DILZEM 90 mg RETARD
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dilzem 60 mg comprimate
Dilzem 90 mg retard comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Dilzem 60 mg
Un comprimat conţine clorhidrat de diltiazem 60 mg.
Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 170 mg.
Dilzem 90 mg retard
Un comprimatcu eliberare prelungită conţine clorhidrat de diltiazem 90 mg.
Excipient cu efect cunoscut : Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 255,25 mg.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Dilzem 60 mg comprimate
Comprimatele Dilzem 60 mg sunt albe, rotunde, plane, cu un şanţ de diviziune pe una din feţe şi
inscripţionate „D 60” pe cealaltă faţă.
Dilzem 90 mg retard comprimate cu eliberare prelungită
Comprimatele Dilzem 90 mg retard sunt albe, biconvexe, rotunde, filmate.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Angină pectorală instabilă, inclusiv angină vasospastică sau post-infarct miocardic acut
Diltiazemul este indicat în tratamentul anginei pectorale vasospastice. Diltiazemul a demonstrat eficacitate
în tratamentul spasmului coronarian spontan din angina variantă Prinzmetal (angina de repaus cu
supradenivelarea ST în timpul crizelor acute).
Angină pectorală cronică stabilă (angina clasică de efort)
Diltiazemul este indicat în tratamentul anginei pectorale cronice stabile la pacienţii care nu tolerează
tratamentul cu beta-blocante şi/sau nitraţi sau cu simptomatologie persistentă în ciuda tratamentului cu
aceste medicamente administrate în doze adecvate.
Hipertensiune arterială
Diltiazemul este indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale. Acesta poate fi folosit în monoterapie sau în
asociere cu alte medicamente antihipertensive, cum sunt diureticele.
2
Transplant renal
Diltiazemul este indicat în prevenirea rejetului de grefă după transplantul renal. Diltiazemul este indicat
pentru diminuarea nefrotoxicităţii ciclosporinei A în cadrul terapiei imunosupresoare după un transplant
renal.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Boală cardiacă ischemică (angină pectorală de efort datorată coronaropatiei aterosclerotice sau angină
pectorală de repaus datorată spasmului coronarian)
Doza iniţială recomandată este de 120 mg clorhidrat de diltiazem pe zi administrată fracţionat în prize egale,
de preferinţă înaintea meselor şi seara înainte de culcare; doza va fi crescută treptat la intervale de 1-2 zile şi
administrată fracţionat în prize egale (de 2-4 ori pe zi), până la obţinerea unui răspuns satisfăcător. Doza
optimă se situează în intervalul 180-360 mg clorhidrat de diltiazem pe zi. În anumite situaţii, se pot
administra până la 480 mg clorhidrat de diltiazem pe zi.
Hipertensiune arterială
Doza trebuie ajustată în mod individual.
Doza iniţială recomandată este de 120-240 mg clorhidrat de diltiazem pe zi, administrată fracţionat în prize
egale, de preferinţă înaintea meselor şi seara înainte de culcare. Efectul antihipertensiv maxim se observă de
obicei după 14 zile de tratament continuu; de aceea, doza trebuie ajustată în mod corespunzător. Doza uzuală
este cuprinsă între 240-360 mg clorhidrat de diltiazem pe zi.
Dacă diltiazemul se administrează concomitent cu alte medicamente antihipertensive, se obţine un efect
antihipertensiv aditiv. De aceea, în cazul administrării concomitente de diltiazem şi alte medicamente
antihipertensive, doza unuia dintre aceste medicamente trebuie ajustată.
Transplant renal
Doza iniţială recomandată este de 120 mg clorhidrat de diltiazem pe zi, administrată fracţionat în două prize
egale. În funcţie de tensiunea arterială a pacientului, doza poate fi crescută până la maximum 360 mg
clorhidrat de diltiazem pe zi, administrată fracţionat în 3 prize egale. Doza optimă se situează între 180 şi
360 mg clorhidrat de diltiazem pe zi.
Administrarea concomitentă cu alte medicamente cardiovasculare
Tratamentul cu nitroglicerină - în cursul tratamentului cu diltiazem, nitroglicerina cu administrare
sublinguală poate fi folosită pentru crizele anginoase acute.
Tratamentul profilactic cu nitraţi - deşi nu există studii clinice controlate pentru evaluarea eficacităţii acestei
terapii combinate, diltiazemul poate fi administrat concomitent cu nitraţi cu acţiune scurtă sau prelungită.
Administrarea la pacienţi cu funcţie renală afectată
Nu există date privind doza necesară pacienţilor cu funcţie renală afectată.
Administrarea la pacienţi cu funcţie hepatică afectată
Nu există date privind doza necesară pacienţilor cu funcţie hepatică afectată.
Administrarea la copii
Siguranţa şi eficacitatea tratamentului la copii nu au fost evaluate.
4.3 Contraindicaţii
Diltiazemul este contraindicat la pacienţii cu:
1. hipersensibilitate la diltiazem sau la oricare dintre excipienţii medicamentului;
2. boala nodului sinusal, cu excepţia situaţiei în care există un implant de pacemaker ventricular
funcţional;
3
3. bloc atrio-ventricular de gradul II sau III, cu excepţia unui implant de pacemaker ventricular
funcţional;
4. hipotensiune arterială (tensiunea sistolică sub 90 mmHg);
5. infarct miocardic acut;
6. congestie pulmonară la internare, diagnosticată radiologic.
7. bradicardie severă (sub 40 bpm);
8. insuficienţă ventriculară stângă asociată cu congestie pulmonară;
9. tratament concomitent cu ivabradină (vezi pct. 4.5)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Conducere cardiacă
Diltiazemul prelungeşte perioada refractară a nodului atrio-ventricular, fără prelungirea semnificativă a
timpului de repolarizare a nodulului sinusal, cu excepţia pacienţilor cu boală de nod sinusal. Acest efect
poate duce rar la bradicardie (mai ales la pacienţii cu boală de nod sinusal) sau la bloc atrio-ventricular de
gradul II sau III. Se recomandă pudenţă în cazul pacienţilor cu bloc atrioventricular de grad I sau cu
bradicardie. Folosirea concomitentă a diltiazemului cu beta-blocante sau digitalice poate duce la efecte
aditive asupra funcţiei de conducere cardiacă (a se vedea pct. 4.5).
Insuficienţă cardiacă congestivă
Deşi diltiazemul are un efect inotrop-negativ asupra ţesuturilor izolate de la animale, studiile hemodinamice
efectuate la oameni cu funcţie ventriculară normală nu au demonstrat reducerea indicelui cardiac şi nici
afectarea negativă importantă a contractilităţii (dp/dt). Experienţa privind monoterapia cu diltiazem sau
terapia asociată cu beta-blocante la pacienţii cu insuficienţă ventriculară este foarte limitată. De aceea,
administrarea medicamentului la aceşti pacienţi trebuie făcută cu prudenţă.
Hipotensiune arterială
Scăderea tensiunii arteriale asociată tratamentului se poate uneori manifesta ca hipotensiune arterială
simptomatică.
Afecţiuni hepatice acute
În rare cazuri, s-au semnalat creşteri semnificative ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, cum sunt
fosfataza alcalină, LDH, ALAT, ASAT, precum şi alte fenomene corespunzătoare unei afecţiuni hepatice
acute. Aceste reacţii au fost reversibile după întreruperea tratamentului.
Monitorizarea paraclinică
Clorhidratul de diltiazem este metabolizat în cea mai mare parte la nivel hepatic şi este excretat pe cale
renală şi biliară. Dacă tratamentul este de lungă durată, parametrii de laborator trebuie monitorizaţi la
intervale regulate.
Generale
Reacţiile adverse dermatologice sunt tranzitorii şi pot dispărea chiar dacă tratamentul cu diltiazem continuă.
Totuşi, au fost raportate rar erupţii cutanate cu evoluţie spre eritem polimorf şi/sau dermatită exfoliativă
(necroliză epidermică). Dacă o reacţie dermatologică persistă, tratamentul trebuie întrerupt (a se vedea pct.
4.8).
Înaintea unei anestezii generale, anestezistul trebuie informat cu privire la tratamentul cu diltiazem aflat în
desfăşurare. Deprimarea contractibilităţii, conductivităţii şi automatismului muşchiului cardiac, precum şi
dilatarea vaselor de sânge, asociate cu utilizarea anestezicelor, pot fi potenţate în prezenţa blocantelor
canalelor de calciu.
Creşterea concentraţiilor plasmatice de diltiazem poate fi observată în cazul vârstnicilor şi persoanelor cu
insuficienţă renală sau hepatică. Contraindicaţiile si precauţiile trebuie urmărite cu atenţie şi o monitorizare
atentă, cu precădere a ritmului cardiac, trebuie realizată la începutul tratamentului.
4
Asemănător altor antagonişti ai canalelor de calciu, diltiazem prezintă un efect inhibitor asupra motilităţii
intestinale. Prin urmare, trebuie utilizat cu precauţie în cazul pacienţilor cu risc de a dezvolta obstrucţie
intestinală. Resturile neabsorbite ale formelor cu eliberare prelungită ale produsului pot trece în materiile
fecale ale pacientului; totuşi, această observaţie nu prezintă importanţă clinică.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datorită riscului de efecte aditive, se recomandă prudenţă şi stabilire gradată, atentă a dozei în cazul
administrării concomitente cu alte medicamente ce acţionează asupra contractilităţii şi/sau conducerii
cardiace.
Biotransformarea diltiazemului este catalizată de oxidaza cu funcţii mixte a citocromului P-450 (CYP 3A4).
Administrarea concomitentă cu alte medicamente care urmează aceeaşi cale de biotransformare poate inhiba
competitiv metabolizarea acestora, ducând astfel la creşterea concentraţiei lor plasmatice. Amploarea
interacţiunilor şi potenţarea efectelor depind de variabilitatea efectului asupra CYP 3A4.
Beta-blocante
Administrarea clorhidratului de diltiazem concomitent cu propranololul la voluntarii sănătoşi a dus la
creşterea concentraţiilor plasmatice ale propranololului la toţi subiecţii, iar biodisponibilitatea
propranololului a crescut cu aproximativ 50%. Dacă se iniţiază sau se întrerupe terapia combinată cu
propranolol, atunci trebuie avută în vedere ajustarea dozei de propranolol (vezi pct.4.4).
Derivaţi nitraţi
Efect hipotensiv crescut şi leşin (efect vasodilatator adiţional). La toţi pacienţii trataţi cu antagonişti ai
canalelor de calciu, administrarea de derivaţi nitraţi trebuie realizată doar prin creşterea treptată a dozelor.
Antagonişti ai receptorilor alfa
Efecte antihipertensive crescute: tratamentul concomitent cu antagonişti ai receptorilor alfa poate determina
apariţia hipotensiunii sau agravarea acesteia. Co-admnistrarea diltiazem cu un antagonist al receptorilor alfa
poate fi luată în considerare doar sub atenta monitorizare a tensiunii arteriale.
Antagonişti ai receptorilor H
2
Un studiu la voluntari sănătoşi a demonstrat creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice maxime de
diltiazem (58%) şi a ASC (53%) după o săptămână de tratament cu cimetidină 1200 mg/zi şi diltiazem 60
mg/zi. Ranitidina induce o creştere mică, nesemnificativă. Pacienţii trataţi cu diltiazem trebuie monitorizaţi
cu atenţie pentru a se urmări modificările efectului farmacologic la iniţierea şi întreruperea tratamentului cu
cimetidină. În aceste situaţii, poate fi necesară modificarea dozei de diltiazem.
Digitalice
Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale digoxinei la iniţierea, ajustarea şi întreruperea
tratamentului cu diltiazem, pentru a evita posibila supra- sau sub-digitalizare.
Amiodaronă
Risc crescut de bradicardie. Asocierea cu diltiazem trebuie realizată cu precauţie, în special la pacienţi
vârstnici şi atunci când se utilizează doze crescute.
Anestezice
Deprimarea contractilităţii, funcţiei de conducere şi a automatismului cardiac, precum şi vasodilataţia
asociată cu administrarea de anestezice, pot fi accentuate de blocantele canalelor de calciu. Dacă se foloseşte
o terapie asociată, dozele de anestezice şi de blocante de calciu trebuie stabilite gradat, cu atenţie.
Ciclosporină
La pacienţii cu transplant renal trataţi concomitent cu cele două medicamente, diltiazemul determină
creşterea concentraţiei plasmatice de ciclosporină cu până la 30%. De aceea, dozele de ciclosporină trebuie
reduse până când se recurge la un tratament concomitent cu diltiazem şi ciclosporină.
5
Carbamazepină
Administrarea concomitentă de diltiazem şi carbamazepină poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice
ale carbamazepinei şi, consecutiv, la risc toxic.
Benzodiazepine (midazolam, triazolam)
Dilitiazemul determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale midazolam şi triazolam şi determină
prelungirea timpului de înjumătăţire al acestora. La pacienţii care utilizează diltiazem, recomandarea de
benzodiazepine cu durată scurtă de acţiune ce se metabolizează pe calea CYP3A4 trebuie realizată cu
precauţie.
Alte antiaritmice
Având în vedere că diltiazemul are proprietăţi antiaritmice, nu este recomandată prescrierea concomitentă cu
alte medicamente antiaritmice (risc adiţional de reacţii adverse cardiace). Această combinaţie trebuie
utilizată numai sub monitorizare clinică şi EKG atentă.
Teofilină
Creşterea concentraţiei serice de teofilină.
Litiu
Risc de creştere a neurotoxicităşii induse de litiu.
Rifampicină
Risc de scădere a concentraţiei plasmatice a dilitiazemului după iniţierea terapiei cu rifampicină. La iniţierea
sau discontinuarea tratamentului cu rifampicină, trebuie realizată o monitorizare atentă a pacientului.
Statine
Diltiazemul este un inhibitor CYP3A4 şi a fost evidenţiat un efectul de creştere semnificativă a ASC a unor
statine. La asocierea cu dilitiazem poate exista un risc crescut de miopatie şi rabdomioliză ca urmare a
metabolizării statinelor pe calea CYP3A4. Atunci când este posibil, în asociere cu diltiazem trebuie utilizată
o statină ce nu este metabolizată de către CYP3A4, în caz contrar trebuie luată în considerare ajustarea
dozelor de diltiazem şi statină însoţită de o monitorizare atentă a apariţiei semnelor şi simptomelor unei
potenţiale toxicităţi cu statine.
Corticosteroizi
Inhibarea metabolismului metilprednisolonului (CYP3A4) şi inhibarea glicoproteinei P: pacientul trebuie
monitorizat la inţierea tratamentului cu metilpredinisolon. Poate fi necesară o ajustare a dozei de
metilprednisolon.
Warfarină
În literatură, au fost raportate interacţiuni între diltiazem şi warfarină.
Ivabradină
Administrarea concomitentă cu ivabradină este contraindicată din cauza efectului aditiv de scădere a
ritmului cardiac determinat de diltiazem la efectul indus de ivabradină (vezi pct. 4.3).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Diltiazem a prezentat toxicitate la nivel reproducător în cazul anumitor specii de animale (şobolan, şoarece,
iepure). Prin urmare, diltiazem nu este recomandat pe perioada sarcinii, precum şi în cazul femeilor aflate la
vârsta fertilă şi care nu utilizează o metodă contraceptivă eficientă.
6
Alăptarea
Diltiazemul este excretat în laptele matern. Concluziile unui raport au arătat valori ale concentraţiilor din
laptele matern aproximativ egale cu cele din plasmă. De aceea, trebuie utilizată o cale alternativă de hrănire
a sugarului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pe baza reacţiilor adverse raportate pentru acest medicament, spre exemplu ameţeli (frecvente), stare
generală de rău (frecvente), abilitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi alterată. Totuşi,
nu au fost efectuate studii în acest sens.
4.8 Reacţii adverse
Pentru desemnarea frecvenţelor a fost utilizată următoarea convenţie :
7
foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100, <1/10),
mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100),
rare (≥1/10000, <1/1000 ;
foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecventeRare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopenie,
limfadenopatie,
eozinofilie
Tulburări psihice Nervozitate,
insomnie Halucinaţii, modificări
de atitudine (inclusiv
depresie), modificări de
personalitate
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee, ameţeli Sd. extrapiramidal,
tulburări de mers,
sincopă, amnezie,
parestezie, somnolenţă,
tremor
Tulburări cardiace Bloc
atrioventricular
(grad I, II sau
III) ; bloc de
ramură,
palpitaţii Bradicardie Bloc sinoatrial,
insuficienţă cardiacă
congestivă, angină,
aritmii
Tulburări
vasculare Flushing Hipotensiune
ortostatică vasculită (inclusiv
leucicitoplatică),
hipotensiune
Tulburări gastro-
intestinale constipaţie,
dispepsie,
durere gastrică,
greaţă vărsături, diaree xerostomie Hiperplazie gingivală,
gingivită
Tulburări
hepatobiliare Hepatită
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Eritem Urticarie Reacţii alergice
cutanate,
fotosensibilitate (incl.
Keratoză lichenoidă pe
pielea expusă soare),
edem angioneurotic,
rash, eritem multiform
(inclusiv sd. Steven-
Johnson’s şi necroliză
epidermică toxică,
transpiraţii, dermatită
exfoliativă, pustuloză
exantematoasă
generalizată acută,
ocazional eritem
descuamativ cu sau fără
febră, peteşii, prurit
Tulburări ale Ginecomastie,
8
aparatului genital
şi sânului disfuncţii sexuale
Tulburări generale
şi la nivelul
locului de
administrare Edem
periferic Edem, astenie,
stare de rău
Tulburări oculare Ambliopie, iritaţie
oculară
Investigaţii
diagnostice Creşterea
nivelului
enzimelor
hepatice (AST,
ALT, LDH,
ALP) Creşterea
creatinkinazei, creştere
în greutate
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee, epistaxis,
congestie nazală
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie,
hiperglicemie
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Nicturie, poliurie
Tulburări
musculo-scheletice
şi ale ţesutului
con
junctiv Dureri osteoarticulare,
dureri musculare şi
slăbiciune musculară
Tulburări acustice
şi vestibulare Tinitus
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa privind supradozajul cu diltiazem administrat pe cale orală este limitată. Voluntarii sănătoşi au
tolerat bine doze orale unice de 300 mg clorhidrat de diltiazem. În cazul supradozajului sau al răspunsului
terapeutic exagerat, pe lângă lavajul gastric trebuie instituite şi măsuri adecvate de susţinere a funcţiilor
vitale.
Efectele clinice ale supradozajului acut pot include hipotensiune accentuată care poate conduce la colaps,
bradicardie sinusala însoţită sau nu de disociaţie izoritmică şi tulburări de conducere atrioventriculară.
Pot fi avute în vedere următoarele măsuri terapeutice:
În caz de bradicardie: se administrează atropină (0,6-1 mg); dacă nu există răspuns la blocajul vagal, se
administrează cu prudenţă izoproterenol.
Bloc atrio-ventricular de grad înalt: se tratează ca şi bradicardia; blocul fix atrio-ventricular de grad înalt
trebuie tratat prin implantarea unui pacemaker.
Insuficienţă cardiacă: se administrează medicamente inotrop-pozitive (izoproterenol, dopamină sau
dobutamină) şi diuretice.
9
Hipotensiune arterială: se administrează vasopresoare (de exemplu, dopamină sau bitartrat de levarterenol-
forma levogiră a noradrenalinei).
Alte tratamente corective: glucagon şi gluconat de calciu.
În practică, măsurile terapeutice şi dozele care trebuie folosite depind de severitatea clinică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: blocante selective ale canalelor de calciu cu efecte cardiace directe, derivaţi de
benzotiazepine. Cod ATC: C08D B01.
Se consideră că beneficiile terapeutice ale diltiazemului se datoresc capacităţii sale de a inhiba influxul
ionilor de calciu în timpul depolarizării membranei celulare de la nivelul musculaturii cardiace şi al celei
netede vasculare.
Mecanism de acţiune
Deşi nu se cunoaşte cu precizie mecanismul de acţiune antianginos al diltiazemului, se consideră că acesta se
realizează pe următoarele căi:
Angina pectorală prin spasm coronarian: s-a demonstrat că diltiazemul este un dilatator puternic al arterelor
coronariene epicardice şi subendocardice. Inhibă spasmul coronarian spontan sau indus prin ergonovină.
Angina de efort: s-a demonstrat că diltiazemul creşte toleranţa la efort, probabil datorită capacităţii sale de a
reduce necesarul de oxigen al miocardului. Acest fapt se realizează prin reducerea frecvenţei cardiace şi a
tensiunii arteriale sistemice la efort submaximal şi maximal.
Hipertensiunea arterială: efectul antihipertensiv al diltiazemului se datoreşte în primul rând relaxării
musculaturii netede vasculare şi diminuării consecutive a rezistenţei vasculare periferice. Gradul reducerii
tensiunii arteriale este dependent de nivelul hipertensiunii arteriale; astfel, la persoanele hipertensive se
produce un efect antihipertensiv, pe când la persoanele normotensive se produce doar o scădere uşoară a
tensiunii arteriale.
Pe modelele experimentale animale, diltiazemul interferă cu influxul intracelular lent (depolarizarea) de la
nivelul ţesuturilor excitabile. Diltiazemul împiedică realizarea legăturii dintre excitaţie şi contracţie în
diferite ţesuturi miocardice, fără a modifica potenţialul de acţiune. Diltiazemul produce relaxarea
musculaturii netede coronariene şi dilatarea arterelor coronare mici şi mari la concentraţii ale
medicamentului cu efect inotrop negativ mic sau absent. Rezultă creşterea fluxului coronarian (la nivel
epicardic şi subendocardic), atât în modelele ischemice, cât şi în cele non-ischemice, cu scăderea dependentă
de doză a tensiunii arteriale sistemice şi a rezistenţei vasculare periferice.
Efecte hemodinamice şi electrofiziologice
Diltiazemul diminuă conducerea sinoatrială şi atrioventriculară în ţesuturile izolate şi are un efect inotrop
negativ asupra preparatelor izolate. La animalele indemne, la doze mari, poate fi observată prelungirea
intervalului AH.
La om, diltiazemul previne spasmul coronarian spontan şi pe cel indus de ergonovină. El duce la diminuarea
rezistenţei vasculare periferice şi scăderea uşoară a tensiunii arteriale, iar în cadrul studiilor privind toleranţa
la efort la pacienţii cu boală cardiacă ischemică reduce produsul frecvenţă cardiacă – tensiune arterială
pentru orice tip de efort. Studiile efectuate până în prezent mai ales la pacienţi cu funcţie ventriculară
normală nu au relevat un efect inotrop negativ; debitul cardiac, fracţia de ejecţie şi presiunea telediastolică la
nivelul ventriculului stâng nu au fost afectate. Frecvenţa cardiacă de repaus este de obicei neinfluenţată sau
uşor redusă de către diltiazem.
10
Diltiazemul administrat intravenos în doze de 20 mg prelungeşte timpul de conducere AH şi perioadele
funcţională şi refractară efectivă ale nodulului AV cu aproximativ 20%. Prelungirea intervalului AH datorată
diltiazemului nu este mai pronunţată la pacienţii cu bloc cardiac de gradul I. La pacienţii cu sindrom sinusal,
diltiazemul prelungeşte în mod semnificativ durata ciclului sinusal (cu până la 50% în unele cazuri).
Administrarea orală cronică de doze până la 360 mg clorhidrat de diltiazem pe zi a dus la prelungiri uşoare
ale intervalului PR, dar de obicei în limite fiziologice.
Hipotensiunea arterială ortostatică este rar raportată, şi anume la trecerea bruscă din poziţia declivă în
ortostatism. Efectelor antihipertensive cronice nu li se asociază tahicardia reflexă. Diltiazemul scade
rezistenţa vasculară periferică, creşte debitul cardiac (prin creşterea volumului-bătaie) şi diminuează uşor
sau nu influenţează deloc frecvenţa cardiacă. În timpul efortului fizic dinamic, creşterea tensiunii diastolice
este inhibată, iar tensiunea sistolică maximă posibilă este, de obicei, redusă. Frecvenţa cardiacă din cadrul
efortului fizic maxim nu se modifică sau este uşor redusă. Tratamentul cronic nu modifică sau creşte
concentraţia plasmatică a catecolaminelor. Nu a fost observată intensificarea activităţii sistemului renină-
angiotensină-aldosteron.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Diltiazemul suferă o metabolizare intensă la primul pasaj hepatic, rezultând o biodisponibilitate (comparativ
cu administrarea intravenoasă) de aproximativ 40%. Dozele orale unice de 30-120 mg clorhidrat de
diltiazem realizează concentraţii plasmatice detectabile în 30-60 de minute, iar concemtraţiile plasmatice
maxime sunt atinse în 2-3 ore de la administrare. La doze unice de diltiazem de peste 60 mg, liniaritatea
doză-concentraţie plasmatică nu se păstrează; la doze de 120 mg concentraţiile plasmatice sunt de trei ori
mai mari decât cele din cazul dozei de 60 mg.
Distribuţie
Studiile in vitro demonstrează că 70-80% din diltiazem se leagă de proteinele plasmatice. Studii de legare
competitivă de situsuri au mai arătat că legarea nu este afectată de concentraţiile terapeutice de digoxină,
hidroclorotiazidă, fenilbutazonă, propranolol, acid salicilic sau warfarină. Concentraţiile plasmatice
terapeutice de diltiazem se situează în intervalul de 50-200 ng/ml.
Metabolizare
Diltiazemul suferă o metabolizare hepatică intensă; de aceea, doar 2-4% din medicamentul nemetabolizat
apare în urină. În cazul afecţiunilor hepatice grave, se anticipează o încetinire a metabolizării. Dez-
acetildiltiazemul este şi el prezent în plasmă, în proporţii de 10-20% din medicamentul de origine, cu o
potenţă coronarodilatatoare de 25-50% din cea a diltiazemului.
Excreţie
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după doze unice sau repetate este de aproximativ 3,5 ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii de carcinogenitate, de mutagenitate şi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Un studiu la şobolan, cu durata de 24 de luni şi un studiu efectuat la şoarece, cu durata de 21 luni, nu au
evidenţiat efecte carcinogene. De asemenea, testele bacteriene in vitro nu au demonstrat efecte mutagene. La
şobolan, nu au fost observate efecte intrinseci asupra fertilităţii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
11
Dilzem 60 mg
Lactoză monohidrat, ulei de ricin hidrogenat, acid stearic, carmeloză sodică 300, stearat de magneziu.
Dilzem 90 mg retard
Nucleu - lactoză monohidrat, ulei de ricin hidrogenat, acid stearic, carmeloză sodică 300, stearat de
magneziu.
Film – hipromeloză, dioxid de titan (E171), talc, macrogol 6000, siliconă.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioadă de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale de păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Dilzem 60 mg
Cutie cu 3 blistere din PVC/A1 a câte 10 comprimate.
Dilzem 90 mg retard
Cutie cu 3 blistere din PVC/A1 a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pfizer Europe MA EEIG
Ramsgate Road
Sandwich, Kent CT13 9NJ
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dilzem 60 mg: 5926/2005/01
Dilzem 90 mg retard: 5927/2005/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reautorizare - Noiembrie 2005
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
12
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dilzem 60 mg comprimate
Dilzem 90 mg retard comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Dilzem 60 mg
Un comprimat conţine clorhidrat de diltiazem 60 mg.
Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 170 mg.
Dilzem 90 mg retard
Un comprimatcu eliberare prelungită conţine clorhidrat de diltiazem 90 mg.
Excipient cu efect cunoscut : Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 255,25 mg.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Dilzem 60 mg comprimate
Comprimatele Dilzem 60 mg sunt albe, rotunde, plane, cu un şanţ de diviziune pe una din feţe şi
inscripţionate „D 60” pe cealaltă faţă.
Dilzem 90 mg retard comprimate cu eliberare prelungită
Comprimatele Dilzem 90 mg retard sunt albe, biconvexe, rotunde, filmate.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Angină pectorală instabilă, inclusiv angină vasospastică sau post-infarct miocardic acut
Diltiazemul este indicat în tratamentul anginei pectorale vasospastice. Diltiazemul a demonstrat eficacitate
în tratamentul spasmului coronarian spontan din angina variantă Prinzmetal (angina de repaus cu
supradenivelarea ST în timpul crizelor acute).
Angină pectorală cronică stabilă (angina clasică de efort)
Diltiazemul este indicat în tratamentul anginei pectorale cronice stabile la pacienţii care nu tolerează
tratamentul cu beta-blocante şi/sau nitraţi sau cu simptomatologie persistentă în ciuda tratamentului cu
aceste medicamente administrate în doze adecvate.
Hipertensiune arterială
Diltiazemul este indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale. Acesta poate fi folosit în monoterapie sau în
asociere cu alte medicamente antihipertensive, cum sunt diureticele.
2
Transplant renal
Diltiazemul este indicat în prevenirea rejetului de grefă după transplantul renal. Diltiazemul este indicat
pentru diminuarea nefrotoxicităţii ciclosporinei A în cadrul terapiei imunosupresoare după un transplant
renal.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Boală cardiacă ischemică (angină pectorală de efort datorată coronaropatiei aterosclerotice sau angină
pectorală de repaus datorată spasmului coronarian)
Doza iniţială recomandată este de 120 mg clorhidrat de diltiazem pe zi administrată fracţionat în prize egale,
de preferinţă înaintea meselor şi seara înainte de culcare; doza va fi crescută treptat la intervale de 1-2 zile şi
administrată fracţionat în prize egale (de 2-4 ori pe zi), până la obţinerea unui răspuns satisfăcător. Doza
optimă se situează în intervalul 180-360 mg clorhidrat de diltiazem pe zi. În anumite situaţii, se pot
administra până la 480 mg clorhidrat de diltiazem pe zi.
Hipertensiune arterială
Doza trebuie ajustată în mod individual.
Doza iniţială recomandată este de 120-240 mg clorhidrat de diltiazem pe zi, administrată fracţionat în prize
egale, de preferinţă înaintea meselor şi seara înainte de culcare. Efectul antihipertensiv maxim se observă de
obicei după 14 zile de tratament continuu; de aceea, doza trebuie ajustată în mod corespunzător. Doza uzuală
este cuprinsă între 240-360 mg clorhidrat de diltiazem pe zi.
Dacă diltiazemul se administrează concomitent cu alte medicamente antihipertensive, se obţine un efect
antihipertensiv aditiv. De aceea, în cazul administrării concomitente de diltiazem şi alte medicamente
antihipertensive, doza unuia dintre aceste medicamente trebuie ajustată.
Transplant renal
Doza iniţială recomandată este de 120 mg clorhidrat de diltiazem pe zi, administrată fracţionat în două prize
egale. În funcţie de tensiunea arterială a pacientului, doza poate fi crescută până la maximum 360 mg
clorhidrat de diltiazem pe zi, administrată fracţionat în 3 prize egale. Doza optimă se situează între 180 şi
360 mg clorhidrat de diltiazem pe zi.
Administrarea concomitentă cu alte medicamente cardiovasculare
Tratamentul cu nitroglicerină - în cursul tratamentului cu diltiazem, nitroglicerina cu administrare
sublinguală poate fi folosită pentru crizele anginoase acute.
Tratamentul profilactic cu nitraţi - deşi nu există studii clinice controlate pentru evaluarea eficacităţii acestei
terapii combinate, diltiazemul poate fi administrat concomitent cu nitraţi cu acţiune scurtă sau prelungită.
Administrarea la pacienţi cu funcţie renală afectată
Nu există date privind doza necesară pacienţilor cu funcţie renală afectată.
Administrarea la pacienţi cu funcţie hepatică afectată
Nu există date privind doza necesară pacienţilor cu funcţie hepatică afectată.
Administrarea la copii
Siguranţa şi eficacitatea tratamentului la copii nu au fost evaluate.
4.3 Contraindicaţii
Diltiazemul este contraindicat la pacienţii cu:
1. hipersensibilitate la diltiazem sau la oricare dintre excipienţii medicamentului;
2. boala nodului sinusal, cu excepţia situaţiei în care există un implant de pacemaker ventricular
funcţional;
3
3. bloc atrio-ventricular de gradul II sau III, cu excepţia unui implant de pacemaker ventricular
funcţional;
4. hipotensiune arterială (tensiunea sistolică sub 90 mmHg);
5. infarct miocardic acut;
6. congestie pulmonară la internare, diagnosticată radiologic.
7. bradicardie severă (sub 40 bpm);
8. insuficienţă ventriculară stângă asociată cu congestie pulmonară;
9. tratament concomitent cu ivabradină (vezi pct. 4.5)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Conducere cardiacă
Diltiazemul prelungeşte perioada refractară a nodului atrio-ventricular, fără prelungirea semnificativă a
timpului de repolarizare a nodulului sinusal, cu excepţia pacienţilor cu boală de nod sinusal. Acest efect
poate duce rar la bradicardie (mai ales la pacienţii cu boală de nod sinusal) sau la bloc atrio-ventricular de
gradul II sau III. Se recomandă pudenţă în cazul pacienţilor cu bloc atrioventricular de grad I sau cu
bradicardie. Folosirea concomitentă a diltiazemului cu beta-blocante sau digitalice poate duce la efecte
aditive asupra funcţiei de conducere cardiacă (a se vedea pct. 4.5).
Insuficienţă cardiacă congestivă
Deşi diltiazemul are un efect inotrop-negativ asupra ţesuturilor izolate de la animale, studiile hemodinamice
efectuate la oameni cu funcţie ventriculară normală nu au demonstrat reducerea indicelui cardiac şi nici
afectarea negativă importantă a contractilităţii (dp/dt). Experienţa privind monoterapia cu diltiazem sau
terapia asociată cu beta-blocante la pacienţii cu insuficienţă ventriculară este foarte limitată. De aceea,
administrarea medicamentului la aceşti pacienţi trebuie făcută cu prudenţă.
Hipotensiune arterială
Scăderea tensiunii arteriale asociată tratamentului se poate uneori manifesta ca hipotensiune arterială
simptomatică.
Afecţiuni hepatice acute
În rare cazuri, s-au semnalat creşteri semnificative ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, cum sunt
fosfataza alcalină, LDH, ALAT, ASAT, precum şi alte fenomene corespunzătoare unei afecţiuni hepatice
acute. Aceste reacţii au fost reversibile după întreruperea tratamentului.
Monitorizarea paraclinică
Clorhidratul de diltiazem este metabolizat în cea mai mare parte la nivel hepatic şi este excretat pe cale
renală şi biliară. Dacă tratamentul este de lungă durată, parametrii de laborator trebuie monitorizaţi la
intervale regulate.
Generale
Reacţiile adverse dermatologice sunt tranzitorii şi pot dispărea chiar dacă tratamentul cu diltiazem continuă.
Totuşi, au fost raportate rar erupţii cutanate cu evoluţie spre eritem polimorf şi/sau dermatită exfoliativă
(necroliză epidermică). Dacă o reacţie dermatologică persistă, tratamentul trebuie întrerupt (a se vedea pct.
4.8).
Înaintea unei anestezii generale, anestezistul trebuie informat cu privire la tratamentul cu diltiazem aflat în
desfăşurare. Deprimarea contractibilităţii, conductivităţii şi automatismului muşchiului cardiac, precum şi
dilatarea vaselor de sânge, asociate cu utilizarea anestezicelor, pot fi potenţate în prezenţa blocantelor
canalelor de calciu.
Creşterea concentraţiilor plasmatice de diltiazem poate fi observată în cazul vârstnicilor şi persoanelor cu
insuficienţă renală sau hepatică. Contraindicaţiile si precauţiile trebuie urmărite cu atenţie şi o monitorizare
atentă, cu precădere a ritmului cardiac, trebuie realizată la începutul tratamentului.
4
Asemănător altor antagonişti ai canalelor de calciu, diltiazem prezintă un efect inhibitor asupra motilităţii
intestinale. Prin urmare, trebuie utilizat cu precauţie în cazul pacienţilor cu risc de a dezvolta obstrucţie
intestinală. Resturile neabsorbite ale formelor cu eliberare prelungită ale produsului pot trece în materiile
fecale ale pacientului; totuşi, această observaţie nu prezintă importanţă clinică.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datorită riscului de efecte aditive, se recomandă prudenţă şi stabilire gradată, atentă a dozei în cazul
administrării concomitente cu alte medicamente ce acţionează asupra contractilităţii şi/sau conducerii
cardiace.
Biotransformarea diltiazemului este catalizată de oxidaza cu funcţii mixte a citocromului P-450 (CYP 3A4).
Administrarea concomitentă cu alte medicamente care urmează aceeaşi cale de biotransformare poate inhiba
competitiv metabolizarea acestora, ducând astfel la creşterea concentraţiei lor plasmatice. Amploarea
interacţiunilor şi potenţarea efectelor depind de variabilitatea efectului asupra CYP 3A4.
Beta-blocante
Administrarea clorhidratului de diltiazem concomitent cu propranololul la voluntarii sănătoşi a dus la
creşterea concentraţiilor plasmatice ale propranololului la toţi subiecţii, iar biodisponibilitatea
propranololului a crescut cu aproximativ 50%. Dacă se iniţiază sau se întrerupe terapia combinată cu
propranolol, atunci trebuie avută în vedere ajustarea dozei de propranolol (vezi pct.4.4).
Derivaţi nitraţi
Efect hipotensiv crescut şi leşin (efect vasodilatator adiţional). La toţi pacienţii trataţi cu antagonişti ai
canalelor de calciu, administrarea de derivaţi nitraţi trebuie realizată doar prin creşterea treptată a dozelor.
Antagonişti ai receptorilor alfa
Efecte antihipertensive crescute: tratamentul concomitent cu antagonişti ai receptorilor alfa poate determina
apariţia hipotensiunii sau agravarea acesteia. Co-admnistrarea diltiazem cu un antagonist al receptorilor alfa
poate fi luată în considerare doar sub atenta monitorizare a tensiunii arteriale.
Antagonişti ai receptorilor H
2
Un studiu la voluntari sănătoşi a demonstrat creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice maxime de
diltiazem (58%) şi a ASC (53%) după o săptămână de tratament cu cimetidină 1200 mg/zi şi diltiazem 60
mg/zi. Ranitidina induce o creştere mică, nesemnificativă. Pacienţii trataţi cu diltiazem trebuie monitorizaţi
cu atenţie pentru a se urmări modificările efectului farmacologic la iniţierea şi întreruperea tratamentului cu
cimetidină. În aceste situaţii, poate fi necesară modificarea dozei de diltiazem.
Digitalice
Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale digoxinei la iniţierea, ajustarea şi întreruperea
tratamentului cu diltiazem, pentru a evita posibila supra- sau sub-digitalizare.
Amiodaronă
Risc crescut de bradicardie. Asocierea cu diltiazem trebuie realizată cu precauţie, în special la pacienţi
vârstnici şi atunci când se utilizează doze crescute.
Anestezice
Deprimarea contractilităţii, funcţiei de conducere şi a automatismului cardiac, precum şi vasodilataţia
asociată cu administrarea de anestezice, pot fi accentuate de blocantele canalelor de calciu. Dacă se foloseşte
o terapie asociată, dozele de anestezice şi de blocante de calciu trebuie stabilite gradat, cu atenţie.
Ciclosporină
La pacienţii cu transplant renal trataţi concomitent cu cele două medicamente, diltiazemul determină
creşterea concentraţiei plasmatice de ciclosporină cu până la 30%. De aceea, dozele de ciclosporină trebuie
reduse până când se recurge la un tratament concomitent cu diltiazem şi ciclosporină.
5
Carbamazepină
Administrarea concomitentă de diltiazem şi carbamazepină poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice
ale carbamazepinei şi, consecutiv, la risc toxic.
Benzodiazepine (midazolam, triazolam)
Dilitiazemul determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale midazolam şi triazolam şi determină
prelungirea timpului de înjumătăţire al acestora. La pacienţii care utilizează diltiazem, recomandarea de
benzodiazepine cu durată scurtă de acţiune ce se metabolizează pe calea CYP3A4 trebuie realizată cu
precauţie.
Alte antiaritmice
Având în vedere că diltiazemul are proprietăţi antiaritmice, nu este recomandată prescrierea concomitentă cu
alte medicamente antiaritmice (risc adiţional de reacţii adverse cardiace). Această combinaţie trebuie
utilizată numai sub monitorizare clinică şi EKG atentă.
Teofilină
Creşterea concentraţiei serice de teofilină.
Litiu
Risc de creştere a neurotoxicităşii induse de litiu.
Rifampicină
Risc de scădere a concentraţiei plasmatice a dilitiazemului după iniţierea terapiei cu rifampicină. La iniţierea
sau discontinuarea tratamentului cu rifampicină, trebuie realizată o monitorizare atentă a pacientului.
Statine
Diltiazemul este un inhibitor CYP3A4 şi a fost evidenţiat un efectul de creştere semnificativă a ASC a unor
statine. La asocierea cu dilitiazem poate exista un risc crescut de miopatie şi rabdomioliză ca urmare a
metabolizării statinelor pe calea CYP3A4. Atunci când este posibil, în asociere cu diltiazem trebuie utilizată
o statină ce nu este metabolizată de către CYP3A4, în caz contrar trebuie luată în considerare ajustarea
dozelor de diltiazem şi statină însoţită de o monitorizare atentă a apariţiei semnelor şi simptomelor unei
potenţiale toxicităţi cu statine.
Corticosteroizi
Inhibarea metabolismului metilprednisolonului (CYP3A4) şi inhibarea glicoproteinei P: pacientul trebuie
monitorizat la inţierea tratamentului cu metilpredinisolon. Poate fi necesară o ajustare a dozei de
metilprednisolon.
Warfarină
În literatură, au fost raportate interacţiuni între diltiazem şi warfarină.
Ivabradină
Administrarea concomitentă cu ivabradină este contraindicată din cauza efectului aditiv de scădere a
ritmului cardiac determinat de diltiazem la efectul indus de ivabradină (vezi pct. 4.3).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Diltiazem a prezentat toxicitate la nivel reproducător în cazul anumitor specii de animale (şobolan, şoarece,
iepure). Prin urmare, diltiazem nu este recomandat pe perioada sarcinii, precum şi în cazul femeilor aflate la
vârsta fertilă şi care nu utilizează o metodă contraceptivă eficientă.
6
Alăptarea
Diltiazemul este excretat în laptele matern. Concluziile unui raport au arătat valori ale concentraţiilor din
laptele matern aproximativ egale cu cele din plasmă. De aceea, trebuie utilizată o cale alternativă de hrănire
a sugarului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pe baza reacţiilor adverse raportate pentru acest medicament, spre exemplu ameţeli (frecvente), stare
generală de rău (frecvente), abilitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi alterată. Totuşi,
nu au fost efectuate studii în acest sens.
4.8 Reacţii adverse
Pentru desemnarea frecvenţelor a fost utilizată următoarea convenţie :
7
foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100, <1/10),
mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100),
rare (≥1/10000, <1/1000 ;
foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecventeRare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopenie,
limfadenopatie,
eozinofilie
Tulburări psihice Nervozitate,
insomnie Halucinaţii, modificări
de atitudine (inclusiv
depresie), modificări de
personalitate
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee, ameţeli Sd. extrapiramidal,
tulburări de mers,
sincopă, amnezie,
parestezie, somnolenţă,
tremor
Tulburări cardiace Bloc
atrioventricular
(grad I, II sau
III) ; bloc de
ramură,
palpitaţii Bradicardie Bloc sinoatrial,
insuficienţă cardiacă
congestivă, angină,
aritmii
Tulburări
vasculare Flushing Hipotensiune
ortostatică vasculită (inclusiv
leucicitoplatică),
hipotensiune
Tulburări gastro-
intestinale constipaţie,
dispepsie,
durere gastrică,
greaţă vărsături, diaree xerostomie Hiperplazie gingivală,
gingivită
Tulburări
hepatobiliare Hepatită
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Eritem Urticarie Reacţii alergice
cutanate,
fotosensibilitate (incl.
Keratoză lichenoidă pe
pielea expusă soare),
edem angioneurotic,
rash, eritem multiform
(inclusiv sd. Steven-
Johnson’s şi necroliză
epidermică toxică,
transpiraţii, dermatită
exfoliativă, pustuloză
exantematoasă
generalizată acută,
ocazional eritem
descuamativ cu sau fără
febră, peteşii, prurit
Tulburări ale Ginecomastie,
8
aparatului genital
şi sânului disfuncţii sexuale
Tulburări generale
şi la nivelul
locului de
administrare Edem
periferic Edem, astenie,
stare de rău
Tulburări oculare Ambliopie, iritaţie
oculară
Investigaţii
diagnostice Creşterea
nivelului
enzimelor
hepatice (AST,
ALT, LDH,
ALP) Creşterea
creatinkinazei, creştere
în greutate
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee, epistaxis,
congestie nazală
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie,
hiperglicemie
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Nicturie, poliurie
Tulburări
musculo-scheletice
şi ale ţesutului
con
junctiv Dureri osteoarticulare,
dureri musculare şi
slăbiciune musculară
Tulburări acustice
şi vestibulare Tinitus
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa privind supradozajul cu diltiazem administrat pe cale orală este limitată. Voluntarii sănătoşi au
tolerat bine doze orale unice de 300 mg clorhidrat de diltiazem. În cazul supradozajului sau al răspunsului
terapeutic exagerat, pe lângă lavajul gastric trebuie instituite şi măsuri adecvate de susţinere a funcţiilor
vitale.
Efectele clinice ale supradozajului acut pot include hipotensiune accentuată care poate conduce la colaps,
bradicardie sinusala însoţită sau nu de disociaţie izoritmică şi tulburări de conducere atrioventriculară.
Pot fi avute în vedere următoarele măsuri terapeutice:
În caz de bradicardie: se administrează atropină (0,6-1 mg); dacă nu există răspuns la blocajul vagal, se
administrează cu prudenţă izoproterenol.
Bloc atrio-ventricular de grad înalt: se tratează ca şi bradicardia; blocul fix atrio-ventricular de grad înalt
trebuie tratat prin implantarea unui pacemaker.
Insuficienţă cardiacă: se administrează medicamente inotrop-pozitive (izoproterenol, dopamină sau
dobutamină) şi diuretice.
9
Hipotensiune arterială: se administrează vasopresoare (de exemplu, dopamină sau bitartrat de levarterenol-
forma levogiră a noradrenalinei).
Alte tratamente corective: glucagon şi gluconat de calciu.
În practică, măsurile terapeutice şi dozele care trebuie folosite depind de severitatea clinică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: blocante selective ale canalelor de calciu cu efecte cardiace directe, derivaţi de
benzotiazepine. Cod ATC: C08D B01.
Se consideră că beneficiile terapeutice ale diltiazemului se datoresc capacităţii sale de a inhiba influxul
ionilor de calciu în timpul depolarizării membranei celulare de la nivelul musculaturii cardiace şi al celei
netede vasculare.
Mecanism de acţiune
Deşi nu se cunoaşte cu precizie mecanismul de acţiune antianginos al diltiazemului, se consideră că acesta se
realizează pe următoarele căi:
Angina pectorală prin spasm coronarian: s-a demonstrat că diltiazemul este un dilatator puternic al arterelor
coronariene epicardice şi subendocardice. Inhibă spasmul coronarian spontan sau indus prin ergonovină.
Angina de efort: s-a demonstrat că diltiazemul creşte toleranţa la efort, probabil datorită capacităţii sale de a
reduce necesarul de oxigen al miocardului. Acest fapt se realizează prin reducerea frecvenţei cardiace şi a
tensiunii arteriale sistemice la efort submaximal şi maximal.
Hipertensiunea arterială: efectul antihipertensiv al diltiazemului se datoreşte în primul rând relaxării
musculaturii netede vasculare şi diminuării consecutive a rezistenţei vasculare periferice. Gradul reducerii
tensiunii arteriale este dependent de nivelul hipertensiunii arteriale; astfel, la persoanele hipertensive se
produce un efect antihipertensiv, pe când la persoanele normotensive se produce doar o scădere uşoară a
tensiunii arteriale.
Pe modelele experimentale animale, diltiazemul interferă cu influxul intracelular lent (depolarizarea) de la
nivelul ţesuturilor excitabile. Diltiazemul împiedică realizarea legăturii dintre excitaţie şi contracţie în
diferite ţesuturi miocardice, fără a modifica potenţialul de acţiune. Diltiazemul produce relaxarea
musculaturii netede coronariene şi dilatarea arterelor coronare mici şi mari la concentraţii ale
medicamentului cu efect inotrop negativ mic sau absent. Rezultă creşterea fluxului coronarian (la nivel
epicardic şi subendocardic), atât în modelele ischemice, cât şi în cele non-ischemice, cu scăderea dependentă
de doză a tensiunii arteriale sistemice şi a rezistenţei vasculare periferice.
Efecte hemodinamice şi electrofiziologice
Diltiazemul diminuă conducerea sinoatrială şi atrioventriculară în ţesuturile izolate şi are un efect inotrop
negativ asupra preparatelor izolate. La animalele indemne, la doze mari, poate fi observată prelungirea
intervalului AH.
La om, diltiazemul previne spasmul coronarian spontan şi pe cel indus de ergonovină. El duce la diminuarea
rezistenţei vasculare periferice şi scăderea uşoară a tensiunii arteriale, iar în cadrul studiilor privind toleranţa
la efort la pacienţii cu boală cardiacă ischemică reduce produsul frecvenţă cardiacă – tensiune arterială
pentru orice tip de efort. Studiile efectuate până în prezent mai ales la pacienţi cu funcţie ventriculară
normală nu au relevat un efect inotrop negativ; debitul cardiac, fracţia de ejecţie şi presiunea telediastolică la
nivelul ventriculului stâng nu au fost afectate. Frecvenţa cardiacă de repaus este de obicei neinfluenţată sau
uşor redusă de către diltiazem.
10
Diltiazemul administrat intravenos în doze de 20 mg prelungeşte timpul de conducere AH şi perioadele
funcţională şi refractară efectivă ale nodulului AV cu aproximativ 20%. Prelungirea intervalului AH datorată
diltiazemului nu este mai pronunţată la pacienţii cu bloc cardiac de gradul I. La pacienţii cu sindrom sinusal,
diltiazemul prelungeşte în mod semnificativ durata ciclului sinusal (cu până la 50% în unele cazuri).
Administrarea orală cronică de doze până la 360 mg clorhidrat de diltiazem pe zi a dus la prelungiri uşoare
ale intervalului PR, dar de obicei în limite fiziologice.
Hipotensiunea arterială ortostatică este rar raportată, şi anume la trecerea bruscă din poziţia declivă în
ortostatism. Efectelor antihipertensive cronice nu li se asociază tahicardia reflexă. Diltiazemul scade
rezistenţa vasculară periferică, creşte debitul cardiac (prin creşterea volumului-bătaie) şi diminuează uşor
sau nu influenţează deloc frecvenţa cardiacă. În timpul efortului fizic dinamic, creşterea tensiunii diastolice
este inhibată, iar tensiunea sistolică maximă posibilă este, de obicei, redusă. Frecvenţa cardiacă din cadrul
efortului fizic maxim nu se modifică sau este uşor redusă. Tratamentul cronic nu modifică sau creşte
concentraţia plasmatică a catecolaminelor. Nu a fost observată intensificarea activităţii sistemului renină-
angiotensină-aldosteron.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Diltiazemul suferă o metabolizare intensă la primul pasaj hepatic, rezultând o biodisponibilitate (comparativ
cu administrarea intravenoasă) de aproximativ 40%. Dozele orale unice de 30-120 mg clorhidrat de
diltiazem realizează concentraţii plasmatice detectabile în 30-60 de minute, iar concemtraţiile plasmatice
maxime sunt atinse în 2-3 ore de la administrare. La doze unice de diltiazem de peste 60 mg, liniaritatea
doză-concentraţie plasmatică nu se păstrează; la doze de 120 mg concentraţiile plasmatice sunt de trei ori
mai mari decât cele din cazul dozei de 60 mg.
Distribuţie
Studiile in vitro demonstrează că 70-80% din diltiazem se leagă de proteinele plasmatice. Studii de legare
competitivă de situsuri au mai arătat că legarea nu este afectată de concentraţiile terapeutice de digoxină,
hidroclorotiazidă, fenilbutazonă, propranolol, acid salicilic sau warfarină. Concentraţiile plasmatice
terapeutice de diltiazem se situează în intervalul de 50-200 ng/ml.
Metabolizare
Diltiazemul suferă o metabolizare hepatică intensă; de aceea, doar 2-4% din medicamentul nemetabolizat
apare în urină. În cazul afecţiunilor hepatice grave, se anticipează o încetinire a metabolizării. Dez-
acetildiltiazemul este şi el prezent în plasmă, în proporţii de 10-20% din medicamentul de origine, cu o
potenţă coronarodilatatoare de 25-50% din cea a diltiazemului.
Excreţie
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după doze unice sau repetate este de aproximativ 3,5 ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii de carcinogenitate, de mutagenitate şi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Un studiu la şobolan, cu durata de 24 de luni şi un studiu efectuat la şoarece, cu durata de 21 luni, nu au
evidenţiat efecte carcinogene. De asemenea, testele bacteriene in vitro nu au demonstrat efecte mutagene. La
şobolan, nu au fost observate efecte intrinseci asupra fertilităţii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
11
Dilzem 60 mg
Lactoză monohidrat, ulei de ricin hidrogenat, acid stearic, carmeloză sodică 300, stearat de magneziu.
Dilzem 90 mg retard
Nucleu - lactoză monohidrat, ulei de ricin hidrogenat, acid stearic, carmeloză sodică 300, stearat de
magneziu.
Film – hipromeloză, dioxid de titan (E171), talc, macrogol 6000, siliconă.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioadă de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale de păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Dilzem 60 mg
Cutie cu 3 blistere din PVC/A1 a câte 10 comprimate.
Dilzem 90 mg retard
Cutie cu 3 blistere din PVC/A1 a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pfizer Europe MA EEIG
Ramsgate Road
Sandwich, Kent CT13 9NJ
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dilzem 60 mg: 5926/2005/01
Dilzem 90 mg retard: 5927/2005/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reautorizare - Noiembrie 2005
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
12
Martie 2016
