ETOPOSID EBEWE 100 mg/5 ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Etoposid Ebewe 100 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Etoposid Ebewe 200 mg/10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Etoposid Ebewe 100 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Un ml con centrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etopozidă 20 mg.
5 ml conţin etopozidă 100 mg
Etoposid Ebewe 200 mg/10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etopozidă 20 mg.
10 ml conţin etopozidă 200 mg
Excipienţi cu efect cunoscut: alcool benzilic 20,00 mg, etanol 96%-260,60 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Pulbere cristalin ă albă până la aproape albă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Etopozida este un antineoplazic de uz intravenos. Poate fi utilizat singur sau asociat cu alte antineoplazice.
Datele disponibile evidenţiază faptul că etopozida poate fi utilizată în tratamentul cancerului pulmonar cu
celule mi ci, al carcinomului testicular non seminal, leucemia acută mielomonocitară şi mielocitară (LAM,
FAB subtipurile M4 sau M5) ca parte a terapiei asociate după eşecul chimioterapei de inducţie.
Sunt unele dovezi care indică un răspuns obiectiv în tratamentul paliativ al cancerului pulmonar cu celule
“non small“, în reinducerea terapiei în boala Hodg kin, în inducerea terapiei în limfoamele non Hodkiniene şi
în leucemia mi elocitară acută la copil şi adult şi inducerea şi reinducerea terapiei carcinoamelor corio nice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Etopozida trebuie administrată numai de către sau sub supravegherea directă a unui medic specializat care
are experienţă î n utilizarea medicamentelor chimioterapice antineoplazice.
Persoanele gravide nu trebuie să ma nipuleze medicamente chimioterapice.
Etoposid Ebewe se administrează numai sub formă de perfuzie lentă (a se vedea mai jos).
2
Etoposid Ebewe nu trebuie administrat prin injectare intravenoasă rapidă.
Precauţii la administrare: s -a raportat hipotensiune ar terială după administrarea intravenoasă rapidă. Se
recomandă ca Etoposid Ebewe să se administreze pe parcursul unei perioade de 30 -60 minute. Perfuziile cu
durata mai mare depind de toleranţa pacientului. Similar altor preparate cu potenţial toxic se recom andă
prudenţă la manevrarea şi prepararea soluţiei de Etoposid Ebewe. Pot apare reacţii cutanate asociate cu
expunerea accidentală la Etoposid Ebewe. Se recomandă utilizarea m ănuşilor. Dacă soluţia de Etoposid
Ebewe intră în contact cu pielea sau cu mucoas ele, acestea trebuie spălate imediat cu apă şi săpun.
Etoposid Ebewe concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat înainte de utilizare (vezi pct. 6.6).
Imediat înainte de administrare, doza necesară de Etoposid Ebewe trebuie diluată în soluţie de glucoză 5%
sau soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9 % pentru obţinerea unei concentraţii în intervalul 0,2 până la
0,4 mg/ml, de obicei o concentraţie finală care să nu fie mai mare de 0,25 mg/ml. Aceasta trebuie
administrată printr -o perfuzie cu durata mai mare de 30 minute.
Adulţi: Doza recomandată de Etoposid Ebewe este de 60 -120 mg/m
2 i.v. pe zi 5 zile consecutiv. Deoarece
Etoposid Ebewe produce mielosupresie, cura de tratament nu trebuie repetată mai des de un interval de 10- 20
de zile. Pentr u indicaţiile nehematologice curele nu pot fi repetate mai frecvent decât intervalul de 21 de zile.
Curele repetate de tratament cu Etoposid Ebewe perfuzie nu trebuie administrate înainte ca tabloul sanguin
să fie verificat pentru semnele de mielosupresie şi găsit a fi corespunzător.
Este necesară atenţie pentru a evita extravazarea.
Ajustarea dozelor
Dozele de Etoposid Ebewe trebuie modificate ţinând cont de efectele mielosupresive ale altor medicamente
administrate concomitent sau de efectele terapiei cu raze X sau a chimioterapiei care pot compromite rezerva
medulară.
Pacienţii nu trebuie să înceapă un ciclu nou de tratament cu Etoposid Ebewe dacă numărul neutrofilelor este
mai mic de 1500/mm
3 sau dacă numărul trombocitelor este mai mic de 100000/mm3, numai dacă acest lucru
este determinat de o afecţiune malignă.
Dozele următoare trebuie ajustate dacă numărul neutrofilelor este mai mic de 500/mm
3 timp de mai mult de
5 zile sau dacă se asociază cu febră sau infecţie, dacă numărul trombocitelor este mai mic de 25000/mm3,
dacă apare orice alt tip de toxicitate de grad 3 sau 4 şi în cazul în care clearance- ul renal este mai mic de 50
ml/min.
Copii : Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea medicamentului la copii.
Vârstnici : Nu este necesară adaptar ea dozelor.
Insuficienţă renală : La pacienţii cu insuficienţă renală modificarea dozei iniţiale trebuie avută în vedere pe
baza clearance- ului la creatinină.
Clearance creatinină ( ml/min) Doza zilnică recomandată (% din doza
standard)
>50 100
15- 50 75
Dozele ulterioare se stabilesc pe baza toleranței pacientului şi a efectului clinic. Datele nu sunt disponibile la
pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min şi reducerile ulterioare ale dozei trebuie avute în vedere la
aceşti pacienţi.
P entru instrucţiuni privind utilizarea/manipularea şi eliminarea vezi pct. 6.6.
3
4.3 Contraindicaţii
Etoposid Ebewe nu trebuie utilizat în caz de:
- hipersensibilitate cunoscută la etopozidă, podofilotoxină şi derivaţii de podofilotoxină sau la oricare
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- afectare severă hepatică şi/sau renală
Etoposid Ebewe
nu trebuie administrat intrapleural, intraperitoneal, pe cale intralombară sau intratecală.
Utilizarea concomitentă a vaccinului febrei galbene sau a altor vaccinur i vii este contraindicată la pacienţii
imunodeprimaţi (vezi pct.4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Etopozida trebuie administrat ă numai de către personal cu experiență în utilizarea tratamentului
antineoplazic, numai după analiza raportului risc/beneficiu.
Etopozida nu trebuie administrată intraarterial sau intracavitar (pleură, peritoneu sau alte cavități).
Etopozida poate potența efectul citotoxic sau mielosupres or al altor medicamente (cum ar fi ciclosporina).
S -a evidențiat că terapia cu doze mari de ciclosporină crește expunerea la etopozidă și reduce clearance- ul la
etopozidă.
Când etopozida este administrată intravenos, se recomandă atenție pentru a evita e xtravazarea.
Dacă se face radioterapie și/sau chimioterapie înainte de inițierea tratamentului cu etopozidă, trebuie făcută o
pauză corespunzătoare, pentru a permite regenerarea măduvei osoase.
Dacă numărul de leucocite scade sub 2000/mm
3 sau numărul de trombocite este sub 50000/mm3, tratamentul
trebuie întrerupt până la ajungerea la un număr acceptabil (trombocite peste 100000/mm3, leucocite peste
4000/mm3). În funcție de modul de administrare al etopozidei, în monoterapie sau în polichimioterapie,
hem oleucograma revine în intervale normale în 14 -21 de zile. Trebuie monitorizate valorile parametrilor
hematologici și funcția hepatică (vezi pct. 4.8).
Infecțiile bacteriene trebuie controlate înainte de inițierea tratamentului cu etopozidă.
Este contrain dicată administrarea de vaccinuri cu virusuri vii. Nu este permis contactul cu pacienții vaccinați
recent cu vaccin poliviral.
Pot să apară reacții anafilactice manifestate sub formă de eritem (în special la nivelul feței și gâtului),
bronhospasm și hipot ensiune arterială (vezi pct 4.8).
Greață și vărsături apar la aproximativ 30 -40% dintre pacienți. Antiemeticele sunt necesare pentru
controlarea acestora.
Etopozida trebuie administrată cu prudență la pacienții tratați radioterapic sau chimioterapic și la pacienții cu
aritmii cardiace, infarct miocardic în antecedente, funcție hepatică afectată, patologie renală asociată,
neuropatie periferică, tulburări de micțiune, epilepsie sau leziuni cerebrale sau inflamații ale mucoasei
bucale.
Etoposid Ebewe conț ine etanol 260,6 mg/ml. La o doză de etopozidă 120 mg/m
2 un pacient cu suprafața
corporală de 1,6 m2 va primi 2,5 g etanol. Aceasta trebuie avută în vedere când etopozida este administrată la
pacienții care au în antecedente abuz de alcool sau cei care pr imesc disulfiran.
Datorită conținutului în alcool, medicamentul nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 6 luni, având
în vedere posibila apariție a acidozei metabolice.
4
Etopozida poate avea efecte genotoxice (ve zi pct. 5.3). B ărbații tratați cu etopozidă trebuie avertizați să evite
procreerea în cursul tratamentului și încă 6 luni după încetarea acestuia. Există posibilitatea instalării
infertilității ireversibile.
A fost raportată ocazional apariția leucemiei acute, în prezența sau nu a mielodisplaziei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datorită administrării în plus de substanţe mielosupresoare - cum ar fi azotiperită, ciclofosfamidă, BCNU,
CCNU, 5 -FU, vinblastină, adriamicină, cisplatină şi altele, efectul Etoposid Ebewe
şi/sau al medicamentelor
asociate prescrise asupra măduvei osoase poate fi crescut.
In vitro , legarea de proteinele plasmatice este 97%. Fenilbutazona, salicilatul de sodiu şi acidul acetilsalicilic
pot detaşa etopozida din legăturile cu pr oteinele plasmatice. Etopozida poate deplasa cumarinicele
(warfarina) din legăturile lor cu proteinele plasmatice şi astfel pot potenţa efectul anticoagulant (un singur
caz raportat).
A fost remarcată experimental rezistenţă încrucişată între antracicline şi etopozidă.
În comparaţie cu monoterapia cu etopozidă, co- administrarea de doze mari de ciclosporină (>2000 mg/ml) şi
etopozidă pe cale orală, a dus la valori ale ASC pentru etopozidă crescute cu 80% şi la reducerea clearance-
ului cu 38%.
Administrare a concomitentă de fenitoină se asociază cu un clearance crescut şi o eficacitate redusă.
Administrarea concomitentă de warfarină poate determina creşterea INR. Se recomandă monitorizarea atentă
a INR.
Există un risc crescut pentru afecţiune sistemică vacci nală letală la utilizarea vaccinului febrei galbene.
Vaccinurile vii sunt contraindicate la pacienţii imunodeprimaţi (vezi pct.4.3).
Administrarea în prealabil sau administrarea concomitentă a altor medicamente cu acţiune mielosupresivă
similară ca etopozi da/fosfatul de etopozidă poate avea efecte aditive sau sinergice (vezi pct.4.4).
Legarea de proteinele plasmatice in vitro este de 97%. Fenilbutazona, salicilatul de sodiu şi aspirina poate
deturna etopozida de la legarea de proteinele plasmatice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Etoposid Ebewe
nu trebuie administrat în cursul sarcinii.
În cazul indicaţiei vitale de a trata paci ente gravide, este necesară consiliere medicală privind riscul asociat
cu tratamentul în ceea ce priveşte manifestarea efectelor dăunătoare asupra copilului. Femeile nu trebuie să
rămână gravide în cursul tratamentului cu Etoposid Ebewe .
Dacă apare o sarcină în cursul tratmentului cu Etoposid Ebewe , trebuie luată în considerare posibilitatea
acordării unei consilieri genetic e.
Alăptarea trebuie întreruptă pe parcursul terapiei cu Etoposid Ebewe .
Datorită potenţialului mutagenic al etopozidei se recomandă o contracepţie eficientă atât la persoanele de sex
feminin cât şi la cele de sex masculin, pe parcursul tratamentului şi timp de 6 luni de la terminarea acestuia.
Se recomandă consult genetic la pacienţii care doresc să aibă un copil după terminarea tratamentului.
Deoarece etopozida poate reduce fertilitatea pacienţilor de sex masculin, trebuie avută în vedere prezervarea
sp ermei.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Tratamentul cu Etoposid Ebewe poate determina greaţă şi vărsături ca şi reacţii acute de hipersensibilitate cu
hipotensiune ar terială şi astfel indirect să afecteze capacit atea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
5
Dacă pacienţii prezintă efecte adverse precum fatigabilitate şi somnolenţă trebuie să evite să conducă sau să
folosească utillaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, 2g/m
2 este asociată cu risc mai mare.
Nadirul pentru granulocite şi trombocite apare la aproximativ 10- 14 zile de la administrarea de etopozidă sau
etopozidă fosfat, în funcţie de calea de administrare şi de schema de tratament. Nadirul apare mai devreme în
cazul administrării pe cale intravenoasă comparativ cu cea pe cale orală.
Tulburări gastro- intestinale
Greaţa şi vărsăturile apar cu o frecvenţă de 31- 43% şi, de obicei, pot fi controlate prin tratament antiemetic.
Lipsa apetitului alimentar a fost remarcată cu o frecvenţă de 10 -13% şi di areea cu o frecvenţă de 1 -13%. Pot
să apară mucozită, ca şi esofagită.
Rar s -a observat disfagie, dureri abdominale şi constipaţie.
Stomatită
Stomatita poate să apară la aproximativ 1 -6% din pacienţi; aceasta necesită igienă bucală specială.
Tulburări hepato -biliare
Au fost observate disfuncţii hepatice cu o incidenţă de 0- 3%. Dozele mari de Etoposid Ebewe pot determina
o creştere a valorilor bilirubinemiei, ale transaminazei GOT şi fosfatazei alcaline.
Tulburări cardio- vasculare
S-a remarcat scăderea tranzitorie a tensiunii arteriale după administrarea intravenoasă rapidă. Această
complicaţie poate fi evitată în mare parte prin perfuzarea intravenoasă pe parcursul a mai mult de 30 -60
minute.
6
Au fost descrise ca şi cazuri izolate aritmia şi un caz de i nfarct miocardic; totuşi nu s-a dovedit legătura cu
etopozida.
Tulburări ale sistemului nervos
A fost observată neuropatia periferică cu o incidenţă de 0,7% şi reacţii ale sistemului nervos central
(fatigabilitate, somnolenţă) cu o incidenţă de 0- 3%.
Re acţii de hipersensibilitate
Au fost observate reacţii de hipersensibilitate cu o frecvenţă de 0,7 -2% cu frisoane, pirexie, tahicardie,
bronhospasm, dispnee şi scăderea bruscă a tensiunii arteriale, necesitând măsuri terapeutice corespunzătoare
(adrenalină, antihistaminice, glucocorticoizi).
Pot să apară, de asemenea, reacţii anfilactoide la prima administrare intravenoasă de etopozidă.
A fost raportată apnee cu reluarea spontană a respiraţiei după întreruperea perfuziei.
Au fost observate reacţii anafilactoide mai frecvente la copiii care au primit concentraţii mai mari decât cele
recomandate. Nu s -a dovedit ce rol joacă durata sau concentraţia perfuziei în astfel de cazuri.
Au fost, de asemenea, remarcate episoade cu înroşirea bruscă a tegumentelor, edeme faciale şi glotice, tuse,
diaforeză, cianoză, laringospasm, convulsii şi creşterea tensiunii arteriale. Tensiunea arterială se
normalizează de obicei în cursul a câtorva ore după ce s -a întrerupt perfuzia.
Etoposid Ebewe conţine polisorbat 80. La copii prematuri a fost semnalat un sindrom care a pus viaţa în
pericol aflat în relaţie cu injectarea unui produs conţinând vitamina E şi polisorbat 80, manifestat cu
insuficienţă hepatică şi renală, exacerbarea funcţiei pulmonare, trombocipenie şi ascită.
Dat orită conţinutului în polisorbat 80, pot să apară iritaţii asemănătoare dermatitei la pacienţii cu
predispoziţie pentru aceasta.
Au apărut rar reacţii de hipersensibilitate datorate conţinutului de alcool benzilic.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Exantem, urticarie, modificări ale culorii tegumentelor (pigmentaţie) şi prurit.
După radioterapie şi după tratament ulterior cu etopozidă, la un pacient a apărut o inflamaţie cu prurit şi
înroşirea zonei iradiate. În plus, a fost raportat sindrom Stevens -Johnson şi necroliză toxică epidermică (un
caz letal); totuşi relaţia cu etopozidă nu a fost dovedită.
Apare alopecie reversibilă, uneori completă, cu o incidenţă de până la 66%.
Creşterea concentraţiei de acid uric în sânge
Datorită dezintegrăr ii rapide a nucleilor, în cursul terapiei cu Etoposid Ebewe poate să apară creşterea
concentraţiei de acid uric în sânge, care poate fi tratată prin administrare de alopurinol. Aceasta trebuie luată
în considerare în special la pacienţii cu gută în anteced ente.
Toleranţă locală
Au fost observate cazuri rare de flebită în cursul administrării de etopozidă intravenos sub formă de bolus.
Acest efect advers poate fi evitat virtual prin perfuzarea intravenoasă în timp de mai mult de 30 -60 minute.
După extravaz are, au apărut iritaţii ale ţesuturilor moi, ca şi inflamaţii; nu s -au remarcat ulceraţii generale.
Alte reacţii adverse rare
Rar au fost observate disguezie, pirexie, pneumonie interstiţială/fibroză pulmonară, convulsii (ocazional în
relaţie cu reacţii alergice), cecitate tranzitorie centrală şi nevrită optică, care, totuşi nu au putut fi atribuite
definitiv medicamentului.
7
Complicaţii metabolice
S -a raportat apariţia sindromului de liză tumorală (uneori letal) după utilizarea Etoposid Ebewe administrat
în asociere cu alte chimioterapice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentul ui. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor M edicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele intoxicaţiei
Supradozajul poate determina mielosupresie severă în cursul a 1- 2 săptămâni. Nu este disponibil un antidot
specific. Prin urmare tratamentul este simptom atic şi suportiv şi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Notă
Dozele totale de la 2,4 la 3,5 g etopozidă/m2 suprafaţă corporală administrate i.v. pe parcursul a 3 zile duc la
apariţia mucozitei şi a mielotoxicităţii.
Au fost observate acidoză metab olică şi hepatotoxicitate severă la pacienţi care au primit doze mai mari de
etopozidă decât cele recomandate.
Tratamentul intoxicaţiei
Tratamentul simptomatic include transfuzia componentelor sanguine care lipsesc, profilaxia şi terapia
infecţiilor.
Tra tamentul altor reacţii adverse
Greaţă, vărsături
Aceste reacţii adverse pot fi controlate prin antiemetice.
Reacţii alergice
Trebuie întreruptă administrarea de Etoposid Ebewe. Administrare de corticosteroizi, simpatomimetice,
antihistaminice, posibil substituenţi de plasmă.
Bronhospasm
Administrare de aminofilină, corticosteoizi.
Hipotensiune arterială
Trebuie întreruptă administrarea de Etoposid Ebewe. Dacă este necesar, trebuie refăcut volumul sanguin;
trebuie perfuzat lent.
Creşterea concentraţiei d e acid uric în sânge.
Poate fi tratată cu alopurinol.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, alcaloizi și alte produse naturale, derivați de podofilotoxină,
codul ATC: L01CB01
Etopozida îşi exercită activitatea citostatică prin inhibarea ciclului celular în faza S şi G
2. Substanţa
interacţionează cu topoizomeraza ADN II; citotoxicitatea se bazează pe spargerea lanţului ADN, asamblarea
8
microtubulilor nefiind influenţată de etopozidă. La concentraţii mari etopozida are de asemenea efecte
citotoxice asupra celulelor în repaus.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Cinetica etopozidei la om a fost descrisă în special ca un model de schis bicompartimental de clasa întâi.
Aria de sub curba concentraţiei -timp evidenţiază creştere lineară cu administrarea dozei de etopozidă după
administrarea acesteia pe cale intravenoasă.
Concentraţia plasmatică de etopozidă urmăreşte independent de doze o curbă exponenţială bifazică după
perfuzia intravenoasă (0,5 -3 h) cu o fază rapidă de disponibilizare de 0,5- 2 ore şi un timp de înjumătăţire
terminal de 8 ± 4 ore.
În faza de biodisponibilitate, volumul său de distribuţie este 27,8 l şi la starea de echilibru acesta este de 18,4
– 25,2 l.
Clearance- ul plasmatic es te de 47,1-50,7 ml/min, clearance -ul renal este aproximativ 1/3 din clearance- ul
plasmatic (13,5 -16,3 ml/min) şi legarea de proteinele plasmatice este de 97%.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică şi/sau renală, s- a constatat clearance plasmatic mai lent comparativ cu
cu cel al pacienţilor cu funcţii renale şi hepatice normale.
Pe lângă etopozida nemodificată, au fost decelate în plasmă concentraţii mici de cis- lactonă ca şi izomerul-
trans şi izomerul -cis al acidului 4 -demetilepipodofilic -9 -(4,6 -0 -etilide n-ß-d -glucopiranozid). S -au evidenţiat
concentraţii fluctuaţii individuale considerabile. Acestea sunt 0 -14,3% din concentraţia plasmatică
corespunzătoare.
5.3 Date preclinice de siguranţă
a) Toxicitate acută
DL50 este în
- injectare unică intravenoasă de aproximativ 105 mg/kg la şoarece, 60 mg/kg la şobolan şi 37 (masculi) sau
respectiv 61 mg/kg (femele) la iepuri.
- administrarea unică pe cale orală a aproximativ 2.500 mg/kg la şoarece, peste 2000 mg/kg la şobolan şi
respectiv 198 (masculi) sau 147 mg/ kg (femele) la iepuri.
b) Toxicitate cronică
0,4 mg/kg se consideră ca doză netoxică pentru maimuţe.
La concentraţii mai mari, a apărut anemie, leucopenie şi trombocitopenie la maimuţe şi şobolani prin
afectarea măduvei ca şi prin degenerarea hepatocitel or.
La câine, s- a raportat uşoară exacerbare reversibilă a funcţiilor renale şi hepatice după administrare cronică.
S -a desris modificarea depolarizării pe ECG.
c) Potenţial mutagen şi tumorigen
Sunt disponibile rezultate positive pentru etopozidă în te ste in vitro şi in vivo în ceea ce priveşte inducerea de
mutaţii ale genelor şi cromozomilor.
Nu s -au efectuat testări pe animale privind carcinogenitatea. Datorită efectului de deteriorare a ADN şi a
genotoxicităţii dovedite, este de aşteptat un potenţia l efect cancerogen al etopozidei.
d) Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
S -a remarcat la şobolanii şi şoarecii masculi atrofie testiculară şi afectarea spermatogenezei după
administrarea unică sau multiplă de etopozidă. Etopozida are proprietăţi embriotoxice la şobolani şi şoareci;
9
s-a remarcat embrioletalitate, încetinirea creşterii şi creşterea apariţiei de anomalii. Administrarea substanţei
în cursul perioadei fetale şi de alăptare nu a dus la leziuni specifice asupra progeniturilorla şobolani alt ele
decât reacţiile toxice la doze mari.
Pentru om, experiența este limitată în ceea ce priveşte utilizarea în cursul sarcinii. Spermatogeneza şi
afectarea fertilităţii sunt asumate la masculi în concordanţă cu rezultatele din studiile pe animale. La femelele
tratate cu etopozidă, au fost decrise disfuncţii ovariene parţial ireversibile datorită tumorilor trofoblastice.
e) Toleranţă locală
Au fost remarcatecazuri rare de flebită în cursul administrării de etopozidă sub formă de bolus intravenos.
Această r eacţie adversă poate fi virtual evitată prin perfuzarea intravenoasă într -o perioadă mai mare de 30 -
60 minute.
După extravazare, au apărut ocazional, iritaţii ale ţesuturilor moi ca şi inflamaţii; nu au fost remarcate
ulceraţii generale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Alcool benzilic
Etanol 96%
Macrogol 300
Polisorbat 80
Acid citric anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Etoposid Ebewe nu trebuie amestecat cu alte medicamente în cursul administrării.
Etoposid Ebewe nu trebuie diluat cu soluţii tampon cu o valoare a pH -ului ≥8, datorită posibilităţii apariţiei
precipitării.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Cantităţile rămase neutilizate trebuie îndepărtate.
Soluţia gata pentru perfuzie este stabilă 24 ore când este preparată corespunzător (vezi pct. 4.2).
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Etoposid Ebewe 100 mg/5 ml, concentrat pentru soluție injectabilă
Cutie cu 1 flacon din st iclă brună a 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, cu sau fără ambalaj de
protec ţie tip ONKO- SAFE.
Etoposid Ebewe 200 mg/10 ml, concentrat pentru soluție injectabilă
Cutie cu 1 flacon din sticlă brună a 10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, c u sau fără ambalaj de
protecţie tip ONKO- SAFE.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
10
Etopozida este o substanţă mutagenă şi potenţial cancerigenă. Când se prepară şi se utilizează, trebuie luate
măsuri corespunzătoare de siguranţă pentru substanţe periculoase. Soluţia trebuie preparată de către persoane
specializate în acest domeniu şi care să poarte mânuşi protectoare, mască şi îmbrăcăminte de protecţie.
Trebuie respectat prospectul privind “Manipularea în siguranţă a citostaticelor” al asociaţiei profesionale
pentru îngrijirea sănătăţii şi a stării de bine.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Mondseestrasse 11, A -4866 Unterach, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTO RIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6437/2014/01- 02
6438/2014/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Mai 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Etoposid Ebewe 100 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Etoposid Ebewe 200 mg/10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Etoposid Ebewe 100 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Un ml con centrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etopozidă 20 mg.
5 ml conţin etopozidă 100 mg
Etoposid Ebewe 200 mg/10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etopozidă 20 mg.
10 ml conţin etopozidă 200 mg
Excipienţi cu efect cunoscut: alcool benzilic 20,00 mg, etanol 96%-260,60 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Pulbere cristalin ă albă până la aproape albă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Etopozida este un antineoplazic de uz intravenos. Poate fi utilizat singur sau asociat cu alte antineoplazice.
Datele disponibile evidenţiază faptul că etopozida poate fi utilizată în tratamentul cancerului pulmonar cu
celule mi ci, al carcinomului testicular non seminal, leucemia acută mielomonocitară şi mielocitară (LAM,
FAB subtipurile M4 sau M5) ca parte a terapiei asociate după eşecul chimioterapei de inducţie.
Sunt unele dovezi care indică un răspuns obiectiv în tratamentul paliativ al cancerului pulmonar cu celule
“non small“, în reinducerea terapiei în boala Hodg kin, în inducerea terapiei în limfoamele non Hodkiniene şi
în leucemia mi elocitară acută la copil şi adult şi inducerea şi reinducerea terapiei carcinoamelor corio nice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Etopozida trebuie administrată numai de către sau sub supravegherea directă a unui medic specializat care
are experienţă î n utilizarea medicamentelor chimioterapice antineoplazice.
Persoanele gravide nu trebuie să ma nipuleze medicamente chimioterapice.
Etoposid Ebewe se administrează numai sub formă de perfuzie lentă (a se vedea mai jos).
2
Etoposid Ebewe nu trebuie administrat prin injectare intravenoasă rapidă.
Precauţii la administrare: s -a raportat hipotensiune ar terială după administrarea intravenoasă rapidă. Se
recomandă ca Etoposid Ebewe să se administreze pe parcursul unei perioade de 30 -60 minute. Perfuziile cu
durata mai mare depind de toleranţa pacientului. Similar altor preparate cu potenţial toxic se recom andă
prudenţă la manevrarea şi prepararea soluţiei de Etoposid Ebewe. Pot apare reacţii cutanate asociate cu
expunerea accidentală la Etoposid Ebewe. Se recomandă utilizarea m ănuşilor. Dacă soluţia de Etoposid
Ebewe intră în contact cu pielea sau cu mucoas ele, acestea trebuie spălate imediat cu apă şi săpun.
Etoposid Ebewe concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat înainte de utilizare (vezi pct. 6.6).
Imediat înainte de administrare, doza necesară de Etoposid Ebewe trebuie diluată în soluţie de glucoză 5%
sau soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9 % pentru obţinerea unei concentraţii în intervalul 0,2 până la
0,4 mg/ml, de obicei o concentraţie finală care să nu fie mai mare de 0,25 mg/ml. Aceasta trebuie
administrată printr -o perfuzie cu durata mai mare de 30 minute.
Adulţi: Doza recomandată de Etoposid Ebewe este de 60 -120 mg/m
2 i.v. pe zi 5 zile consecutiv. Deoarece
Etoposid Ebewe produce mielosupresie, cura de tratament nu trebuie repetată mai des de un interval de 10- 20
de zile. Pentr u indicaţiile nehematologice curele nu pot fi repetate mai frecvent decât intervalul de 21 de zile.
Curele repetate de tratament cu Etoposid Ebewe perfuzie nu trebuie administrate înainte ca tabloul sanguin
să fie verificat pentru semnele de mielosupresie şi găsit a fi corespunzător.
Este necesară atenţie pentru a evita extravazarea.
Ajustarea dozelor
Dozele de Etoposid Ebewe trebuie modificate ţinând cont de efectele mielosupresive ale altor medicamente
administrate concomitent sau de efectele terapiei cu raze X sau a chimioterapiei care pot compromite rezerva
medulară.
Pacienţii nu trebuie să înceapă un ciclu nou de tratament cu Etoposid Ebewe dacă numărul neutrofilelor este
mai mic de 1500/mm
3 sau dacă numărul trombocitelor este mai mic de 100000/mm3, numai dacă acest lucru
este determinat de o afecţiune malignă.
Dozele următoare trebuie ajustate dacă numărul neutrofilelor este mai mic de 500/mm
3 timp de mai mult de
5 zile sau dacă se asociază cu febră sau infecţie, dacă numărul trombocitelor este mai mic de 25000/mm3,
dacă apare orice alt tip de toxicitate de grad 3 sau 4 şi în cazul în care clearance- ul renal este mai mic de 50
ml/min.
Copii : Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea medicamentului la copii.
Vârstnici : Nu este necesară adaptar ea dozelor.
Insuficienţă renală : La pacienţii cu insuficienţă renală modificarea dozei iniţiale trebuie avută în vedere pe
baza clearance- ului la creatinină.
Clearance creatinină ( ml/min) Doza zilnică recomandată (% din doza
standard)
>50 100
15- 50 75
Dozele ulterioare se stabilesc pe baza toleranței pacientului şi a efectului clinic. Datele nu sunt disponibile la
pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min şi reducerile ulterioare ale dozei trebuie avute în vedere la
aceşti pacienţi.
P entru instrucţiuni privind utilizarea/manipularea şi eliminarea vezi pct. 6.6.
3
4.3 Contraindicaţii
Etoposid Ebewe nu trebuie utilizat în caz de:
- hipersensibilitate cunoscută la etopozidă, podofilotoxină şi derivaţii de podofilotoxină sau la oricare
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- afectare severă hepatică şi/sau renală
Etoposid Ebewe
nu trebuie administrat intrapleural, intraperitoneal, pe cale intralombară sau intratecală.
Utilizarea concomitentă a vaccinului febrei galbene sau a altor vaccinur i vii este contraindicată la pacienţii
imunodeprimaţi (vezi pct.4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Etopozida trebuie administrat ă numai de către personal cu experiență în utilizarea tratamentului
antineoplazic, numai după analiza raportului risc/beneficiu.
Etopozida nu trebuie administrată intraarterial sau intracavitar (pleură, peritoneu sau alte cavități).
Etopozida poate potența efectul citotoxic sau mielosupres or al altor medicamente (cum ar fi ciclosporina).
S -a evidențiat că terapia cu doze mari de ciclosporină crește expunerea la etopozidă și reduce clearance- ul la
etopozidă.
Când etopozida este administrată intravenos, se recomandă atenție pentru a evita e xtravazarea.
Dacă se face radioterapie și/sau chimioterapie înainte de inițierea tratamentului cu etopozidă, trebuie făcută o
pauză corespunzătoare, pentru a permite regenerarea măduvei osoase.
Dacă numărul de leucocite scade sub 2000/mm
3 sau numărul de trombocite este sub 50000/mm3, tratamentul
trebuie întrerupt până la ajungerea la un număr acceptabil (trombocite peste 100000/mm3, leucocite peste
4000/mm3). În funcție de modul de administrare al etopozidei, în monoterapie sau în polichimioterapie,
hem oleucograma revine în intervale normale în 14 -21 de zile. Trebuie monitorizate valorile parametrilor
hematologici și funcția hepatică (vezi pct. 4.8).
Infecțiile bacteriene trebuie controlate înainte de inițierea tratamentului cu etopozidă.
Este contrain dicată administrarea de vaccinuri cu virusuri vii. Nu este permis contactul cu pacienții vaccinați
recent cu vaccin poliviral.
Pot să apară reacții anafilactice manifestate sub formă de eritem (în special la nivelul feței și gâtului),
bronhospasm și hipot ensiune arterială (vezi pct 4.8).
Greață și vărsături apar la aproximativ 30 -40% dintre pacienți. Antiemeticele sunt necesare pentru
controlarea acestora.
Etopozida trebuie administrată cu prudență la pacienții tratați radioterapic sau chimioterapic și la pacienții cu
aritmii cardiace, infarct miocardic în antecedente, funcție hepatică afectată, patologie renală asociată,
neuropatie periferică, tulburări de micțiune, epilepsie sau leziuni cerebrale sau inflamații ale mucoasei
bucale.
Etoposid Ebewe conț ine etanol 260,6 mg/ml. La o doză de etopozidă 120 mg/m
2 un pacient cu suprafața
corporală de 1,6 m2 va primi 2,5 g etanol. Aceasta trebuie avută în vedere când etopozida este administrată la
pacienții care au în antecedente abuz de alcool sau cei care pr imesc disulfiran.
Datorită conținutului în alcool, medicamentul nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 6 luni, având
în vedere posibila apariție a acidozei metabolice.
4
Etopozida poate avea efecte genotoxice (ve zi pct. 5.3). B ărbații tratați cu etopozidă trebuie avertizați să evite
procreerea în cursul tratamentului și încă 6 luni după încetarea acestuia. Există posibilitatea instalării
infertilității ireversibile.
A fost raportată ocazional apariția leucemiei acute, în prezența sau nu a mielodisplaziei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datorită administrării în plus de substanţe mielosupresoare - cum ar fi azotiperită, ciclofosfamidă, BCNU,
CCNU, 5 -FU, vinblastină, adriamicină, cisplatină şi altele, efectul Etoposid Ebewe
şi/sau al medicamentelor
asociate prescrise asupra măduvei osoase poate fi crescut.
In vitro , legarea de proteinele plasmatice este 97%. Fenilbutazona, salicilatul de sodiu şi acidul acetilsalicilic
pot detaşa etopozida din legăturile cu pr oteinele plasmatice. Etopozida poate deplasa cumarinicele
(warfarina) din legăturile lor cu proteinele plasmatice şi astfel pot potenţa efectul anticoagulant (un singur
caz raportat).
A fost remarcată experimental rezistenţă încrucişată între antracicline şi etopozidă.
În comparaţie cu monoterapia cu etopozidă, co- administrarea de doze mari de ciclosporină (>2000 mg/ml) şi
etopozidă pe cale orală, a dus la valori ale ASC pentru etopozidă crescute cu 80% şi la reducerea clearance-
ului cu 38%.
Administrare a concomitentă de fenitoină se asociază cu un clearance crescut şi o eficacitate redusă.
Administrarea concomitentă de warfarină poate determina creşterea INR. Se recomandă monitorizarea atentă
a INR.
Există un risc crescut pentru afecţiune sistemică vacci nală letală la utilizarea vaccinului febrei galbene.
Vaccinurile vii sunt contraindicate la pacienţii imunodeprimaţi (vezi pct.4.3).
Administrarea în prealabil sau administrarea concomitentă a altor medicamente cu acţiune mielosupresivă
similară ca etopozi da/fosfatul de etopozidă poate avea efecte aditive sau sinergice (vezi pct.4.4).
Legarea de proteinele plasmatice in vitro este de 97%. Fenilbutazona, salicilatul de sodiu şi aspirina poate
deturna etopozida de la legarea de proteinele plasmatice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Etoposid Ebewe
nu trebuie administrat în cursul sarcinii.
În cazul indicaţiei vitale de a trata paci ente gravide, este necesară consiliere medicală privind riscul asociat
cu tratamentul în ceea ce priveşte manifestarea efectelor dăunătoare asupra copilului. Femeile nu trebuie să
rămână gravide în cursul tratamentului cu Etoposid Ebewe .
Dacă apare o sarcină în cursul tratmentului cu Etoposid Ebewe , trebuie luată în considerare posibilitatea
acordării unei consilieri genetic e.
Alăptarea trebuie întreruptă pe parcursul terapiei cu Etoposid Ebewe .
Datorită potenţialului mutagenic al etopozidei se recomandă o contracepţie eficientă atât la persoanele de sex
feminin cât şi la cele de sex masculin, pe parcursul tratamentului şi timp de 6 luni de la terminarea acestuia.
Se recomandă consult genetic la pacienţii care doresc să aibă un copil după terminarea tratamentului.
Deoarece etopozida poate reduce fertilitatea pacienţilor de sex masculin, trebuie avută în vedere prezervarea
sp ermei.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Tratamentul cu Etoposid Ebewe poate determina greaţă şi vărsături ca şi reacţii acute de hipersensibilitate cu
hipotensiune ar terială şi astfel indirect să afecteze capacit atea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
5
Dacă pacienţii prezintă efecte adverse precum fatigabilitate şi somnolenţă trebuie să evite să conducă sau să
folosească utillaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, 2g/m
2 este asociată cu risc mai mare.
Nadirul pentru granulocite şi trombocite apare la aproximativ 10- 14 zile de la administrarea de etopozidă sau
etopozidă fosfat, în funcţie de calea de administrare şi de schema de tratament. Nadirul apare mai devreme în
cazul administrării pe cale intravenoasă comparativ cu cea pe cale orală.
Tulburări gastro- intestinale
Greaţa şi vărsăturile apar cu o frecvenţă de 31- 43% şi, de obicei, pot fi controlate prin tratament antiemetic.
Lipsa apetitului alimentar a fost remarcată cu o frecvenţă de 10 -13% şi di areea cu o frecvenţă de 1 -13%. Pot
să apară mucozită, ca şi esofagită.
Rar s -a observat disfagie, dureri abdominale şi constipaţie.
Stomatită
Stomatita poate să apară la aproximativ 1 -6% din pacienţi; aceasta necesită igienă bucală specială.
Tulburări hepato -biliare
Au fost observate disfuncţii hepatice cu o incidenţă de 0- 3%. Dozele mari de Etoposid Ebewe pot determina
o creştere a valorilor bilirubinemiei, ale transaminazei GOT şi fosfatazei alcaline.
Tulburări cardio- vasculare
S-a remarcat scăderea tranzitorie a tensiunii arteriale după administrarea intravenoasă rapidă. Această
complicaţie poate fi evitată în mare parte prin perfuzarea intravenoasă pe parcursul a mai mult de 30 -60
minute.
6
Au fost descrise ca şi cazuri izolate aritmia şi un caz de i nfarct miocardic; totuşi nu s-a dovedit legătura cu
etopozida.
Tulburări ale sistemului nervos
A fost observată neuropatia periferică cu o incidenţă de 0,7% şi reacţii ale sistemului nervos central
(fatigabilitate, somnolenţă) cu o incidenţă de 0- 3%.
Re acţii de hipersensibilitate
Au fost observate reacţii de hipersensibilitate cu o frecvenţă de 0,7 -2% cu frisoane, pirexie, tahicardie,
bronhospasm, dispnee şi scăderea bruscă a tensiunii arteriale, necesitând măsuri terapeutice corespunzătoare
(adrenalină, antihistaminice, glucocorticoizi).
Pot să apară, de asemenea, reacţii anfilactoide la prima administrare intravenoasă de etopozidă.
A fost raportată apnee cu reluarea spontană a respiraţiei după întreruperea perfuziei.
Au fost observate reacţii anafilactoide mai frecvente la copiii care au primit concentraţii mai mari decât cele
recomandate. Nu s -a dovedit ce rol joacă durata sau concentraţia perfuziei în astfel de cazuri.
Au fost, de asemenea, remarcate episoade cu înroşirea bruscă a tegumentelor, edeme faciale şi glotice, tuse,
diaforeză, cianoză, laringospasm, convulsii şi creşterea tensiunii arteriale. Tensiunea arterială se
normalizează de obicei în cursul a câtorva ore după ce s -a întrerupt perfuzia.
Etoposid Ebewe conţine polisorbat 80. La copii prematuri a fost semnalat un sindrom care a pus viaţa în
pericol aflat în relaţie cu injectarea unui produs conţinând vitamina E şi polisorbat 80, manifestat cu
insuficienţă hepatică şi renală, exacerbarea funcţiei pulmonare, trombocipenie şi ascită.
Dat orită conţinutului în polisorbat 80, pot să apară iritaţii asemănătoare dermatitei la pacienţii cu
predispoziţie pentru aceasta.
Au apărut rar reacţii de hipersensibilitate datorate conţinutului de alcool benzilic.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Exantem, urticarie, modificări ale culorii tegumentelor (pigmentaţie) şi prurit.
După radioterapie şi după tratament ulterior cu etopozidă, la un pacient a apărut o inflamaţie cu prurit şi
înroşirea zonei iradiate. În plus, a fost raportat sindrom Stevens -Johnson şi necroliză toxică epidermică (un
caz letal); totuşi relaţia cu etopozidă nu a fost dovedită.
Apare alopecie reversibilă, uneori completă, cu o incidenţă de până la 66%.
Creşterea concentraţiei de acid uric în sânge
Datorită dezintegrăr ii rapide a nucleilor, în cursul terapiei cu Etoposid Ebewe poate să apară creşterea
concentraţiei de acid uric în sânge, care poate fi tratată prin administrare de alopurinol. Aceasta trebuie luată
în considerare în special la pacienţii cu gută în anteced ente.
Toleranţă locală
Au fost observate cazuri rare de flebită în cursul administrării de etopozidă intravenos sub formă de bolus.
Acest efect advers poate fi evitat virtual prin perfuzarea intravenoasă în timp de mai mult de 30 -60 minute.
După extravaz are, au apărut iritaţii ale ţesuturilor moi, ca şi inflamaţii; nu s -au remarcat ulceraţii generale.
Alte reacţii adverse rare
Rar au fost observate disguezie, pirexie, pneumonie interstiţială/fibroză pulmonară, convulsii (ocazional în
relaţie cu reacţii alergice), cecitate tranzitorie centrală şi nevrită optică, care, totuşi nu au putut fi atribuite
definitiv medicamentului.
7
Complicaţii metabolice
S -a raportat apariţia sindromului de liză tumorală (uneori letal) după utilizarea Etoposid Ebewe administrat
în asociere cu alte chimioterapice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentul ui. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor M edicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele intoxicaţiei
Supradozajul poate determina mielosupresie severă în cursul a 1- 2 săptămâni. Nu este disponibil un antidot
specific. Prin urmare tratamentul este simptom atic şi suportiv şi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Notă
Dozele totale de la 2,4 la 3,5 g etopozidă/m2 suprafaţă corporală administrate i.v. pe parcursul a 3 zile duc la
apariţia mucozitei şi a mielotoxicităţii.
Au fost observate acidoză metab olică şi hepatotoxicitate severă la pacienţi care au primit doze mai mari de
etopozidă decât cele recomandate.
Tratamentul intoxicaţiei
Tratamentul simptomatic include transfuzia componentelor sanguine care lipsesc, profilaxia şi terapia
infecţiilor.
Tra tamentul altor reacţii adverse
Greaţă, vărsături
Aceste reacţii adverse pot fi controlate prin antiemetice.
Reacţii alergice
Trebuie întreruptă administrarea de Etoposid Ebewe. Administrare de corticosteroizi, simpatomimetice,
antihistaminice, posibil substituenţi de plasmă.
Bronhospasm
Administrare de aminofilină, corticosteoizi.
Hipotensiune arterială
Trebuie întreruptă administrarea de Etoposid Ebewe. Dacă este necesar, trebuie refăcut volumul sanguin;
trebuie perfuzat lent.
Creşterea concentraţiei d e acid uric în sânge.
Poate fi tratată cu alopurinol.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, alcaloizi și alte produse naturale, derivați de podofilotoxină,
codul ATC: L01CB01
Etopozida îşi exercită activitatea citostatică prin inhibarea ciclului celular în faza S şi G
2. Substanţa
interacţionează cu topoizomeraza ADN II; citotoxicitatea se bazează pe spargerea lanţului ADN, asamblarea
8
microtubulilor nefiind influenţată de etopozidă. La concentraţii mari etopozida are de asemenea efecte
citotoxice asupra celulelor în repaus.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Cinetica etopozidei la om a fost descrisă în special ca un model de schis bicompartimental de clasa întâi.
Aria de sub curba concentraţiei -timp evidenţiază creştere lineară cu administrarea dozei de etopozidă după
administrarea acesteia pe cale intravenoasă.
Concentraţia plasmatică de etopozidă urmăreşte independent de doze o curbă exponenţială bifazică după
perfuzia intravenoasă (0,5 -3 h) cu o fază rapidă de disponibilizare de 0,5- 2 ore şi un timp de înjumătăţire
terminal de 8 ± 4 ore.
În faza de biodisponibilitate, volumul său de distribuţie este 27,8 l şi la starea de echilibru acesta este de 18,4
– 25,2 l.
Clearance- ul plasmatic es te de 47,1-50,7 ml/min, clearance -ul renal este aproximativ 1/3 din clearance- ul
plasmatic (13,5 -16,3 ml/min) şi legarea de proteinele plasmatice este de 97%.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică şi/sau renală, s- a constatat clearance plasmatic mai lent comparativ cu
cu cel al pacienţilor cu funcţii renale şi hepatice normale.
Pe lângă etopozida nemodificată, au fost decelate în plasmă concentraţii mici de cis- lactonă ca şi izomerul-
trans şi izomerul -cis al acidului 4 -demetilepipodofilic -9 -(4,6 -0 -etilide n-ß-d -glucopiranozid). S -au evidenţiat
concentraţii fluctuaţii individuale considerabile. Acestea sunt 0 -14,3% din concentraţia plasmatică
corespunzătoare.
5.3 Date preclinice de siguranţă
a) Toxicitate acută
DL50 este în
- injectare unică intravenoasă de aproximativ 105 mg/kg la şoarece, 60 mg/kg la şobolan şi 37 (masculi) sau
respectiv 61 mg/kg (femele) la iepuri.
- administrarea unică pe cale orală a aproximativ 2.500 mg/kg la şoarece, peste 2000 mg/kg la şobolan şi
respectiv 198 (masculi) sau 147 mg/ kg (femele) la iepuri.
b) Toxicitate cronică
0,4 mg/kg se consideră ca doză netoxică pentru maimuţe.
La concentraţii mai mari, a apărut anemie, leucopenie şi trombocitopenie la maimuţe şi şobolani prin
afectarea măduvei ca şi prin degenerarea hepatocitel or.
La câine, s- a raportat uşoară exacerbare reversibilă a funcţiilor renale şi hepatice după administrare cronică.
S -a desris modificarea depolarizării pe ECG.
c) Potenţial mutagen şi tumorigen
Sunt disponibile rezultate positive pentru etopozidă în te ste in vitro şi in vivo în ceea ce priveşte inducerea de
mutaţii ale genelor şi cromozomilor.
Nu s -au efectuat testări pe animale privind carcinogenitatea. Datorită efectului de deteriorare a ADN şi a
genotoxicităţii dovedite, este de aşteptat un potenţia l efect cancerogen al etopozidei.
d) Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
S -a remarcat la şobolanii şi şoarecii masculi atrofie testiculară şi afectarea spermatogenezei după
administrarea unică sau multiplă de etopozidă. Etopozida are proprietăţi embriotoxice la şobolani şi şoareci;
9
s-a remarcat embrioletalitate, încetinirea creşterii şi creşterea apariţiei de anomalii. Administrarea substanţei
în cursul perioadei fetale şi de alăptare nu a dus la leziuni specifice asupra progeniturilorla şobolani alt ele
decât reacţiile toxice la doze mari.
Pentru om, experiența este limitată în ceea ce priveşte utilizarea în cursul sarcinii. Spermatogeneza şi
afectarea fertilităţii sunt asumate la masculi în concordanţă cu rezultatele din studiile pe animale. La femelele
tratate cu etopozidă, au fost decrise disfuncţii ovariene parţial ireversibile datorită tumorilor trofoblastice.
e) Toleranţă locală
Au fost remarcatecazuri rare de flebită în cursul administrării de etopozidă sub formă de bolus intravenos.
Această r eacţie adversă poate fi virtual evitată prin perfuzarea intravenoasă într -o perioadă mai mare de 30 -
60 minute.
După extravazare, au apărut ocazional, iritaţii ale ţesuturilor moi ca şi inflamaţii; nu au fost remarcate
ulceraţii generale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Alcool benzilic
Etanol 96%
Macrogol 300
Polisorbat 80
Acid citric anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Etoposid Ebewe nu trebuie amestecat cu alte medicamente în cursul administrării.
Etoposid Ebewe nu trebuie diluat cu soluţii tampon cu o valoare a pH -ului ≥8, datorită posibilităţii apariţiei
precipitării.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Cantităţile rămase neutilizate trebuie îndepărtate.
Soluţia gata pentru perfuzie este stabilă 24 ore când este preparată corespunzător (vezi pct. 4.2).
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Etoposid Ebewe 100 mg/5 ml, concentrat pentru soluție injectabilă
Cutie cu 1 flacon din st iclă brună a 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, cu sau fără ambalaj de
protec ţie tip ONKO- SAFE.
Etoposid Ebewe 200 mg/10 ml, concentrat pentru soluție injectabilă
Cutie cu 1 flacon din sticlă brună a 10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, c u sau fără ambalaj de
protecţie tip ONKO- SAFE.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
10
Etopozida este o substanţă mutagenă şi potenţial cancerigenă. Când se prepară şi se utilizează, trebuie luate
măsuri corespunzătoare de siguranţă pentru substanţe periculoase. Soluţia trebuie preparată de către persoane
specializate în acest domeniu şi care să poarte mânuşi protectoare, mască şi îmbrăcăminte de protecţie.
Trebuie respectat prospectul privind “Manipularea în siguranţă a citostaticelor” al asociaţiei profesionale
pentru îngrijirea sănătăţii şi a stării de bine.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Mondseestrasse 11, A -4866 Unterach, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTO RIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6437/2014/01- 02
6438/2014/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Mai 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2014
