TRI - REGOL
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tri -Regol drajeuri
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
6 drajeuri roz: fiecare drajeu conţine 50 micrograme levonorgestrel şi 30 micrograme etinilestradiol
5 drajeuri albe: fiecare drajeu conţine 75 micrograme levonorgestrel şi 40 micrograme etinilestradiol
10 drajeuri galben -ocru: fiecare drajeu conţine 125 micrograme levonorgestrel şi 30 micrograme
etinilestradiol
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare drajeu conţine lactoză monohidrat 33 mg şi zahăr 22 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Drajeuri .
Drajeuri de culoare roz strălucitor, rotunde, biconvexe .
Drajeuri de culoare alb strălucitor, rotunde, biconvexe .
Drajeuri de culoare galben -ocru s trălucitor, rotunde, biconvexe .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Contracepţi e hormonalǎ orală.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Cum se administrează Tri-Regol drajeuri
Drajeurile trebuie administrate oral, în ordinea indicatǎ pe blister, în fiecare zi, aproximativ la aceeași
orǎ, cu puţin lichid, dacǎ este necesar. Trebuie să se administreze câte un drajeu în fiecare zi , timp de
21 zile consecutiv.
Următoarele cutii trebuie începute după o perioadă de pauză de 7 zile; în
acest timp apare de obicei o sângerare de întrerupere. Această sângerare va începe de obicei în
ziua a doua sau a treia după ingerarea ultimului drajeu şi este pos ibil să nu înceteze înainte de
2
începerea următoarei cutii.
Cum se iniţiază administrarea Tri-Regol drajeuri
Dacă nu s -au utilizat anterior contraceptive hormonale (în ultima lună)
Administrarea drajeurilor este începută în ziua 1 a ciclului menstrual natural ( prima zi a sângerǎrii
menstrual e). Iniţierea administrării în zilele 2 - 5 este permisă, dar pe parcursul primului ciclu de
administrare, se recomandă utilizarea unei metode contraceptive de barieră în primele 7 zile de
administrare a drajeurilor.
Trecerea de la un alt contraceptiv hormonal combinat (pilulă combinată, inel vaginal, plasture
transdermi c)
Femeia treb uie să înceapă să ia Tri -Regol în prima zi după ce a luat ultimul drajeu activ din blisterul
de pilule contraceptive utilizate anterior (sau după ce a îndepărtat plasturele transdermic sau inelul
vaginal), sau nu mai târziu de prima zi după i ntervalul obişnuit de pauză (sau placebo, fără plasture,
fără inel) al contraceptivului utilizat anterior.
Trecerea de la un contraceptiv care conţine numai progesteron (pilule, injecţii, implanturi cu
progesteron)
Femeia poate trece oricând de la un prep arat contraceptiv care conţine numai progestogen (în ziua
îndepărtării implantului, în ziua în care ar fi trebuit făcută următoarea injecţie) . În toate aceste cazuri,
femeia trebuie sfătuită să utilizeze în plus o metodă contraceptivă de barieră în primele 7 zile de
ad ministrare a drajeurilor.
După un avort în timpul primului trimestru de sarcină
Femeia poate începe utilizarea drajeurilor imediat. În acest caz nu sunt necesare alte mijloace
contraceptive.
După naştere sau avort în al doilea trimestru de sarcină
În cazul pacientelor care alăptează – vezi pct. 4.6.
Se recomandă a se începe administrarea drajeurilor din ziua 21- 28 de la naştere sau după un avort în al
doilea trimestru de sarcină, avându- se în vedere riscul crescut de afecţiuni tromboemboli ce în timpul
perioadei post -partum (vezi pct. 4.4). În cazul în care administrarea drajeurilor se începe mai târziu, se
recomandă utilizarea suplimentară a unei metode contraceptive de barieră în primele 7 zile de
administrare. Dacă utilizatoarea a avut deja un contact sexual, înaintea începerii administrării
drajeurilor trebuie exclusă sarcina sau se recomandă aşteptarea primei menstruaţii.
Drajeurile omise
În cazul în care utilizatoarea omite administrarea drajeului un interval mai mic de 12 ore, nu este
necesară protecţie contraceptivă suplimentară iar drajeurile rămase trebuie administrate ca de obicei.
Dacă întârzierea depăşeşte 12 ore , este posibil ca protecţia contraceptivă să fie redusă. Următoarele
două reguli pot fi utile în cazul drajeurilor omis e:
- Admini strarea drajeurilor nu trebuie întreruptă mai mult de 7 zile.
- Se recomandă utilizarea fără întrerupere a drajeurilor pe parcursul unei perioade de 7 zile, pentru a se
realiza o supresie adecvată a axului hipotalamo -hipofizo- ovarian.
Astfel, în practica zilnică se recomandă următoarele măsuri:
Prima săptămână
Utilizatoarea trebuie să ia drajeul omis imediat ce- şi aminteşte, chiar dacă aceasta înseamnă că este
nevoie să administreze două drajeuri odată. Ulterior, utilizatoarea trebuie să conti nue să ia drajeurile
conform orarului obişnuit. În acelaşi timp, în următoarele 7 zile trebuie să utilizeze în plus o metodă
contraceptivă de barieră, de exemplu un prezervativ . În cazul în care a avut un contact sexual cu 7 zile
înainte, trebuie luată în considerare posibilitatea unei sarcini. Riscul de sarcină este cu atât mai mare
cu cât s- au omis mai multe drajeuri şi cu cât acest fapt este mai aproape de intervalul lunar liber, în
care nu se administrează drajeuri.
3
Săptămâna a doua
Utilizatoarea tre buie să ia drajeul omis imediat ce- şi aminteşte, chiar dacă aceasta înseamnă că este
nevoie să administreze două drajeuri odată. Ulterior, utilizatoarea trebuie să continue să ia drajeurile
conform orarului obişnuit. Dacă drajeurile au fost administrate co rect în primele 7 zile şi apoi s-a omis
o administrare, nu este necesară utilizarea suplimentară a unei metode contraceptive de precauţie. În
caz contrar sau în cazul în care s- a omis administrarea a mai mult de 1 drajeu se recomandă utilizarea
suplimentar ă a unei metode contraceptive de barieră în următoarele 7 zile.
Săptămâna a treia
Există un risc crescut de reducere a protecţiei contraceptive datorită apropierii intervalului liber. În
cazul în care utilizatoarea urmează una din cele 2 proceduri prezent ate mai jos, nu se impun măsuri
contraceptive suplimentare cu condiţia ca în cele 7 zile care au precedat doza omisă, drajeurile să fi
fost administrate corespunzător. În caz contrar, se recomandă prima dintre următoarele două
posibilităţi şi în acelaşi timp se utilizează suplimentar o măsură contraceptivă de barieră, adică
prezervative, în următoarele 7 zile.
Utilizatoarea trebuie să ia drajeul omis imediat ce- şi aminteşte, chiar dacă aceasta înseamnă că este
nevoie să administreze două drajeuri odată. Ul terior, utilizatoarea trebuie să continue să ia drajeurile
conform orarului obişnuit. Următoarea cutie se va începe imediat după administrarea ultimului drajeu
al cutiei utilizate; aceasta înseamnă că nu există un interval liber între cele două cutii. Este puţin
probabil ca femeia să aibă sângerări de întrerupere înainte de terminarea celei de -a doua cutii, dar
poate prezenta pete de sânge sau sângeră ri în cursul zilelor de administrare a drajeurilor.
De asemenea, se recomandă întreruperea administrării dra jeurilor din cutia utilizată. În acest caz,
trebuie să existe un interval de pauză de până la 7 zile, incluzând şi zilele în care s -a omis
administrarea drajeurilor, şi apoi se va trece la administrarea drajeurilor din următoarea cutie.
În cazul în care f emeia omite administrarea drajeurilor, iar ulterior nu apare sângerarea de întrerupere
în primele zile ale intervalului liber, atunci, se poate lua în considerare existenţa sarcinii.
Recomandǎri în cazul tulburǎrilor gastro- intestinale
În cazul simptomelo r gastro-intestinale grave, absorbţia substanţelor active poate să nu fie completă şi
trebuie luate măsuri contraceptive suplimentare.
Dacă vărsăturile și diareea apar în interval de 3 -4 ore după administrarea drajeului, femeia trebuie sǎ
urmeze recomandăr ile privind drajeurile omise.
Cum se amână sau se devansează apariţiei menstruaţiei
Pentru a se întârzia apariţia menstruaţiei, se vor administra în continuare ultimele 10 drajeuri galben -
ocru din altă cutie de Tri-Regol , fără a se respecta intervalul lib er. Dacă se doreşte întârzierea apariţie
menstrua ţiei cu mai mult de 10 zile trebuie utilizată o cutie de contraceptive combinate orale
monofazice cu doză de progesteron egală sau mai mare. După ce a fost obţinută întârzierea dorită se
poate relua administ rarea periodică de Tri -Regol după intervalul normal de 7 zile de pauză.
Pentru a se schimba apariţia menstruaţiei în altă zi a săptămânii decât cea obişnuită se recomandă
scurtarea intervalului liber care urmează, cu câte zile se doreşte. Cu cât intervalul este mai scurt, cu
atât creşte riscul de a nu avea sângerări de întrerupere şi de a resimţi sângerări spontane sau pete de
sânge pe perioada administrării celui de al doilea blister. Este important de subliniat că intervalul în
care nu se iau drajeuri nu trebuie extins.
Mod de administrare
Administrare oralǎ.
4.3 Contraindicaţii
Contraceptivele orale combinate (COC) nu trebuie administrate în prezenţa oricăreia dintre afecţiunile
prezentate mai jos. Dacă oricare dintre aceste afecţiuni apare pentru pri ma dată pe perioada utilizării
COC, administrarea medicamentului trebuie întreruptă imediat:
4
- Prezenţ ă sau antecedente de trombozǎ venoasǎ (tromboză venoasă profundă, embolie
pulmonară) cu sau fără factori de risc (vezi pct. 4.4) ;
- Prezenţ ă sau antecedente de trombozǎ arterial ǎ (de ex emplu infarct miocardic) sau afecţiuni
prodromale (de exemplu anginǎ pectoralǎ şi atac ischemic tranzitor) ;
- Prezenţ ă sau antecedente de prodroame de tromboză (de exemplu atac ischemic tranzitor,
angină pectorală) ;
- Prezenţ ă sau antecedente de accident vascular cerebral ;
- Prezenţa unor factori de risc severi sau multipli pentru tromboza venoasă sau arterialǎ pot
constitui, de asemenea, o contraindicaţie (vezi pct. 4.4) ;
- Sarcină sau suspiciunea unei sarcini (vezi pct. 4.6) ;
- Hipertensiune arterială severă;
- Diabet zaharat cu afectare vascularǎ;
- Tulburări oculare de origine vasculară ;
- Prezenţ ă sau antecedente de afecţiuni hepatice severe, atât timp cât valorile funcţiilor hepatice
nu au revenit la normal ;
- Prezenţ ă sau antecedente de tumo ri hepatice (benigne sau maligne);
- Tumori maligne dependente de hormonii sexuali cunoscute sau suspectate (de ex emplu ale
organelor genitale sau sânilor) ;
- Sângerare vaginală de cauză necunoscută ;
- Antecedente de m igrenă cu simptome neurologice focale ;
- Hiper sensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumera ţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
Dacă vreuna dintre afecţiunile/factorii de risc menţionaţi mai jos este prezent, trebuie evalu at raportul
risc/beneficiu al utilizării COC la fiecare femeie în parte şi discutate înainte ca aceasta să se hotărască
să înceapă administrarea drajeurilor. În eventualitatea unei agravări, intensificări sau a primei apariţii a
oricărei dintre aceste afec ţiuni sau factori de risc, femeia trebuie să- şi anunţe medicul. Medicul trebuie
să decidă dacă administrarea COC trebuie întreruptă.
Tulburări vasculare
Studii epidemiologice au arǎtat cǎ incidenţa TEV la utilizatoarele de contraceptive orale cu conţinut
redus de estrogen (<50 µg etinilestradiol) se situeazǎ în intervalul de 20 pânǎ la 40 cazuri la 100.000
femei -ani de utilizare , dar acest risc estimat variazǎ în funcţie de progest ativ. Ace asta se comp arǎ cu 5
pânǎ la 10 cazuri la 100.000 femei -ani la femei care nu utilizeazǎ contraceptive. Utilizarea oricǎror
contraceptive orale combinate determinǎ un risc crescut de tromboembolism venos (TEV) în
compara ţie cu cele care nu utilizeazǎ contraceptiv e.
Riscul suplimentar pentru TEV este maxim în timpul primu lui an în care femeia utilizeazǎ vreodatǎ un
contraceptiv oral combinat. Acest risc crescut este mai mic decât riscul pentru TEV asociat sarcinii ,
care este estimat la 60 cazuri la 100.000 sarcini.
TEV este letal în 1 -2% din cazuri.
Riscul total absolut ( incidenţa) pentru TEV în cazul contraceptivelor orale combinate conţinând
levonorgestrel şi 30 µg etinilestradiol este de aproximativ 20 cazuri la 100.000 femei-ani de utilizare.
De asemenea, s tudiile epidemiologice au asociat utilizarea COC cu un risc crescut pentru infarct
miocardic, atac ischemic tranzitor ș i accident vascular cerebral.
Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul alt or vase de sânge , de exemplu venele ș i
arterele hepatice, mezenterice, renale sau retiniene, la utilizatoarele de contraceptive. Nu existǎ un
consens cu privire la apariţia acestor evenimente în legătură cu utilizarea contraceptivelor hormonale.
Simptomele evenimentelor trombotice/tromboembolice venoase sau arteriale sau ale unui accident
vascular cerebral pot i nclude:
- dureri neobişnuite şi/sau edem la nivelul unui membrur inferior
5
- durere toracică bruscă, severă, care poate iradia sau nu la nivelul braţ ului stâng
- dispnee cu debut brusc
- acces de tuse cu debut brusc
- vertij
- colaps cu sau fără crize epileptice focale
- slăbiciune sau senzaţie pronunţată de amorţeală care apare brusc şi afectează o jumătate sau o
parte a corpului
- tulburări motorii
- abdomen „acut”.
Riscul apariţiei complicaţiilor tromboembolice venoase la utilizatoarele de COC creşte odată cu:
- vârsta înaintată
- antecedente familiale (tromboembolism venos vreodatǎ la un frate sau pǎrinte la o vârstă relativ
tânără). În cazul în care se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia trebuie să se adreseze
unui medic specialist pentru recomandări înainte de a de cide să utilizeze orice COC
- imobilizare prelungită, intervenţie chirurgicală majoră, orice intervenţie chirugicală la nivelul
membrel or inferioare sau orice traumatism major. În aceste situaţii, se recomandă întreruperea
utilizării contraceptivului (cu cel puţin patru săptămâni înaintea unei intervenţii chirurgicale
programate) şi să nu se reia utiliz area până la douǎ săptămâni după remobilizarea completă.
- obezitate ( indice de masă corporală > 30 kg/m
2)
Nu există un consens în ceea ce priveşte rolul posibil al varicelor şi tromboflebitei superficiale în
apariţia sau progresia trombozelor venoase .
Riscul apariţiei complicaţiilor tromboembolice arteriale sau a accident ului vascular cerebral la
utilizatoarele de COC -uri creşte odată cu:
- vârsta înainta tă
- fumatul (femeile cu vârsta peste 35 de ani trebuie sfǎtuite în mod ferm sǎ nu fumeze dacǎ doresc
sǎ utilizeze un COC)
- dislipoproteinemia
- hipertensiune a arterială
- migren a
- valvulopatiile
- fibrilaţia atrială .
Trebuie avut în vedere riscul crescut de apariţie a tromboembolismului în perioada postpartum (vezi
pct. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alǎptarea ).
Alte afecţiuni care au fost asociate cu evenimente adverse vasculare includ diabetul zaharat, lupusul
eritematos sistemic, sindromul hemolitic uremic, afecţiunile inflamatorii cronice ale intestinului (boala
Crohn sau colita ulceroasă) şi siclemia.
O creştere a frecvenţei sau a severităţii migrenelor în timpul utilizǎrii COC (care poate fi un prodrom
al unui eveniment vascular cerebral) poate fi un motiv pentru întreruperea imediată a administrării
COC.
Factorii biochimici care pot fi indicatori ai unei predispoziţi i ereditar e sau dobândit e pentru tromboza
arterială sau venoasă includ: rezistenţ a la proteina C activată (PCA), hiperhomocisteinemie, deficit de
antitrombi nă-III, deficit de proteină C, deficit de proteină S, anticorpi anti -fosfolipidici (anticorpi
anticardiolipină, anticoagulant lupic).
Atunci când evaluează raportul risc/beneficiu, medicul trebuie să aibă în vedere că tratamentul adecvat
al unei afecţiuni poate reduce riscul de tromboză şi că riscul asociat cu sarcina este mai mare decât cel
asociat cu utilizarea pilulelor contraceptive.
Tumori
În unele studii epidemiologice a fost raportat un risc crescut de cancer de col uterin în cazul femeilor
care ut ilizeazǎ o perioadǎ îndelungatǎ COC -uri, dar există în continuare controverse referitoare la
gradul în în care acest rezultat poate fi influenţat de către comportamentul sexual şi de alţi factori cum
ar fi virusul papiloma uman (HPV).
6
O meta-analiză a 54 studii epidemiologice a arǎ tat că există o creştere uşoară a riscului relativ
(RR = 1,24) de a se diagnostica un neoplasm mamar la femeile care utilizează în mod curent COC.
Riscul suplimentar scade progresiv în de curs de 10 ani după întreruperea utilizǎri i COC. Deoarece
neoplasmul mamar apare rar la femei le cu vârsta sub 40 ani, numărul de cazuri de neoplasm mamar
diagnosticate suplimentar la femeile care utilizează COC în mod curent şi recent este mic în
comparaţie cu riscul general de apariţie a neoplasmului mamar. Aceste studii nu aduc dovezi privind
cauzalitatea .
Tiparul observat al riscului crescut se poate datora unei diagnosticări precoce a neoplasm ului mamar la
femeile care utilizeazǎ COC, efectelor biologice ale COC sau unei combinaţii a ambelor. N eoplasmul
mamar diagnosticat la femeile care au utilizat vreodată COC tinde să fie mai puţin avansat clinic decât
neoplasm ul diagnosticat la femeile care nu au utilizat COC.
Au fost raportate cazuri rare de tumori hepatice benigne şi cazuri şi mai rare de tumori hepatice
maligne la utilizatoarele de COC. În cazuri izolate, aceste tumori au condus la hemoragii
intra -abdominale care au pus viaţa în pericol. O tumoră hepatică trebuie luată în considerare în
diagnosticul diferenţial atunci când la femeile care utilizeazǎ COC apar dureri severe în abdomenul
superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra -abdominală.
Alte afecţiuni
Femeile cu hipertrigliceridemie sau antecedente heredocolaterale de hipertrigliceridemie pot
prezenta un risc crescut de apariţi e a pancreatitei în cazul în care utilizează COC.
Cu toate că
au fost raportate creşteri uşoare ale tensiunii arteriale la multe femei care utilizeazǎ COC, creşterile
relevante din punct de vedere clinic sunt rare. Doar în aceste cazuri rare întreruperea i mediatǎ a
utilizǎrii COC este justificatǎ. Dacă în timpul utilizǎrii COC , în condiţiile hipertensiunii arteriale
preexistent e, valorile tensiunii arteriale constant crescute sau creşterea semnificativă a tensiunii
arteriale nu răspund în mod adecvat la tra tamentul antihipertensiv, administrarea COC trebuie
întreruptǎ . Când se consideră necesar, utilizarea COC poate fi reluată dacă prin tratament
antihipertensiv se poate obţine normalizarea tensiunii arteriale.
A fost raportată apariţia sau agravarea următo arelor afecţiuni atât în timpul sarcinii cât şi al utilizării
COC , dar dovezile asocierii cu utilizarea COC nu sunt concludente: icter şi/sau prurit colestatic ; litiază
biliară; porfirie; lupus eritematos sistemic; sindromul hemolitic uremic; coreea Sydenham; herpes
gestaţional; pierderea auzului legată de otoscleroză.
La femeil e cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau agrava simptomele
angioedemului.
Tulburările acute sau cronice ale funcţiei hepatice pot necesita întreruperea utilizăr ii COC până când
markerii funcţiilor hepatice revin la normal. Reapariţia icterului colestatic ș i/sau a prurit ului
determinat de colestază care a apărut anterior în timpul sarcinii sau al utilizării anterioare de steroizi
sexuali necesită întreruperea utilizǎrii COC. Hormonii steroidieni pot fi metabolizaţi lent la pacienţi i
cu funcţia hepatica afectatǎ.
Deşi COC pot avea efect asupra rezistenţei periferice la insulină şi asupra toleranţei la glucoză, nu
există nicio dovadă a necesităţii de a modifica sch ema terapeutică la pacientele cu diabet zaharat care
utilizează COC cu doză mică. Totuşi, femeile cu diabet zaharat trebuie monitorizate cu atenţie , în
special în stadiile incipiente ale utilizǎrii COC .
Agravarea bolii Crohn și a colitei ulcerative au fost raportate în timpul utilizǎrii COC.
Ocazional, poate să apară cloasma, mai ales la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile
cu predispoziţie la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau la radiaţii ultraviolete în timpul
utilizării COC.
C onsult medical /examene medicale
Înainte de iniţierea sau reinstituirea tratamentului cu combinaţia etinilestradiol/levonorgestrel , trebuie
efectuată o anamneză completă (inclusiv antecedente heredo- colaterale) şi exclusă posibilitatea
existenţei unei sar cini. Tensiunea arterial ǎ t rebuie mǎsuratǎ și trebuie efectuat un examen fizic ghidat
7
pe baza contraindicaţiilor (pct. 4.3 Contraindicaţii ) şi atenţionărilor (vezi pct. 4.4 Atenţionǎri ș i
precauţii special e pentru utilizare) . De asemenea, femeia trebuie instruitǎ sǎ citeascǎ cu atenţie
prospectul și sǎ respecte recomandǎrile date. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe
ghidurile terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.
Femeile trebuie informate că medicam entele contraceptive orale nu le protejează împotriva infecţiei cu
HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
Eficacitate redusă
Efectul contraceptiv al COC poate fi redus în cazul omiterii drajeu rilor, vǎrsǎturilor, diareei sau al
tratamentului m edicamentos concomitent.
Control redus al ciclului menstrual
Similar tuturor COC, pot să apară sângerări neregulate (pete sau sângerări intermenstruale) în special
în cursul primelor luni de utilizare. De aceea, evaluarea oricărei sângerări neregulate est e semnificativă
doar după un interval de adaptare de aproximativ trei cicluri.
Dacă sângerarile neregulate persistă sau apar după cicluri anterioare regulate, trebuie luate în
considerare cauze nehormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic, care să excludă
prezenţa tumorilor maligne sau a sarcinii. Acestea pot include chiuretajul bioptic.
La unele femei, sângerarea de întrerupere poate să nu apară în intervalul în care nu se administrează
drajeuri. Dacă COC au fost administrate conform recom andărilor de la punctul 4.2, este puţin probabil
ca femeia să fie gravidă. Totuşi, dacă COC nu au fost administrate conform acestor recomandări
înainte de prima sângerare de întrerupere care nu apare sau dacă douǎ sângerări de întrerupere nu apar,
trebuie exclusă existenţa unei sarcini, înainte de a continua utilizarea COC.
Femeile care devin foarte d eprimate în timpul utilizării pilulelor contraceptive trebuie să întrerupă
utilizarea pilulelor şi să fie sfătuite să utilizeze o metodă contraceptivă alterna tivă în timp ce se
încearcă identificarea cauzei simptomelor în utilizarea contraceptivelor orale. Femeile care au suferit
anterior de depresie trebuie monitorizate atent iar utilizarea contraceptivelor orale trebuie întreruptă
dacă simptomele depresiei reapar.
Preparatele pe bază de sunătoare ( Hypericum perforatum) nu trebuie utilizate în timp ce luaţi Tri -
Regol datorită riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice şi de reducere a efectelor clinice ale Tri -
Regol (vezi pct. 4.5).
Acest medicament con ţine lactozǎ. Pacienţii cu afecţiuni rare de intoleranţǎ la galactozǎ, deficit de
lactazǎ (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoz ǎ-galactozǎ nu trebuie sǎ utilizeze acest
medicament. Pacienţii care urmează un regim fǎrǎ lactozǎ trebuie sǎ ia în consid erare aceastǎ cantitate.
Acest medicament conţine zahǎr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţǎ la fructozǎ,
sindrom de malabsorbţie la glucozǎ -galactozǎ sau insuficienţǎ a zaharazei -izomaltazei nu trebuie sǎ
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni
Interacţiunile dintre COC şi alte medicamente pot determina scăderea eficacităţii protecţiei
contraceptiv e ș i/sau sângerări neregulate.
Femeile care urmeazǎ un tratament cu oricare dintre aceste medicamente trebuie sǎ utilizeze temporar
o metodǎ de barierǎ sau altǎ metodǎ contracep tivǎ, suplimentar COC . În cazul utiliz ǎrii de
medicamente inductoare ale enzimel or hepatice, metoda de barierǎ trebuie utilizatǎ pe tot parcursul
adm inistrării concomitente a medicamentului respectiv și încă 28 de zile după întreruperea utilizării
acestuia.
8
Femeile care urmeazǎ tratament cu antibiotice (exceptând rifampicina și griseofulvina) trebuie sǎ
utilizeze o metodǎ de barierǎ pe parcursul utili zǎrii de antibiotice și 7 zile dupǎ întreruperea acestuia.
Dacǎ terapia cu medicamente se prelungește dupǎ epuizarea drajeurilor din blisterul cu COC ,
urmǎtor ul blister cu COC trebuie început fǎrǎ intervalul de pauzǎ obi șnuit al drajeurilor.
Metabolism he patic: Pot să apară interacţiuni cu medicamente care induc enzimele microzomiale
hepatice ceea ce poate determina creşterea clearance- ului hormonilor sexuali (de exemplu, fenitoină,
barbiturice, primidonă, carbamazepină, rifampicină şi, de asemenea, posibi l oxcarbazepină,
topiramatul, felbamat, griseofulvină ).
Mecanismul acestei interacţiuni pare a fi bazat pe proprietǎţile inductoare ale enzimelor hepatice ale
acestor substanţe active. În general, inducţia enzimaticǎ maxim ă nu este observatǎ decât dupǎ 2- 3
sǎptǎmâni de la începerea tratamentului, dar poate persista pentru cel puţin 4 sǎptǎmâni de la
întreruperea tratamentului.
Preparatele pe bazǎ de plante care conţin sunǎtoare ( Hypericum Perforatum) nu trebuie utilizate
concomite nt nu acest medicament deo arece această asociere poate determina pierderea efectului
contraceptiv . Au fost raportate sânger ări neregulate ș i sarcini neintenţionate. Aceasta s -a datorat
inducţiei de cǎtre sunǎtoare a enzimelor care metaboliz ează medicamentul. Efectul inductiv poate
persista pentru cel puţin 2 sǎptǎmâni de la întreruperea tratamentului cu sunǎtoare.
De asemenea s -a raportat că inhibitorii proteaz ei HIV ( de exemplu ritonavir) , inhibitorii
nonnucleozidici ai revers transcriptazei ( de exemplu nevirapină ), precum și aso cierea acestora, pot
influenţa metabolismul hepatic.
C ircu itul enterohepatic : Unele raportări clinice sugerează că atunci când sunt administrate
concomitent anumite antibiotice (de ex emplu penicilină, tetraciclină) , circulaţia enterohepatică a
estrogenilo r poate să scadă, ceea ce poate determina scăderea concentraţiei plasmatice a
etinilestradiolului.
Troleandromicina poate cre ște riscul de colestazǎ intrahepaticǎ pe parcursul administrǎrii
concomitente cu COC.
Contraceptivele orale pot interfera cu metabolismul anumitor alte medicamente. Au fost raportate
concentraţii plasmatice crescute ale ciclosporinei atunci când aceasta a fost administrată concomitent
cu CO . S-a demonstrat cǎ COC induc metabolismul lamotriginei , determinând niveluri plasmatice
subte rapeutice ale lamotriginei. Biodisponibilitatea antidepresivelor triciclicepoate creşte atunci când
acestea sunt asociate cu Tri -Regol (creştere a riscului de toxicitate).
Investigaţii diagnostice
Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenţ a rezult atele anumitor teste de laborator, incluzând
parametrii biochimici ai funcţiei hepatice, tiroid iene, suprarenale și renale, concentraţiile plasmatice
ale proteinelor (transportoare), de exemplu, ale globulinei care leagă cortico steroizii şi fracţiunile
lip idice/lipoproteinice, parametrii metabolismului glucidic şi parametrii coagulării şi ai fibrinolizei. În
general, modificările rămân în limitele normale de laborator.
Notă: Trebuie consultate informaţiile privind prescrierea medicamentelor care se administrează
concomitent pentru a identifica interacţiunile potenţiale.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
N u este indicat ă administrarea combinaţiei etinilestradiol/levonorgestrel în timpul sarcinii.Dacǎ femeia
rǎmâne însărcinată în timpul utilizǎ rii drajeurilor cu etinilestradiol/levonorgestrel, utilizarea trebuie
întreruptǎ. Totuşi, studii epidemiologice ext inse nu au evidenţiat nici un risc crescut de defecte la
naştere la copiii născuţi de femei care au utilizat COC înainte de apariţia sarcinii ş i nici un efect
teratogen în cazul în care COC au fost administrate inadecvat în primele etape ale sarcini.
9
Alăptarea
Alăptarea poate fi influenţată de comprimatele contraceptive deoarece acestea pot reduce cantitatea şi
schimba compoziţia laptelui matern. De aceea, în general, administrarea contraceptivelor orale
combinate nu trebuie recomandată până când mama care alăptează nu şi -a înţărcat copilul. Cantităţi
mici de steroizi contraceptiv i şi/sau metaboliţii lor se pot excreta în laptele matern . Aceste cantitǎţi pot
afecta sănătatea sugarului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Combinaţia e tinilestradiol/levonorgestrel nu afecteazǎ sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii
de a conduce vehicule şi de a folos i utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Urmǎt oarele reacţii adverse au fost raportate în timpul utilizǎrii combinaţiei
etinilestradiol/levonorgestrel:
10
Aparate
,
sisteme
şi
organe
Foarte
frecvent
e
(≥1/10)
Frecvente
(≥1/100
şi<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1.000
şi <1/100)
Rare (≥1/10.000
şi <1/1000)
Foarte rare
(<1/10.000)
Cu
frecvenţǎ
necunoscutǎ
(care nu
poate fi
estimatǎ din
datele
disponibile)
Neoplas
me
benigne,
maligne
şi
nespecif
icate
(inclusiv
chisturi
şi
polipi)
Cancer la sân Adenom hepatic
Neoplasm
hepatic malign
Tulburǎr
i ale
sistemul
ui
imunitar
Hipersensibilitate
Tulbură
ri
metaboli
ce şi de
nutriţie
Retenţie
hidricǎ
Hiperlipidemie Hipercolester
olemie
Hipertriglicer
idemie
Tulbură
ri
psihice
Depresi
e
Modific
ări de
dispoziţi
e
Scădere a
libidoului
Pierdere a
libidoului
Nervozitate
Creștere a
libidoului
Iritabilitate
Tulbură
ri ale
sistemul
ui
nervos
Cefalee Migrenǎ Accident
cerebrovascular
Coree
Sydenham
Tulburare
cerebrovascu
larǎ
Ameţ eli
Agravare a
epilepsiei
Tulbură
ri
oculare
Intoleranţǎ la
purtarea lentilelor
de contact
Tulburări
vizuale
Tulbură
ri
acustice
şi
vestibul
are
Otoscleroză
Tulbură
ri
cardiace
Infarct
miocardic
Tulbură
ri
vascula
re
Hipertensiune
arterială
Embolism venos Embolism
arterial
Feblitǎ
11
Tulburǎ
ri
respirato
rii,
toracice
și
mediasti
nale
Embolie
pulmonar ǎ
Tulbură
ri
gastroint
estinale
Greaţă
Durere
abdomin
alǎ
Vǎrsǎturi
Diaree
Colită ulceroasă
Boală Crohn
Pancreatită
Tulbură
ri
hepatobi
liare
Colelitia
ză
Icter
colestatic
Afecţiu
ni
cutanate
şi ale
ţesutului
subcuta
nat
Acnee
Cloasmă
Erupţie
cutanată
tranzitorie
Urticarie
Eritem polimorf
Eritem nodos
Hipertricozǎ
Seboree
Tulbură
ri
musculo
scheletic
e şi ale
ţesutului
conjunct
iv
Lupus
eritematos
sistemic
Senzaţie de
îngreunar e
Tulbură
ri ale
aparatu
lui
genital
şi ale
sânului
Metrora
gie
Sensibili
tate a
sânilor
Mastodi
nie
Hipertrofie
mamarǎ
Scurgeri mamare
Scurgeri vaginale
Amenoree
Ciclu
anovulator
Afecţiuni ale
sânului
Oligomenore
e
Investi
gaţii
diagnos
tice
Creştere
în
greutate
Scǎdere în
greutate
La utilizatoarele de COC au fost raportate următoarele reacţii adverse grave, care sunt discutate la pct.
4.4, Atenţionǎri și precauţii speciale pentru utilizare:
- Afecţiuni tromboembolice venoase
- Afecţiuni tromboemboli ce arteriale
- Hipertensiune arterială
- Tumori hepatice
- Boalǎ Crohn, colitǎ ulcerativǎ, porfirie, lupus eritematos sistemic, herpes gestaţional, coree
Sydenham, sindrom hemolitic uremic, icter colestatic.
Frecvenţa diagnosticǎrii neoplasmului mamar este foarte uşor crescută la utilizatoarele de COC.
Deoarece neoplasmul mamar apare rar la femeile cu vârsta sub 40 de ani, numǎ rul de cazuri de
neoplasm mamar diagnosticate suplimentar este mic în comparaţie cu riscul general de apariţie a
neoplasmului mamar . Nu se cunoaște relaţia cauzală cu utilizarea de COC. Pentru informaţii
suplimentare, vezi pct. 4.3 Contraindicaţii și pct. 4.4 Atenţionǎri ș i precauţii speciale pentru utilizare.
12
La femei cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau agrava simptomele angioedemului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/r isc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu au fost raportate reacţii adverse grave în caz de supradozaj. Simptomele care pot fi cauzate de
supradoz aj sunt: greaţă, vărsături şi, la fetele tinere, sângerări vaginale uşoare. Nu există antidot, iar
tratamentul trebuie să fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Progestogeni şi estrogeni, preparate secvenţiale, levonorgestrel şi estrogen ,
co dul ATC: G03A B03
Efectul contraceptiv al contraceptivelor orale se bazează pe interacţiunea unui com plex de mecanisme,
dintre care cele mai importante sunt inhibarea ovulaţiei şi modificările la nivelul endometrului. În plus
faţă de protecţia contracepti vă, pilulele contraceptive au mai multe efecte pozitive. Ciclul menstrual
devine regulat, menstruaţia este deseori mai puţin dureroasă iar sângerarea este mai redusă cantitativ.
Ace asta din urmă poate reduce apariţia carenţei de fier. Suplimentar, s-a demo nstrat că medicamentele
contraceptive orale cu doze mari de estrogen (50 micrograme etinilestradiol) reduc riscul de apariţie a
tumorilor fibrocistice la sân, a chisturilor ovariene, infecţiilor pelviene, sarcinilor ectopice şi
endometriale şi a cancerului ovarian. Rămâne să fie confirmat că aceste efecte se aplică şi
contraceptivelor orale cu doze reduse de estrogen.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Levonorgestrel
Absorbţie
După administrarea pe cale orală a combinaţiei de etinilestradiol şi levonorgest rel, levonorgestrelul
este absorbit rapid şi complet (biodisponibilitate aproximativ 100%) şi nu trece prin metabolismul de
prim pasaj hepatic.
Distribuţie
Levonorgestrelul se leagă în propor ţie mare de albumină şi de globulina care leagă hormonii sexuali
(SHBG) din plasmă.
Metabolizare
Cea mai importantă parte a metabolismului este reprezentată de reducerea grupării Δ4+3 -oxo şi
hidroxilarea la poziţiile 2α, 1β şi 16β urmată de conjugare. Majoritatea metaboliţilor din sânge sunt
sulfaţi de 3α, 5β -tetrahid ro-levonorgestrel, în timp ce excreţia re lor în principal sub formă de
glucuronide. O parte din levonorgestrelul administrat circulă sub formă de 17β -sulfat. Valorile
clearance- ului metabolic prezintă o mare variaţie inter -individuală iar aceasta se poate explica parţial
prin variaţiile însemnate ale valorilor concentraţiilor plasmatice de levonorgestrel la utilizatoare.
13
Eliminare
Levonorgestrelul este eliminat cu un timp de înjumătăţire a concentraţiei plasmatice la starea de
echilibru de aproximativ 36 de ore. Levonorgestrelul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi în principal prin
urină (40% până la 68%) iar aproximativ 16% până la 48% prin fecale.
Etinilestradiol
Absorbţie
Etinilestradiolul este absorbit rapid şi complet. Valorile maxime ale concentraţi ei plasmatice sunt
atinse după 1,5 ore. Ca rezultat al conjugării pre -sistemice şi a metabolismului de prim pasaj hepatic,
biodisponibilitatea absolută este de 60%. Est e de aşteptat ca aria de sub curba variaţiei în timp a
concentraţiei şi C
max să crească uşor în timp.
Distribuţie
Etinilestradiolul se leagă în proporţie de 98,8% de proteinele pl asmatice, aproape exclusiv de
albumină.
Metabolizare
Etinilestrad iolul este supus conjugării pre -sistemice atât la nivelul mucoasei intestinului subţire, cât şi
în ficat. Hidrolizarea conjugaţilor direcţi ai etinilestradiolului prin intermediul florei intestinale
produce etinilestradiol, care poate fi re -absorbit şi ast fel apare o circulaţie entero -hepatică. Calea
principală de metabolizare a etinilestradiolului est e hidroxilarea mediată de citocromul P450 în urma
căreia rezultă ca metaboliţi principali 2 -OH -EE şi 2 -metoxi -EE. 2 -OH -EE este ulterior metabolizat în
metabol iţi reactivi chimic.
Eliminare
Etinilestradiolul este eliminat din plasmă cu un timp de înjumătăţire de aproximativ 29 de ore (26- 33
ore), clearance- ul plasmatic variază între 10 şi 30 l/h. Conjugaţii etinilestradiolului şi metaboliţii săi
sunt excretaţi prin urină şi fecale (1:1).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea acută a etinilestradiol ului şi levonorgestrelului este redusă. Datorită diferenţelor marcante
între speci i, rezultatele preclinice au o valoare predictivă limitată în ce priveşte ad ministrarea
estrogenilor la om.
La animalele de laborator, estrogenii au demonstrat efect embriole tal la doze relativ mici;au fost
observate malformaţii ale aparatului uro- genital şi feminizarea feţilor de sex masculin.
Levonorgestrelul a prezentat un efec t de virilizare a feţilor de sex feminin. Studiile de toxicitate asupra
funcţiei de reproducere la şobolani, şoareci şi iepuri nu au demonstrat semne de teratogenitate.
Datele preclinice bazate pe studii convenţionale de toxicitate la doze repetate, genotoxic itate şi
potenţial carcinogen nu au demonstrat riscuri speciale pentru om, altele decât cele di scutate la alte
puncte ale acestui RCP.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Drajeuri roz
Nucleu: lactoză monohidrat, amidon de porumb, di oxid de siliciu coloidal anhidru, stearat magneziu,
talc.
Strat de drajefiere: zahăr, talc, carbonat de calciu, dioxid titan (E171), copovidonă, macrogol 6000,
dioxid de siliciu coloidal anhidru, povidonă, carmeloză sodică, oxid roşu de fer (E172).
Drajeuri albe
Nucleu: lactoză monohidrat, amidon de porumb, dioxid de siliciu coloidal anhidru, steara t magneziu,
talc.
14
Strat de drajefiere: zahăr, talc, carbonat de calciu, dioxid titan (E171), copovidonă, macrogol 6000,
dioxid de siliciu coloidal anhidru, povidonă, carmeloză sodică.
Drajeuri galben-ocru
Nucleu: lactoză monohidrat, amidon de porumb, di oxid de siliciu coloidal anhidru, stearat magneziu,
talc.
Strat de drajefiere: zahăr, talc, carbonat de calciu, dioxid titan (E171), copovidonă, macrogol 6000,
dioxid de siliciu coloidal anhidru, povidonă, carmeloză sodică, oxid galben de fer (E172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C , în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister tip calendar din P VC-PVDC/Al a 6 drajeuri roz +5 drajeuri albe+10 drajeuri
galben -ocru.
Cutie cu 3 blistere tip calendar din PVC -PVDC/Al a câte 6 drajeuri roz +5 drajeuri albe+10 drajeuri
galben -ocru.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe sp eciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19- 21
H -1103 Budapesta
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIE I DE PUNERE PE PIAŢĂ
5530/2005/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reautorizare - Iulie 2005
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tri -Regol drajeuri
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
6 drajeuri roz: fiecare drajeu conţine 50 micrograme levonorgestrel şi 30 micrograme etinilestradiol
5 drajeuri albe: fiecare drajeu conţine 75 micrograme levonorgestrel şi 40 micrograme etinilestradiol
10 drajeuri galben -ocru: fiecare drajeu conţine 125 micrograme levonorgestrel şi 30 micrograme
etinilestradiol
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare drajeu conţine lactoză monohidrat 33 mg şi zahăr 22 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Drajeuri .
Drajeuri de culoare roz strălucitor, rotunde, biconvexe .
Drajeuri de culoare alb strălucitor, rotunde, biconvexe .
Drajeuri de culoare galben -ocru s trălucitor, rotunde, biconvexe .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Contracepţi e hormonalǎ orală.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Cum se administrează Tri-Regol drajeuri
Drajeurile trebuie administrate oral, în ordinea indicatǎ pe blister, în fiecare zi, aproximativ la aceeași
orǎ, cu puţin lichid, dacǎ este necesar. Trebuie să se administreze câte un drajeu în fiecare zi , timp de
21 zile consecutiv.
Următoarele cutii trebuie începute după o perioadă de pauză de 7 zile; în
acest timp apare de obicei o sângerare de întrerupere. Această sângerare va începe de obicei în
ziua a doua sau a treia după ingerarea ultimului drajeu şi este pos ibil să nu înceteze înainte de
2
începerea următoarei cutii.
Cum se iniţiază administrarea Tri-Regol drajeuri
Dacă nu s -au utilizat anterior contraceptive hormonale (în ultima lună)
Administrarea drajeurilor este începută în ziua 1 a ciclului menstrual natural ( prima zi a sângerǎrii
menstrual e). Iniţierea administrării în zilele 2 - 5 este permisă, dar pe parcursul primului ciclu de
administrare, se recomandă utilizarea unei metode contraceptive de barieră în primele 7 zile de
administrare a drajeurilor.
Trecerea de la un alt contraceptiv hormonal combinat (pilulă combinată, inel vaginal, plasture
transdermi c)
Femeia treb uie să înceapă să ia Tri -Regol în prima zi după ce a luat ultimul drajeu activ din blisterul
de pilule contraceptive utilizate anterior (sau după ce a îndepărtat plasturele transdermic sau inelul
vaginal), sau nu mai târziu de prima zi după i ntervalul obişnuit de pauză (sau placebo, fără plasture,
fără inel) al contraceptivului utilizat anterior.
Trecerea de la un contraceptiv care conţine numai progesteron (pilule, injecţii, implanturi cu
progesteron)
Femeia poate trece oricând de la un prep arat contraceptiv care conţine numai progestogen (în ziua
îndepărtării implantului, în ziua în care ar fi trebuit făcută următoarea injecţie) . În toate aceste cazuri,
femeia trebuie sfătuită să utilizeze în plus o metodă contraceptivă de barieră în primele 7 zile de
ad ministrare a drajeurilor.
După un avort în timpul primului trimestru de sarcină
Femeia poate începe utilizarea drajeurilor imediat. În acest caz nu sunt necesare alte mijloace
contraceptive.
După naştere sau avort în al doilea trimestru de sarcină
În cazul pacientelor care alăptează – vezi pct. 4.6.
Se recomandă a se începe administrarea drajeurilor din ziua 21- 28 de la naştere sau după un avort în al
doilea trimestru de sarcină, avându- se în vedere riscul crescut de afecţiuni tromboemboli ce în timpul
perioadei post -partum (vezi pct. 4.4). În cazul în care administrarea drajeurilor se începe mai târziu, se
recomandă utilizarea suplimentară a unei metode contraceptive de barieră în primele 7 zile de
administrare. Dacă utilizatoarea a avut deja un contact sexual, înaintea începerii administrării
drajeurilor trebuie exclusă sarcina sau se recomandă aşteptarea primei menstruaţii.
Drajeurile omise
În cazul în care utilizatoarea omite administrarea drajeului un interval mai mic de 12 ore, nu este
necesară protecţie contraceptivă suplimentară iar drajeurile rămase trebuie administrate ca de obicei.
Dacă întârzierea depăşeşte 12 ore , este posibil ca protecţia contraceptivă să fie redusă. Următoarele
două reguli pot fi utile în cazul drajeurilor omis e:
- Admini strarea drajeurilor nu trebuie întreruptă mai mult de 7 zile.
- Se recomandă utilizarea fără întrerupere a drajeurilor pe parcursul unei perioade de 7 zile, pentru a se
realiza o supresie adecvată a axului hipotalamo -hipofizo- ovarian.
Astfel, în practica zilnică se recomandă următoarele măsuri:
Prima săptămână
Utilizatoarea trebuie să ia drajeul omis imediat ce- şi aminteşte, chiar dacă aceasta înseamnă că este
nevoie să administreze două drajeuri odată. Ulterior, utilizatoarea trebuie să conti nue să ia drajeurile
conform orarului obişnuit. În acelaşi timp, în următoarele 7 zile trebuie să utilizeze în plus o metodă
contraceptivă de barieră, de exemplu un prezervativ . În cazul în care a avut un contact sexual cu 7 zile
înainte, trebuie luată în considerare posibilitatea unei sarcini. Riscul de sarcină este cu atât mai mare
cu cât s- au omis mai multe drajeuri şi cu cât acest fapt este mai aproape de intervalul lunar liber, în
care nu se administrează drajeuri.
3
Săptămâna a doua
Utilizatoarea tre buie să ia drajeul omis imediat ce- şi aminteşte, chiar dacă aceasta înseamnă că este
nevoie să administreze două drajeuri odată. Ulterior, utilizatoarea trebuie să continue să ia drajeurile
conform orarului obişnuit. Dacă drajeurile au fost administrate co rect în primele 7 zile şi apoi s-a omis
o administrare, nu este necesară utilizarea suplimentară a unei metode contraceptive de precauţie. În
caz contrar sau în cazul în care s- a omis administrarea a mai mult de 1 drajeu se recomandă utilizarea
suplimentar ă a unei metode contraceptive de barieră în următoarele 7 zile.
Săptămâna a treia
Există un risc crescut de reducere a protecţiei contraceptive datorită apropierii intervalului liber. În
cazul în care utilizatoarea urmează una din cele 2 proceduri prezent ate mai jos, nu se impun măsuri
contraceptive suplimentare cu condiţia ca în cele 7 zile care au precedat doza omisă, drajeurile să fi
fost administrate corespunzător. În caz contrar, se recomandă prima dintre următoarele două
posibilităţi şi în acelaşi timp se utilizează suplimentar o măsură contraceptivă de barieră, adică
prezervative, în următoarele 7 zile.
Utilizatoarea trebuie să ia drajeul omis imediat ce- şi aminteşte, chiar dacă aceasta înseamnă că este
nevoie să administreze două drajeuri odată. Ul terior, utilizatoarea trebuie să continue să ia drajeurile
conform orarului obişnuit. Următoarea cutie se va începe imediat după administrarea ultimului drajeu
al cutiei utilizate; aceasta înseamnă că nu există un interval liber între cele două cutii. Este puţin
probabil ca femeia să aibă sângerări de întrerupere înainte de terminarea celei de -a doua cutii, dar
poate prezenta pete de sânge sau sângeră ri în cursul zilelor de administrare a drajeurilor.
De asemenea, se recomandă întreruperea administrării dra jeurilor din cutia utilizată. În acest caz,
trebuie să existe un interval de pauză de până la 7 zile, incluzând şi zilele în care s -a omis
administrarea drajeurilor, şi apoi se va trece la administrarea drajeurilor din următoarea cutie.
În cazul în care f emeia omite administrarea drajeurilor, iar ulterior nu apare sângerarea de întrerupere
în primele zile ale intervalului liber, atunci, se poate lua în considerare existenţa sarcinii.
Recomandǎri în cazul tulburǎrilor gastro- intestinale
În cazul simptomelo r gastro-intestinale grave, absorbţia substanţelor active poate să nu fie completă şi
trebuie luate măsuri contraceptive suplimentare.
Dacă vărsăturile și diareea apar în interval de 3 -4 ore după administrarea drajeului, femeia trebuie sǎ
urmeze recomandăr ile privind drajeurile omise.
Cum se amână sau se devansează apariţiei menstruaţiei
Pentru a se întârzia apariţia menstruaţiei, se vor administra în continuare ultimele 10 drajeuri galben -
ocru din altă cutie de Tri-Regol , fără a se respecta intervalul lib er. Dacă se doreşte întârzierea apariţie
menstrua ţiei cu mai mult de 10 zile trebuie utilizată o cutie de contraceptive combinate orale
monofazice cu doză de progesteron egală sau mai mare. După ce a fost obţinută întârzierea dorită se
poate relua administ rarea periodică de Tri -Regol după intervalul normal de 7 zile de pauză.
Pentru a se schimba apariţia menstruaţiei în altă zi a săptămânii decât cea obişnuită se recomandă
scurtarea intervalului liber care urmează, cu câte zile se doreşte. Cu cât intervalul este mai scurt, cu
atât creşte riscul de a nu avea sângerări de întrerupere şi de a resimţi sângerări spontane sau pete de
sânge pe perioada administrării celui de al doilea blister. Este important de subliniat că intervalul în
care nu se iau drajeuri nu trebuie extins.
Mod de administrare
Administrare oralǎ.
4.3 Contraindicaţii
Contraceptivele orale combinate (COC) nu trebuie administrate în prezenţa oricăreia dintre afecţiunile
prezentate mai jos. Dacă oricare dintre aceste afecţiuni apare pentru pri ma dată pe perioada utilizării
COC, administrarea medicamentului trebuie întreruptă imediat:
4
- Prezenţ ă sau antecedente de trombozǎ venoasǎ (tromboză venoasă profundă, embolie
pulmonară) cu sau fără factori de risc (vezi pct. 4.4) ;
- Prezenţ ă sau antecedente de trombozǎ arterial ǎ (de ex emplu infarct miocardic) sau afecţiuni
prodromale (de exemplu anginǎ pectoralǎ şi atac ischemic tranzitor) ;
- Prezenţ ă sau antecedente de prodroame de tromboză (de exemplu atac ischemic tranzitor,
angină pectorală) ;
- Prezenţ ă sau antecedente de accident vascular cerebral ;
- Prezenţa unor factori de risc severi sau multipli pentru tromboza venoasă sau arterialǎ pot
constitui, de asemenea, o contraindicaţie (vezi pct. 4.4) ;
- Sarcină sau suspiciunea unei sarcini (vezi pct. 4.6) ;
- Hipertensiune arterială severă;
- Diabet zaharat cu afectare vascularǎ;
- Tulburări oculare de origine vasculară ;
- Prezenţ ă sau antecedente de afecţiuni hepatice severe, atât timp cât valorile funcţiilor hepatice
nu au revenit la normal ;
- Prezenţ ă sau antecedente de tumo ri hepatice (benigne sau maligne);
- Tumori maligne dependente de hormonii sexuali cunoscute sau suspectate (de ex emplu ale
organelor genitale sau sânilor) ;
- Sângerare vaginală de cauză necunoscută ;
- Antecedente de m igrenă cu simptome neurologice focale ;
- Hiper sensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumera ţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
Dacă vreuna dintre afecţiunile/factorii de risc menţionaţi mai jos este prezent, trebuie evalu at raportul
risc/beneficiu al utilizării COC la fiecare femeie în parte şi discutate înainte ca aceasta să se hotărască
să înceapă administrarea drajeurilor. În eventualitatea unei agravări, intensificări sau a primei apariţii a
oricărei dintre aceste afec ţiuni sau factori de risc, femeia trebuie să- şi anunţe medicul. Medicul trebuie
să decidă dacă administrarea COC trebuie întreruptă.
Tulburări vasculare
Studii epidemiologice au arǎtat cǎ incidenţa TEV la utilizatoarele de contraceptive orale cu conţinut
redus de estrogen (<50 µg etinilestradiol) se situeazǎ în intervalul de 20 pânǎ la 40 cazuri la 100.000
femei -ani de utilizare , dar acest risc estimat variazǎ în funcţie de progest ativ. Ace asta se comp arǎ cu 5
pânǎ la 10 cazuri la 100.000 femei -ani la femei care nu utilizeazǎ contraceptive. Utilizarea oricǎror
contraceptive orale combinate determinǎ un risc crescut de tromboembolism venos (TEV) în
compara ţie cu cele care nu utilizeazǎ contraceptiv e.
Riscul suplimentar pentru TEV este maxim în timpul primu lui an în care femeia utilizeazǎ vreodatǎ un
contraceptiv oral combinat. Acest risc crescut este mai mic decât riscul pentru TEV asociat sarcinii ,
care este estimat la 60 cazuri la 100.000 sarcini.
TEV este letal în 1 -2% din cazuri.
Riscul total absolut ( incidenţa) pentru TEV în cazul contraceptivelor orale combinate conţinând
levonorgestrel şi 30 µg etinilestradiol este de aproximativ 20 cazuri la 100.000 femei-ani de utilizare.
De asemenea, s tudiile epidemiologice au asociat utilizarea COC cu un risc crescut pentru infarct
miocardic, atac ischemic tranzitor ș i accident vascular cerebral.
Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul alt or vase de sânge , de exemplu venele ș i
arterele hepatice, mezenterice, renale sau retiniene, la utilizatoarele de contraceptive. Nu existǎ un
consens cu privire la apariţia acestor evenimente în legătură cu utilizarea contraceptivelor hormonale.
Simptomele evenimentelor trombotice/tromboembolice venoase sau arteriale sau ale unui accident
vascular cerebral pot i nclude:
- dureri neobişnuite şi/sau edem la nivelul unui membrur inferior
5
- durere toracică bruscă, severă, care poate iradia sau nu la nivelul braţ ului stâng
- dispnee cu debut brusc
- acces de tuse cu debut brusc
- vertij
- colaps cu sau fără crize epileptice focale
- slăbiciune sau senzaţie pronunţată de amorţeală care apare brusc şi afectează o jumătate sau o
parte a corpului
- tulburări motorii
- abdomen „acut”.
Riscul apariţiei complicaţiilor tromboembolice venoase la utilizatoarele de COC creşte odată cu:
- vârsta înaintată
- antecedente familiale (tromboembolism venos vreodatǎ la un frate sau pǎrinte la o vârstă relativ
tânără). În cazul în care se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia trebuie să se adreseze
unui medic specialist pentru recomandări înainte de a de cide să utilizeze orice COC
- imobilizare prelungită, intervenţie chirurgicală majoră, orice intervenţie chirugicală la nivelul
membrel or inferioare sau orice traumatism major. În aceste situaţii, se recomandă întreruperea
utilizării contraceptivului (cu cel puţin patru săptămâni înaintea unei intervenţii chirurgicale
programate) şi să nu se reia utiliz area până la douǎ săptămâni după remobilizarea completă.
- obezitate ( indice de masă corporală > 30 kg/m
2)
Nu există un consens în ceea ce priveşte rolul posibil al varicelor şi tromboflebitei superficiale în
apariţia sau progresia trombozelor venoase .
Riscul apariţiei complicaţiilor tromboembolice arteriale sau a accident ului vascular cerebral la
utilizatoarele de COC -uri creşte odată cu:
- vârsta înainta tă
- fumatul (femeile cu vârsta peste 35 de ani trebuie sfǎtuite în mod ferm sǎ nu fumeze dacǎ doresc
sǎ utilizeze un COC)
- dislipoproteinemia
- hipertensiune a arterială
- migren a
- valvulopatiile
- fibrilaţia atrială .
Trebuie avut în vedere riscul crescut de apariţie a tromboembolismului în perioada postpartum (vezi
pct. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alǎptarea ).
Alte afecţiuni care au fost asociate cu evenimente adverse vasculare includ diabetul zaharat, lupusul
eritematos sistemic, sindromul hemolitic uremic, afecţiunile inflamatorii cronice ale intestinului (boala
Crohn sau colita ulceroasă) şi siclemia.
O creştere a frecvenţei sau a severităţii migrenelor în timpul utilizǎrii COC (care poate fi un prodrom
al unui eveniment vascular cerebral) poate fi un motiv pentru întreruperea imediată a administrării
COC.
Factorii biochimici care pot fi indicatori ai unei predispoziţi i ereditar e sau dobândit e pentru tromboza
arterială sau venoasă includ: rezistenţ a la proteina C activată (PCA), hiperhomocisteinemie, deficit de
antitrombi nă-III, deficit de proteină C, deficit de proteină S, anticorpi anti -fosfolipidici (anticorpi
anticardiolipină, anticoagulant lupic).
Atunci când evaluează raportul risc/beneficiu, medicul trebuie să aibă în vedere că tratamentul adecvat
al unei afecţiuni poate reduce riscul de tromboză şi că riscul asociat cu sarcina este mai mare decât cel
asociat cu utilizarea pilulelor contraceptive.
Tumori
În unele studii epidemiologice a fost raportat un risc crescut de cancer de col uterin în cazul femeilor
care ut ilizeazǎ o perioadǎ îndelungatǎ COC -uri, dar există în continuare controverse referitoare la
gradul în în care acest rezultat poate fi influenţat de către comportamentul sexual şi de alţi factori cum
ar fi virusul papiloma uman (HPV).
6
O meta-analiză a 54 studii epidemiologice a arǎ tat că există o creştere uşoară a riscului relativ
(RR = 1,24) de a se diagnostica un neoplasm mamar la femeile care utilizează în mod curent COC.
Riscul suplimentar scade progresiv în de curs de 10 ani după întreruperea utilizǎri i COC. Deoarece
neoplasmul mamar apare rar la femei le cu vârsta sub 40 ani, numărul de cazuri de neoplasm mamar
diagnosticate suplimentar la femeile care utilizează COC în mod curent şi recent este mic în
comparaţie cu riscul general de apariţie a neoplasmului mamar. Aceste studii nu aduc dovezi privind
cauzalitatea .
Tiparul observat al riscului crescut se poate datora unei diagnosticări precoce a neoplasm ului mamar la
femeile care utilizeazǎ COC, efectelor biologice ale COC sau unei combinaţii a ambelor. N eoplasmul
mamar diagnosticat la femeile care au utilizat vreodată COC tinde să fie mai puţin avansat clinic decât
neoplasm ul diagnosticat la femeile care nu au utilizat COC.
Au fost raportate cazuri rare de tumori hepatice benigne şi cazuri şi mai rare de tumori hepatice
maligne la utilizatoarele de COC. În cazuri izolate, aceste tumori au condus la hemoragii
intra -abdominale care au pus viaţa în pericol. O tumoră hepatică trebuie luată în considerare în
diagnosticul diferenţial atunci când la femeile care utilizeazǎ COC apar dureri severe în abdomenul
superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra -abdominală.
Alte afecţiuni
Femeile cu hipertrigliceridemie sau antecedente heredocolaterale de hipertrigliceridemie pot
prezenta un risc crescut de apariţi e a pancreatitei în cazul în care utilizează COC.
Cu toate că
au fost raportate creşteri uşoare ale tensiunii arteriale la multe femei care utilizeazǎ COC, creşterile
relevante din punct de vedere clinic sunt rare. Doar în aceste cazuri rare întreruperea i mediatǎ a
utilizǎrii COC este justificatǎ. Dacă în timpul utilizǎrii COC , în condiţiile hipertensiunii arteriale
preexistent e, valorile tensiunii arteriale constant crescute sau creşterea semnificativă a tensiunii
arteriale nu răspund în mod adecvat la tra tamentul antihipertensiv, administrarea COC trebuie
întreruptǎ . Când se consideră necesar, utilizarea COC poate fi reluată dacă prin tratament
antihipertensiv se poate obţine normalizarea tensiunii arteriale.
A fost raportată apariţia sau agravarea următo arelor afecţiuni atât în timpul sarcinii cât şi al utilizării
COC , dar dovezile asocierii cu utilizarea COC nu sunt concludente: icter şi/sau prurit colestatic ; litiază
biliară; porfirie; lupus eritematos sistemic; sindromul hemolitic uremic; coreea Sydenham; herpes
gestaţional; pierderea auzului legată de otoscleroză.
La femeil e cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau agrava simptomele
angioedemului.
Tulburările acute sau cronice ale funcţiei hepatice pot necesita întreruperea utilizăr ii COC până când
markerii funcţiilor hepatice revin la normal. Reapariţia icterului colestatic ș i/sau a prurit ului
determinat de colestază care a apărut anterior în timpul sarcinii sau al utilizării anterioare de steroizi
sexuali necesită întreruperea utilizǎrii COC. Hormonii steroidieni pot fi metabolizaţi lent la pacienţi i
cu funcţia hepatica afectatǎ.
Deşi COC pot avea efect asupra rezistenţei periferice la insulină şi asupra toleranţei la glucoză, nu
există nicio dovadă a necesităţii de a modifica sch ema terapeutică la pacientele cu diabet zaharat care
utilizează COC cu doză mică. Totuşi, femeile cu diabet zaharat trebuie monitorizate cu atenţie , în
special în stadiile incipiente ale utilizǎrii COC .
Agravarea bolii Crohn și a colitei ulcerative au fost raportate în timpul utilizǎrii COC.
Ocazional, poate să apară cloasma, mai ales la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile
cu predispoziţie la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau la radiaţii ultraviolete în timpul
utilizării COC.
C onsult medical /examene medicale
Înainte de iniţierea sau reinstituirea tratamentului cu combinaţia etinilestradiol/levonorgestrel , trebuie
efectuată o anamneză completă (inclusiv antecedente heredo- colaterale) şi exclusă posibilitatea
existenţei unei sar cini. Tensiunea arterial ǎ t rebuie mǎsuratǎ și trebuie efectuat un examen fizic ghidat
7
pe baza contraindicaţiilor (pct. 4.3 Contraindicaţii ) şi atenţionărilor (vezi pct. 4.4 Atenţionǎri ș i
precauţii special e pentru utilizare) . De asemenea, femeia trebuie instruitǎ sǎ citeascǎ cu atenţie
prospectul și sǎ respecte recomandǎrile date. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe
ghidurile terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.
Femeile trebuie informate că medicam entele contraceptive orale nu le protejează împotriva infecţiei cu
HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
Eficacitate redusă
Efectul contraceptiv al COC poate fi redus în cazul omiterii drajeu rilor, vǎrsǎturilor, diareei sau al
tratamentului m edicamentos concomitent.
Control redus al ciclului menstrual
Similar tuturor COC, pot să apară sângerări neregulate (pete sau sângerări intermenstruale) în special
în cursul primelor luni de utilizare. De aceea, evaluarea oricărei sângerări neregulate est e semnificativă
doar după un interval de adaptare de aproximativ trei cicluri.
Dacă sângerarile neregulate persistă sau apar după cicluri anterioare regulate, trebuie luate în
considerare cauze nehormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic, care să excludă
prezenţa tumorilor maligne sau a sarcinii. Acestea pot include chiuretajul bioptic.
La unele femei, sângerarea de întrerupere poate să nu apară în intervalul în care nu se administrează
drajeuri. Dacă COC au fost administrate conform recom andărilor de la punctul 4.2, este puţin probabil
ca femeia să fie gravidă. Totuşi, dacă COC nu au fost administrate conform acestor recomandări
înainte de prima sângerare de întrerupere care nu apare sau dacă douǎ sângerări de întrerupere nu apar,
trebuie exclusă existenţa unei sarcini, înainte de a continua utilizarea COC.
Femeile care devin foarte d eprimate în timpul utilizării pilulelor contraceptive trebuie să întrerupă
utilizarea pilulelor şi să fie sfătuite să utilizeze o metodă contraceptivă alterna tivă în timp ce se
încearcă identificarea cauzei simptomelor în utilizarea contraceptivelor orale. Femeile care au suferit
anterior de depresie trebuie monitorizate atent iar utilizarea contraceptivelor orale trebuie întreruptă
dacă simptomele depresiei reapar.
Preparatele pe bază de sunătoare ( Hypericum perforatum) nu trebuie utilizate în timp ce luaţi Tri -
Regol datorită riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice şi de reducere a efectelor clinice ale Tri -
Regol (vezi pct. 4.5).
Acest medicament con ţine lactozǎ. Pacienţii cu afecţiuni rare de intoleranţǎ la galactozǎ, deficit de
lactazǎ (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoz ǎ-galactozǎ nu trebuie sǎ utilizeze acest
medicament. Pacienţii care urmează un regim fǎrǎ lactozǎ trebuie sǎ ia în consid erare aceastǎ cantitate.
Acest medicament conţine zahǎr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţǎ la fructozǎ,
sindrom de malabsorbţie la glucozǎ -galactozǎ sau insuficienţǎ a zaharazei -izomaltazei nu trebuie sǎ
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni
Interacţiunile dintre COC şi alte medicamente pot determina scăderea eficacităţii protecţiei
contraceptiv e ș i/sau sângerări neregulate.
Femeile care urmeazǎ un tratament cu oricare dintre aceste medicamente trebuie sǎ utilizeze temporar
o metodǎ de barierǎ sau altǎ metodǎ contracep tivǎ, suplimentar COC . În cazul utiliz ǎrii de
medicamente inductoare ale enzimel or hepatice, metoda de barierǎ trebuie utilizatǎ pe tot parcursul
adm inistrării concomitente a medicamentului respectiv și încă 28 de zile după întreruperea utilizării
acestuia.
8
Femeile care urmeazǎ tratament cu antibiotice (exceptând rifampicina și griseofulvina) trebuie sǎ
utilizeze o metodǎ de barierǎ pe parcursul utili zǎrii de antibiotice și 7 zile dupǎ întreruperea acestuia.
Dacǎ terapia cu medicamente se prelungește dupǎ epuizarea drajeurilor din blisterul cu COC ,
urmǎtor ul blister cu COC trebuie început fǎrǎ intervalul de pauzǎ obi șnuit al drajeurilor.
Metabolism he patic: Pot să apară interacţiuni cu medicamente care induc enzimele microzomiale
hepatice ceea ce poate determina creşterea clearance- ului hormonilor sexuali (de exemplu, fenitoină,
barbiturice, primidonă, carbamazepină, rifampicină şi, de asemenea, posibi l oxcarbazepină,
topiramatul, felbamat, griseofulvină ).
Mecanismul acestei interacţiuni pare a fi bazat pe proprietǎţile inductoare ale enzimelor hepatice ale
acestor substanţe active. În general, inducţia enzimaticǎ maxim ă nu este observatǎ decât dupǎ 2- 3
sǎptǎmâni de la începerea tratamentului, dar poate persista pentru cel puţin 4 sǎptǎmâni de la
întreruperea tratamentului.
Preparatele pe bazǎ de plante care conţin sunǎtoare ( Hypericum Perforatum) nu trebuie utilizate
concomite nt nu acest medicament deo arece această asociere poate determina pierderea efectului
contraceptiv . Au fost raportate sânger ări neregulate ș i sarcini neintenţionate. Aceasta s -a datorat
inducţiei de cǎtre sunǎtoare a enzimelor care metaboliz ează medicamentul. Efectul inductiv poate
persista pentru cel puţin 2 sǎptǎmâni de la întreruperea tratamentului cu sunǎtoare.
De asemenea s -a raportat că inhibitorii proteaz ei HIV ( de exemplu ritonavir) , inhibitorii
nonnucleozidici ai revers transcriptazei ( de exemplu nevirapină ), precum și aso cierea acestora, pot
influenţa metabolismul hepatic.
C ircu itul enterohepatic : Unele raportări clinice sugerează că atunci când sunt administrate
concomitent anumite antibiotice (de ex emplu penicilină, tetraciclină) , circulaţia enterohepatică a
estrogenilo r poate să scadă, ceea ce poate determina scăderea concentraţiei plasmatice a
etinilestradiolului.
Troleandromicina poate cre ște riscul de colestazǎ intrahepaticǎ pe parcursul administrǎrii
concomitente cu COC.
Contraceptivele orale pot interfera cu metabolismul anumitor alte medicamente. Au fost raportate
concentraţii plasmatice crescute ale ciclosporinei atunci când aceasta a fost administrată concomitent
cu CO . S-a demonstrat cǎ COC induc metabolismul lamotriginei , determinând niveluri plasmatice
subte rapeutice ale lamotriginei. Biodisponibilitatea antidepresivelor triciclicepoate creşte atunci când
acestea sunt asociate cu Tri -Regol (creştere a riscului de toxicitate).
Investigaţii diagnostice
Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenţ a rezult atele anumitor teste de laborator, incluzând
parametrii biochimici ai funcţiei hepatice, tiroid iene, suprarenale și renale, concentraţiile plasmatice
ale proteinelor (transportoare), de exemplu, ale globulinei care leagă cortico steroizii şi fracţiunile
lip idice/lipoproteinice, parametrii metabolismului glucidic şi parametrii coagulării şi ai fibrinolizei. În
general, modificările rămân în limitele normale de laborator.
Notă: Trebuie consultate informaţiile privind prescrierea medicamentelor care se administrează
concomitent pentru a identifica interacţiunile potenţiale.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
N u este indicat ă administrarea combinaţiei etinilestradiol/levonorgestrel în timpul sarcinii.Dacǎ femeia
rǎmâne însărcinată în timpul utilizǎ rii drajeurilor cu etinilestradiol/levonorgestrel, utilizarea trebuie
întreruptǎ. Totuşi, studii epidemiologice ext inse nu au evidenţiat nici un risc crescut de defecte la
naştere la copiii născuţi de femei care au utilizat COC înainte de apariţia sarcinii ş i nici un efect
teratogen în cazul în care COC au fost administrate inadecvat în primele etape ale sarcini.
9
Alăptarea
Alăptarea poate fi influenţată de comprimatele contraceptive deoarece acestea pot reduce cantitatea şi
schimba compoziţia laptelui matern. De aceea, în general, administrarea contraceptivelor orale
combinate nu trebuie recomandată până când mama care alăptează nu şi -a înţărcat copilul. Cantităţi
mici de steroizi contraceptiv i şi/sau metaboliţii lor se pot excreta în laptele matern . Aceste cantitǎţi pot
afecta sănătatea sugarului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Combinaţia e tinilestradiol/levonorgestrel nu afecteazǎ sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii
de a conduce vehicule şi de a folos i utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Urmǎt oarele reacţii adverse au fost raportate în timpul utilizǎrii combinaţiei
etinilestradiol/levonorgestrel:
10
Aparate
,
sisteme
şi
organe
Foarte
frecvent
e
(≥1/10)
Frecvente
(≥1/100
şi<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1.000
şi <1/100)
Rare (≥1/10.000
şi <1/1000)
Foarte rare
(<1/10.000)
Cu
frecvenţǎ
necunoscutǎ
(care nu
poate fi
estimatǎ din
datele
disponibile)
Neoplas
me
benigne,
maligne
şi
nespecif
icate
(inclusiv
chisturi
şi
polipi)
Cancer la sân Adenom hepatic
Neoplasm
hepatic malign
Tulburǎr
i ale
sistemul
ui
imunitar
Hipersensibilitate
Tulbură
ri
metaboli
ce şi de
nutriţie
Retenţie
hidricǎ
Hiperlipidemie Hipercolester
olemie
Hipertriglicer
idemie
Tulbură
ri
psihice
Depresi
e
Modific
ări de
dispoziţi
e
Scădere a
libidoului
Pierdere a
libidoului
Nervozitate
Creștere a
libidoului
Iritabilitate
Tulbură
ri ale
sistemul
ui
nervos
Cefalee Migrenǎ Accident
cerebrovascular
Coree
Sydenham
Tulburare
cerebrovascu
larǎ
Ameţ eli
Agravare a
epilepsiei
Tulbură
ri
oculare
Intoleranţǎ la
purtarea lentilelor
de contact
Tulburări
vizuale
Tulbură
ri
acustice
şi
vestibul
are
Otoscleroză
Tulbură
ri
cardiace
Infarct
miocardic
Tulbură
ri
vascula
re
Hipertensiune
arterială
Embolism venos Embolism
arterial
Feblitǎ
11
Tulburǎ
ri
respirato
rii,
toracice
și
mediasti
nale
Embolie
pulmonar ǎ
Tulbură
ri
gastroint
estinale
Greaţă
Durere
abdomin
alǎ
Vǎrsǎturi
Diaree
Colită ulceroasă
Boală Crohn
Pancreatită
Tulbură
ri
hepatobi
liare
Colelitia
ză
Icter
colestatic
Afecţiu
ni
cutanate
şi ale
ţesutului
subcuta
nat
Acnee
Cloasmă
Erupţie
cutanată
tranzitorie
Urticarie
Eritem polimorf
Eritem nodos
Hipertricozǎ
Seboree
Tulbură
ri
musculo
scheletic
e şi ale
ţesutului
conjunct
iv
Lupus
eritematos
sistemic
Senzaţie de
îngreunar e
Tulbură
ri ale
aparatu
lui
genital
şi ale
sânului
Metrora
gie
Sensibili
tate a
sânilor
Mastodi
nie
Hipertrofie
mamarǎ
Scurgeri mamare
Scurgeri vaginale
Amenoree
Ciclu
anovulator
Afecţiuni ale
sânului
Oligomenore
e
Investi
gaţii
diagnos
tice
Creştere
în
greutate
Scǎdere în
greutate
La utilizatoarele de COC au fost raportate următoarele reacţii adverse grave, care sunt discutate la pct.
4.4, Atenţionǎri și precauţii speciale pentru utilizare:
- Afecţiuni tromboembolice venoase
- Afecţiuni tromboemboli ce arteriale
- Hipertensiune arterială
- Tumori hepatice
- Boalǎ Crohn, colitǎ ulcerativǎ, porfirie, lupus eritematos sistemic, herpes gestaţional, coree
Sydenham, sindrom hemolitic uremic, icter colestatic.
Frecvenţa diagnosticǎrii neoplasmului mamar este foarte uşor crescută la utilizatoarele de COC.
Deoarece neoplasmul mamar apare rar la femeile cu vârsta sub 40 de ani, numǎ rul de cazuri de
neoplasm mamar diagnosticate suplimentar este mic în comparaţie cu riscul general de apariţie a
neoplasmului mamar . Nu se cunoaște relaţia cauzală cu utilizarea de COC. Pentru informaţii
suplimentare, vezi pct. 4.3 Contraindicaţii și pct. 4.4 Atenţionǎri ș i precauţii speciale pentru utilizare.
12
La femei cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau agrava simptomele angioedemului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/r isc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu au fost raportate reacţii adverse grave în caz de supradozaj. Simptomele care pot fi cauzate de
supradoz aj sunt: greaţă, vărsături şi, la fetele tinere, sângerări vaginale uşoare. Nu există antidot, iar
tratamentul trebuie să fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Progestogeni şi estrogeni, preparate secvenţiale, levonorgestrel şi estrogen ,
co dul ATC: G03A B03
Efectul contraceptiv al contraceptivelor orale se bazează pe interacţiunea unui com plex de mecanisme,
dintre care cele mai importante sunt inhibarea ovulaţiei şi modificările la nivelul endometrului. În plus
faţă de protecţia contracepti vă, pilulele contraceptive au mai multe efecte pozitive. Ciclul menstrual
devine regulat, menstruaţia este deseori mai puţin dureroasă iar sângerarea este mai redusă cantitativ.
Ace asta din urmă poate reduce apariţia carenţei de fier. Suplimentar, s-a demo nstrat că medicamentele
contraceptive orale cu doze mari de estrogen (50 micrograme etinilestradiol) reduc riscul de apariţie a
tumorilor fibrocistice la sân, a chisturilor ovariene, infecţiilor pelviene, sarcinilor ectopice şi
endometriale şi a cancerului ovarian. Rămâne să fie confirmat că aceste efecte se aplică şi
contraceptivelor orale cu doze reduse de estrogen.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Levonorgestrel
Absorbţie
După administrarea pe cale orală a combinaţiei de etinilestradiol şi levonorgest rel, levonorgestrelul
este absorbit rapid şi complet (biodisponibilitate aproximativ 100%) şi nu trece prin metabolismul de
prim pasaj hepatic.
Distribuţie
Levonorgestrelul se leagă în propor ţie mare de albumină şi de globulina care leagă hormonii sexuali
(SHBG) din plasmă.
Metabolizare
Cea mai importantă parte a metabolismului este reprezentată de reducerea grupării Δ4+3 -oxo şi
hidroxilarea la poziţiile 2α, 1β şi 16β urmată de conjugare. Majoritatea metaboliţilor din sânge sunt
sulfaţi de 3α, 5β -tetrahid ro-levonorgestrel, în timp ce excreţia re lor în principal sub formă de
glucuronide. O parte din levonorgestrelul administrat circulă sub formă de 17β -sulfat. Valorile
clearance- ului metabolic prezintă o mare variaţie inter -individuală iar aceasta se poate explica parţial
prin variaţiile însemnate ale valorilor concentraţiilor plasmatice de levonorgestrel la utilizatoare.
13
Eliminare
Levonorgestrelul este eliminat cu un timp de înjumătăţire a concentraţiei plasmatice la starea de
echilibru de aproximativ 36 de ore. Levonorgestrelul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi în principal prin
urină (40% până la 68%) iar aproximativ 16% până la 48% prin fecale.
Etinilestradiol
Absorbţie
Etinilestradiolul este absorbit rapid şi complet. Valorile maxime ale concentraţi ei plasmatice sunt
atinse după 1,5 ore. Ca rezultat al conjugării pre -sistemice şi a metabolismului de prim pasaj hepatic,
biodisponibilitatea absolută este de 60%. Est e de aşteptat ca aria de sub curba variaţiei în timp a
concentraţiei şi C
max să crească uşor în timp.
Distribuţie
Etinilestradiolul se leagă în proporţie de 98,8% de proteinele pl asmatice, aproape exclusiv de
albumină.
Metabolizare
Etinilestrad iolul este supus conjugării pre -sistemice atât la nivelul mucoasei intestinului subţire, cât şi
în ficat. Hidrolizarea conjugaţilor direcţi ai etinilestradiolului prin intermediul florei intestinale
produce etinilestradiol, care poate fi re -absorbit şi ast fel apare o circulaţie entero -hepatică. Calea
principală de metabolizare a etinilestradiolului est e hidroxilarea mediată de citocromul P450 în urma
căreia rezultă ca metaboliţi principali 2 -OH -EE şi 2 -metoxi -EE. 2 -OH -EE este ulterior metabolizat în
metabol iţi reactivi chimic.
Eliminare
Etinilestradiolul este eliminat din plasmă cu un timp de înjumătăţire de aproximativ 29 de ore (26- 33
ore), clearance- ul plasmatic variază între 10 şi 30 l/h. Conjugaţii etinilestradiolului şi metaboliţii săi
sunt excretaţi prin urină şi fecale (1:1).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea acută a etinilestradiol ului şi levonorgestrelului este redusă. Datorită diferenţelor marcante
între speci i, rezultatele preclinice au o valoare predictivă limitată în ce priveşte ad ministrarea
estrogenilor la om.
La animalele de laborator, estrogenii au demonstrat efect embriole tal la doze relativ mici;au fost
observate malformaţii ale aparatului uro- genital şi feminizarea feţilor de sex masculin.
Levonorgestrelul a prezentat un efec t de virilizare a feţilor de sex feminin. Studiile de toxicitate asupra
funcţiei de reproducere la şobolani, şoareci şi iepuri nu au demonstrat semne de teratogenitate.
Datele preclinice bazate pe studii convenţionale de toxicitate la doze repetate, genotoxic itate şi
potenţial carcinogen nu au demonstrat riscuri speciale pentru om, altele decât cele di scutate la alte
puncte ale acestui RCP.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Drajeuri roz
Nucleu: lactoză monohidrat, amidon de porumb, di oxid de siliciu coloidal anhidru, stearat magneziu,
talc.
Strat de drajefiere: zahăr, talc, carbonat de calciu, dioxid titan (E171), copovidonă, macrogol 6000,
dioxid de siliciu coloidal anhidru, povidonă, carmeloză sodică, oxid roşu de fer (E172).
Drajeuri albe
Nucleu: lactoză monohidrat, amidon de porumb, dioxid de siliciu coloidal anhidru, steara t magneziu,
talc.
14
Strat de drajefiere: zahăr, talc, carbonat de calciu, dioxid titan (E171), copovidonă, macrogol 6000,
dioxid de siliciu coloidal anhidru, povidonă, carmeloză sodică.
Drajeuri galben-ocru
Nucleu: lactoză monohidrat, amidon de porumb, di oxid de siliciu coloidal anhidru, stearat magneziu,
talc.
Strat de drajefiere: zahăr, talc, carbonat de calciu, dioxid titan (E171), copovidonă, macrogol 6000,
dioxid de siliciu coloidal anhidru, povidonă, carmeloză sodică, oxid galben de fer (E172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C , în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister tip calendar din P VC-PVDC/Al a 6 drajeuri roz +5 drajeuri albe+10 drajeuri
galben -ocru.
Cutie cu 3 blistere tip calendar din PVC -PVDC/Al a câte 6 drajeuri roz +5 drajeuri albe+10 drajeuri
galben -ocru.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe sp eciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19- 21
H -1103 Budapesta
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIE I DE PUNERE PE PIAŢĂ
5530/2005/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reautorizare - Iulie 2005
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2014
