament de susţinere a
funcţiilor vitale, dacă este necesar).
Fluconazolul este excretat în proporţie mare pe cale urinară; diureza forţată creşte probabil rata de
eliminare. O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC01.
Mecanism de acţiune
Fluconazolul este o substanţă antifungică triazolică. Modul său principal de acţiune este reprezentat de
inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă esenţială în
biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-sterol se corelează cu pierderea
ulterioară de ergosterol din membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea
antifungică a fluconazolului. S-a dovedit că fluconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru
enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P
450 de la mamifere.
S-a demonstrat că doza zilnică de 50 mg fluconazol administrată timp de până la 28 de zile nu
modifică concentraţiile plasmatice ale testosteronului la bărbaţi sau concentraţiilre steroizilor la
femeile aflate la vârsta fertilă.
Administrarea de fluconazol în doze de 200 mg până la 400 mg pe zi nu prezintă niciun efect clinic
semnificativ asupra concentraţiei plasmatice de steroizi endogeni sau asupra răspunsului stimulat de
15
ACTH la voluntari sănătoşi de sex masculin. Studiile de interacţiune cu antipirină arată că
administrarea de doze unice sau repetate de 50 mg fluconazol nu influenţează metabolizarea acesteia.
Sensibilitatea in vitro
In vitro, fluconazolul prezintă activitate antifungică împotriva speciilor cele mai frecvente clinic de
Candida (incluzând C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata prezintă o gamă largă de
sensibilitate în timp ce C. krusei este rezistentă la fluconazol.
Fluconazolul exercită, de asemenea, activitate in vitro şi împotiva Cryptococcus neoformans şi
Cryptococcus Gattii, precum şi împotriva levurilor endemice Blastomyces dermatiditis, Coccidioides
immitis, Histoplasma capsulatum şi Paracoccidioides brasiliensis.
Relaţia farmacocinetică/ farmacodinamică
Studiile efectuate la animale demonstrează o corelaţie între valorile CMI şi eficacitate în cazul
micozelor experimentale cauzate de Candida spp. Studiile clinice efectuate arată că există o relaţie
aproape liniară 1:1 între ASC şi doza de fluconazol. Există, de asemenea, o relaţie directă, deşi
imperfectă între ASC sau doză şi succesul terapeutic în cazul candidozelor orale şi într-o măsură mai
mică în cazul candidemiei. În mod asemănător, vindecarea este mai puţin probabilă în cazul infecţiilor
cauzate de tulpini cu o CMI pentru fluconazol mai mare.
Mecanisme de rezistenţă
Candida spp. a dezvoltat o serie de mecanisme de rezistenţă la medicamentele antifungice azolice.
Tulpinile fungice care au dezvoltat unul sau mai multe dintre aceste mecanisme de rezistenţă prezintă
de obicei concentraţii minime inhibitorii (CMI) mari pentru fluconazol, având impact negativ asupra
eficacităţii in vivo şi clinice.
Au fost raportate cazuri de suprainfecţii cu specii de Candida altele decât Candida albicans, adesea
rezistente natural la fluconazol (de exemplu, Candida krusei). Aceste cazuri pot necesita tratamente
antifungice alternative.
Valori prag (conform EUCAST)
Pe baza analizelor datelor de farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) a sensibilităţii in vitro şi a
răspunsului clinic, EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing -
Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing - Comitetul European pentru Testarea
Sensibilităţii Antimicrobiene - Subcomitetul pentru Testarea Sensibilităţii Antifungice) a determinat
valorile prag ale fluconazolului pentru speciile de Candida (EUCAST Fluconazole rational document
(2007)-versiunea 2). Acestea au fost împărţite în valori prag fără legatură cu specia, care au fost
determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru
anumite specii, şi valori prag legate de specie, pentru speciile care produc cel mai frecvent infecţii la
om. Aceste valori prag sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Medicamentul
antimicotic Valori prag legate de specie (S)
Valori critice
fără legatură
cu specia
A
S
Candida
albicans Candida
glabrata Candida
krusei Candida
parapsilosis Candida
tropicalis
Fluconazol 2/4 IE -- 2/4 2/4 2/4
S = Sensibil, R = Rezistent
A = Valori prag fără legatură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi
sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii. Se utilizează doar pentru speciile care nu
prezintă valori prag specifice.
-- = Testarea sensibilităţii nu este recomandată deoarece speciile nu sunt sensibile la tratamentul cu
acest medicament.
IE = Nu există dovezi suficiente că speciile în discuţie sunt sensibile la tratamentul cu acest
medicament.
16
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare în cazul administrării orale şi a celei
intravenoase.
Absorbţie
După administrarea orală, fluconazolul este bine absorbit şi concentraţiile plasmatice
(biodisponibilitatea sistemică) sunt de peste 90% din concentraţiile plasmatice obţinute după
administrarea intravenoasă. Absorbţia după administrarea orală nu este influenţată de ingestia
concomitentă de alimente. Concentraţiile plasmatice maxime în condiţii de repaus alimentar apar între
0,5 şi 1,5 ore de la administrare. Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza administrată.
90% din concentraţiile plasmatice de la starea de echilibru sunt obţinute după 4-5 zile de administrare
a unei dozei unice zilnice. Administrarea unei doze de încărcare (în prima zi), dublă faţă de doza
zilnică, permite obţinerea unei concentraţii plasmatice de 90% din concentraţia plasmatică de la starea
de echilibru începând din ziua a 2-a.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie este aproximativ egal cu acela al apei totale din organism. Procentul de
legare de proteinele plasmatice este scăzut (11-12%).
Fluconazolul se distribuie bine în toate lichidele organismului studiate. Concentraţiile de fluconazol în
salivă şi spută sunt similare cu cele plasmatice. La pacienţii cu meningite fungice, concentraţia
fluconazolului în LCR este de aproximativ 80% din concentraţia plasmatică.
La nivel cutanat, în stratul cornos, derm, epiderm şi glandele sudoripare, se obţin concentraţii crescute
de fluconazol, superioare concentraţiilor plasmatice. Fluconazolul se acumulează în stratul cornos. La
o doză de 50 mg administrată o dată pe zi, concentraţia de fluconazol după 12 zile a fost de 73 g/g,
iar la 7 zile de la întreruperea tratamentului concentraţia era încă de 5,8 g/g. La doza de 150 mg
administrată o dată pe săptămână, concentraţia de fluconazol în stratul cornos în ziua a 7-a a fost de
23,4 g/g, iar la 7 zile de la utilizarea celei de doua doze era încă de 7,1 g/g.
După 4 luni de administrare a dozei de 150 mg o dată pe săptămână, concentraţia de fluconazol în
unghii a fost de 4,05 g/g în unghiile sănătoase şi de 1,8 g/g în unghiile afectate; concentraţia de
fluconazol era încă măsurabilă în unghii la 6 luni după încetarea tratamentului.
Metabolizare
Fluconazolul este metabolizat în proporţie mică. Numai 11% dintr-o doză marcată radioactiv se elimină în
urină sub formă de metaboliţi. Fluconazolul este un inhibitor selectiv al izoenzimelor CYP2C9 şi
CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Fluconazolul este un inhibitor şi al izoenzimei CYP2C19.
Eliminare
Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 30 de ore.
Calea principală de
excreţie este cea renală, aproximativ 80% din doza administrată eliminându-se în
urină sub formă nemodificată. Clearance-ul fluconazolului este proporţional cu cel al creatininei. Nu
există dovezi despre existenţa metaboliţilor circulanţi.
Timpul lung de înjumătăţire plasmatică prin eliminare reprezintă baza raţională pentru administrarea
unei doze unice în cazul candidozei vaginale şi a unei singure doze pe zi sau săptămână în celelalte
indicaţii.
Farmacocinetica la pacienţii cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 20 ml/min) timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare creşte de la 30 de ore la
98 de ore. Prin urmare este necesară ajustarea dozei. Fluconazolul
este eliminat prin hemodializă şi într-o măsură mai mică prin dializă peritoneală. O şedinţă de
hemodializă cu durata de 3 ore scade concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%.
17
Proprietăţi farmacocinetice la copii şi adolescenţi
Datele de farmacocinetică au fost evaluate la 113 pacienţi copii şi adolescenţi în 5 studii clinice;
2 studii cu doză unică, 2 studii cu doze repetate şi un studiu la nou-născuţi prematuri. Datele unuia
dintre studii nu au putut fi interpretate din cauza unei modificări a formei farmaceutice pe o parte din
durata studiului. Au fost disponibile date suplimentare datorită unui studiu cu medicament furnizat
gratuit.
După administrarea fluconazolului în doză de 2-8 mg/kg la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între
9 luni şi 15 ani, pentru fiecare 1 mg/kg unitate de doză s-a obţinut ASC de aproximativ 38 μg·oră/ml.
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului a variat între 15 şi 18 ore, iar volumul de
distribuţie a fost de aproximativ 880 ml/kg după doze repetate. După o doză unică, s-a constatat un
timp de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului mai lung, de aproximativ 24 ore. Acesta este
comparabil cu timpul de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului după administrarea i.v. a unei doze
unice de 3 mg/kg la copii cu vârsta între 11 zile şi 11 luni. Volumul de distribuţie la această grupă de
vârstă a fost de aproximativ 950 ml/kg.
Experienţa cu fluconazol la nou-născuţi este limitată la unele studii privind farmacocinetica la nou-
născuţi prematuri. Vârsta medie la administrarea primei doze a fost de 24 ore (limite 9-36 ore), iar
greutatea medie la naştere a fost de 0,9 kg (limite 0,75-1,10 kg) la 12 nou-născuţi prematuri cu o
durată a gestaţiei de aproximativ 28 săptămâni. Şapte pacienţi au parcurs protocolul până la final; au
fost administrate un număr maxim de 5 perfuzii intravenoase cu fluconazol în doză de 6 mg/kg, la
interval de 72 ore. Tipul mediu de înjumătăţire plasmatică (ore) a fost de 74 (limite 44-185) în ziua 1,
valoare care a scăzut în timp până la o medie de 53 (limite 30-131) în ziua a 7-a şi respectiv de 47
(limite 27-68) în ziua a 13-a. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (μg·oră/ml)
a fost de 271 (limite 173-385) în ziua 1 şi a crescut până la o valoare medie de 490 (limite 292-734) în
ziua a 7-a, apoi a scăzut până la o valoare medie de 360 (167-566) în ziua a 13-a. Volumul de
distribuţie (ml/kg) a fost de 1183 (limite 1070-1470) în ziua 1 şi a crescut în timp până la o valoare
medie de 1184 (limite 510-2130) în ziua a 7-a şi 1328 (limite 1040-1680) în ziua a 13-a.
Date farmacocinetice la vârstnici
Într-un studiu privind proprietăţile farmacocinetice efectuat la 22 de persoane cu vârsta de 65 de ani
sau mai mare s-a administrat fluconazol pe cale orală în doză unică de 50 mg. Zece dintre aceşti
pacienţi au utilizat tratament concomitent cu diuretice. C
max a fost de 1,54·µg/ml şi s-a atins după
1,3 ore de la administrare. Valoarea medie a ASC a fost 76,4
±20,3 μg·oră/ml şi valoarea medie a
timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 46,2 ore. Aceste valori ale parametrilor
farmacocinetici sunt mai mari decât valorile similare raportate pentru voluntarii tineri sănătoşi de sex
masculin. Administrarea concomitentă a diureticelor nu a modificat semnificativ ASC sau C
max. În
plus, clearance-ul creatininei (74 ml/min), procentul de medicament care se regăseşte în formă
nemodificată în urină (0-24 ore, 22%) şi estimările clearance-ul-ului renal al fluconazolului (0,124
ml/min/kg) la persoanele vârstnice au fost în general mai mici decât cele observate la voluntarii tineri.
Astfel, modificarea farmacocineticii fluconazolului la pacienţii vârstnici pare să fie corelată cu funcţia
renală redusă caracteristică acestei grupe.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele din studiile non-clinice s-au observat doar la expuneri considerate suficient de mari faţă de
expunerea la om şi nu prezintă relevanţă pentru utilizarea clinică.
Carcinogenitatea
S-a dovedit că fluconazolul nu prezintă potenţial carcinogen la şoarece şi şobolan, după administrare
orală, timp de 24 de luni, în doze de 2,5 mg/kg şi zi, 5 mg/kg şi zi sau 10 mg/kg şi zi (aproximativ de
2 -7 ori mai mari decât doza recomandată la om). Şobolanii masculi trataţi cu doze de 5 mg/kg şi zi şi
10 mg/kg şi zi au prezentat o incidenţă crescută a adenomului hepatocelular.
Mutageneză
Fluconazolul, cu sau fără activare metabolică, a prezentat rezultate negative în testele de mutagenitate
cu 4 tulpini de Salmonella typhimurium şi în testul limfomului L5178Y la şoarece. Studii de
18
citogeneză in vivo (celule de măduvă hematogenă de şoarece, în urma administrării orale de
fluconazol) şi in vitro (limfocite umane expuse la fluconazol 1000 μg/ml) nu au evidenţiat mutaţii
cromozomiale.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Fluconazolul nu a afectat fertilitatea masculilor şi femelelor de şobolan după administrare orală în
doze zilnice de 5 mg/kg, 10 mg/kg sau 20 mg/kg sau utilizare parenterală în doze de 5 mg/kg,
25 mg/kg sau 75 mg/kg.
Nu au existat efecte asupra fetuşilor la doze de 5 mg/kg sau 10 mg/kg; la doze de 25 mg/kg, 50 mg/kg
şi mai mari s-au observat creşterea numărului de cazuri cu variante anatomice fetale (coaste
supranumerare, dilatarea pelvisului renal), precum şi întârzieri în osificare. La doze cuprinse între
80 mg/kg şi 320 mg/kg a crescut letalitatea embrionară la şobolan şi anomaliile fetale au inclus coaste
ondulate, palatoschizis şi osificare cranio-facială anormală.
La administrarea pe cale orală în doze de 20 mg/kg, debutul travaliului a fost uşor întârziat iar la
administrarea intravenoasă în doze de 20 mg/kg şi 40 mg/kg s-au observat, la câteva femele, distocie şi
prelungire a travaliului. La aceste doze, tulburările la naştere s-au manifestat printr-o uşoară creştere a
numărului de pui născuţi morţi şi printr-o scădere a supravieţuirii nou-născuţilor. Efectele asupra
naşterii la şobolani sunt în concordanţă cu proprietatea de scădere a estrogenilor specifică în funcţie de
specie, indusă de administrarea fluconazolului în doze mari.
Asemenea modificări hormonale nu au fost observate la femeile tratate cu fluconazol (vezi pct. 5.1).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Apă pentru preparate injectabile
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul
6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacoane din sticlă: 5 ani
Pungi din PVC, plastifiate: 1 an
După deschidere, medicamentul trebuie utilizat imediat. Orice cantitate de soluţie perfuzabilă
neutilizată trebuie eliminată.
Din punct de vedere microbiologic, soluţiile diluate trebuie utilizate imediat. Dacă nu sunt utilizate
imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în
mod normal nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2 până la 8°C, decât dacă diluarea a fost efectuată în
condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacoane din sticlă: A nu se congela.
Pungi din PVC, plastifiate: A se păstra la temperaturi sub 30˚C. A nu se congela.
(vezi pct. 6.3)
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
19
Flacon incolor din sticlă tip I, închis cu dop din cauciuc şi capac din aluminiu.
Pungi din PVC, plastifiate.
Mărimi de ambalaj:
1 flacon ce conţine 25 ml soluţie perfuzabilă
1 flacon ce conţine 50 ml soluţie perfuzabilă
48 flacoane ce conţin fiecare 50 ml soluţie perfuzabilă
1 flacon ce conţine 100 ml soluţie perfuzabilă
40 flacoane ce conţin fiecare 100 ml soluţie perfuzabilă
1 flacon ce conţine 200 ml soluţie perfuzabilă
1, 5, 10, 20 pungă(pungi) din PVC, plastifiată(e) ce conţine(conţin) 100 ml soluţie perfuzabilă
1, 5, 10, 20 pungă(pungi) din PVC, plastifiată(e) ce conţine(conţin) 200 ml soluţie perfuzabilă
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fluconazol sub forma farmaceutică de soluţie perfuzabilă este compatibil cu următoarele soluţii
perfuzabile:
a) Glucoză 5% şi 20%
b) Soluţie Ringer
c) Soluţie Hartmann
d) Clorură de potasiu în glucoză
e) Hidrogenocarbonat de sodiu 4,2% şi 5%
f) Aminofuzină 3,5%
g) Clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)
h) Dialaflex (soluţie pentru dializă intraperitoneală 6,36%)
Fluconazolul poate fi perfuzat printr-o cale de abord venos preexistentă în acelaşi timp cu una din
soluţiile perfuzabile mai sus menţionate. Cu toate că nu s-au observat incompatibilităţi specifice, nu se
recomandă amestecarea în perfuzie cu alte medicamente.
Soluţia perfuzabilă este pentru o singură utilizare.
Diluarea trebuie efectuată în condiţii aseptice. Înainte de administrare, soluţia trebuie controlată vizual
pentru a observa eventuale particule vizibile sau modificări ale culorii. Soluţia trebuie utilizată doar
dacă este limpede şi lipsită de particule vizibile.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pfizer Europe MA EEIG
Ramsgate Road
Sandwich, Kent CT 13 9NJ
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6166/2014/01-12
20
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Februarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
