ENAP H 10 mg/25 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ENAP H 10 mg/25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat de Enap H 10 mg/25 mg conţine maleat de enalapril 10 mg , echivalent cu 7,64 mg
enalapril şi hidroclorotiazidă 25 mg .
Excipient (ţi) cu efect cunoscut :
Enap H 10 mg/25 mg
lactoză 114,02 mg
sodiu 1,4 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate rotunde, plate, de culoare galbenă, prevăzute cu o linie mediană pe una din feţe. Linia mediană
nu este destinată ruperii comprimatului.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale în cazul eşecului terapeu tic al monoterapiei cu inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei (IECA).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dozarea medicamentului se bazează în principal pe experienţa clinică în utilizarea maleatului de enalapril.
Doza uzuală este de 1 comprimat o dată pe zi. Dacă este necesar, doza zilnică poate fi crescută la două
comprimate, o dată pe zi .
Pentru majoritatea pacienţilor administrarea a 20 mg (excepţional 40 mg) enalapril sau 50 mg de
hidroclorotiazidă pe zi este suficientă de aceea, nu se recomandă o doză mai mare de două comprimate Enap
H 10 mg/25 mg. Dacă nu este obţinut răspunsul terapeutic, se recomandă adăugarea unui al doilea
medicament sau schimbarea tratamentului.
Tratament anterior cu diuretice
2
După administrarea dozei iniţiale de Enap H 10 mg/25 mg poate apărea hipotensiune arterială sim ptomatică ,
mai ales la pacienţii cu hipovolemie şi/sau depleţie de sodiu, rezultat a unui tratament anterior cu diuretice.
Se recomandă întreruperea terapiei cu diuretic cu cel puţin 2 -3 zile înain te de iniţierea tratamentului cu Enap
H 10 mg/25 mg,
Pacien ţi cu disfunc ţie renală
Diureticele tiazidice pot să nu fie adecvate pentru pacienţii cu insuficienţă renală; sunt ineficiente la pacienţii
cu clearance- ul creatininei de 30 ml/min sau mai puţin ( insuficienţa renală moderată şi severă). La pacienţii
cu un clearance- ul creatininei între 30 ml/min ş i 80 ml/min, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză adecvată din
substanţele active, administrate separat .
Persoane vârstnice
În studiile clinice, eficacitatea şi tolerabilitatea asocierii maleatului de enalapril şi hidroclorotiazidă au fost
similare la pacienţii hipertensivi tineri şi vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Enap H 10 mg/25 mg nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Nu există date clinice .
Nu există limitări ale duratei tratamentului.
Mod de administrare
Administrare oral ă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la maleat de enalapril, la hidroclorotiazidă, sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la
pct. 6.1 .
Antecedente de edem angioneurotic la administrarea de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
(IECA).
Edem angioneurotic ereditar/idiopatic.
Hipersensibilitate la derivatele de sulfonamidă.
Insuficienţă renală severă (cl earance-ul creatininei ≤30 ml/min).
Anurie.
Stenoză de arteră renală.
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6 ).
Insuficienţă hepatică severă .
Administrarea concomitentă a Enap H cu medicamente care conţin aliskiren este contrain dicată la pacienţii
cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Maleat de enalapril -Hidroclorotiazidă
Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidr o-electrolitic
Similar altor antihipertensive, la unii pacienţi poate apare hipotensiune arterială simptomatică. Aceasta este
observată rareori la pacienţi cu hipertensiune arterială necomplicată, însă este probabilă în caz de
dezechilibru hidroelectroliti c (hipovolemie, hiponatremie, alcaloză hipocloremică, hipomagnezemie sau
hipokaliemie) care apare după un tratament anterior cu diuretice, după restricţie de sare, dializă sau diaree
sau vărsături intercurente (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La aceşti pacienţi ele ctrolitemia trebuie determinată la
intervale adecvate.
O atenţie deosebită trebuie acordată tratamentului pacienţilor cu ischemie cardiacă sau boli cerebrovasculare,
deoarece scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate determina infarct de miocard sau accident vascular
3
cerebral. La pacienţii hipertensivi cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renala asociată, a fost
observată hipotensiune arterială simptomatică.
Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul va fi plasat în poziţie culcată, cu capul pe o pernă joasă şi, dacă
este nevoie, se va corecta volumul plasmatic prin perfuzie cu soluţie de ser fiziologic. Hipotensiunea arterială
tranzitorie nu constituie o contraindicaţie a continuării tratamentului. După corectarea presiunii sanguine şi a
volumului plasmatic, dozele următoare sunt bine tolerate de către pacienţi.
Blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA )
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau
aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilo r ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atent ă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Insuficienţă renală
Enap H 10 mg/25 mg nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance- ul creatininei
30 ml/min) până când doza de enalapril care poate fi administrată în monoterapie este
aceeaşi cu doza prezentă în această asociere (vezi pct. 4.2).
La unii pacienţi hipertensivi fără afectare renală pre- existentă aparentă, a apărut creşterea uremiei şi
creatininei, în cazul administrării concomitente de enalapril şi diuretic (vezi pct. 4.4). În acest caz,
tratamentul cu Enap H 10 mg/25 mg trebuie întrerupt. Ac eastă situaţie poate apărea în caz de stenoză de
arteră renală (vezi pct. 4.4).
Hiperkaliemie
Asocierea enalaprilululi şi a unui diuretic în doză scăzută nu poate exclude apariţia hiperkaliemiei (vezi pct.
4.4).
Litiu
În general, administrarea concom itentă de litiu şi enalapril şi diuretic nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Maleat de enalapril
Stenoză aortică/ cardiomiopatie hipertrofică
Similar altor vasodilatatoare, inhibitorii ECA trebuie administraţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie
v entriculară stângă şi evitaţi în caz de şoc cardiogen şi obstrucţie semnificativă hemodinamic.
Disfuncţie renală
În timpul utilizării enalaprilului a fost raportată insuficienţă renală, mai ales la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă severă sau disfuncţie renală preexistentă , inclusiv stenoză de arteră renală. Dacă este diagnosticată
prompt şi tratată adecvat, insuficienţa renală asociată terapiei cu enalapril este, de obicei, reversibilă (vezi
pct. 4.2 şi 4.4).
Hipertensiune arterială renovasculară
La u nii pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoza arterei renale pe rinichi unic funcţional,
trataţi cu inhibitori ECA, creşte riscul apariţiei hipotensiunii arteriale şi al insuficienţei renale in serum urea
and creatinine levels, reversibilă la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.3). Pierderea funcţiei renale se
poate exprima prin modificări uşoare ale creatininemiei. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat cu
monitorizare atentă clinică şi de laborator (funcţia renală).
Transplant renal
4
Nu există experienţă clinică privind administrarea de enalapril la pacienţii cu transplant renal recent. De
aceea, tratamentul cu enalapril nu este recomandat.
Pacienţi hemodializaţi
Utilizarea enalaprilului nu este indicată la pacienţii cu insu ficienţă renală care necesită dializă. La pacienţii
dializaţi cu membrane cu flux înalt (cum este AN 69) şi trataţi concomitent cu un inhibitor ECA, au apărut
reacţii de hipersensibilitate anafilactoide (edem facial, eritem tranzitoriu, hipotensiune arteri ală şi dispnee).
De aceea, această asociere trebuie evitată. Dacă hemodializa este necesară, pacientul trebui întâi trecut pe
altă clasă de medicament, adecvată indicaţiei clinice sau trebuie utilizat un alt tip de membrană de dializă.
Disfunc ţie hepatică
Rareori, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu apriţia unui sindrom ce debutează cu icter colestatic sau hepatită
şi evoluează spre necroză hepatică fulminantă şi, uneori, spre deces. Mecanismul acestui sindrom este
necunoscut. Pacienţii în tratament cu in hibitori ECA, la care apare icter sau apar creşteri importante ale
concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorului ECA şi să fie
monitorizaţi (vezi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare, Hidroclo rotiazidă, Boli hepatice la pct.
4.4).
Neutropenie/Agranulocitoză
La pacienţii în tratament cu inhibitori ECA au fost raportate neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi
anemi. la pacienţii cu funcţie renal normală şi fără factori de risc, neutropen ia apare rareori. Enalaprilul
trebuie utilizat cu precauţie extremă la pacienţii cu boli vasculare de colagen, în terapie imunodepresivă,
tratament cu alopurinol sau procainamidă sau o asociere a acestori factori de risc, în special în cazul unei
disfuncţi i renale preexistente. Unii dintre aceşti pacienţi dezvoltă infecţii severe, care, în unele cazuri, nu
răspund la tratament antibiotic intensiv. Dacă se utilizează enalapril la aceşti pacienţi, se recomandă
monitorizarea periodică a numărului de leucocite iar pacienţii sunt sfătuiţi să raporteze orice semn de
infecţie.
Hiperkaliemie
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ECA, inclusiv enalapril, au fost observate creşteri ale potasemiei. Fac torii
de risc ai apariţiei hiperkaliemiei includ insuficienţa re nală, agravarea funcţiei renale, vârsta (>70 ani), diabet
zaharat, evenimente intercurente, în particular deshidratarea, decompensare cardiacă acută, acidoza
metabolică şi utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (de exemplu, spiron olactonă,
eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu; sau
acei pacienţi care utilizează alte medicamente asociate cu creşteri ale potasemiei (de exemplu, heparina).
Utilizarea suplimentelor de po tasiu, a diureticelor care economisesc potasiul sau înlocuitorilor de sare care
conţin potasiu, în special la pacienţii cu disfuncţie renală, poate duce la creşteri semnificative ale potasemiei.
Hiperkaliemia poate determina aritmii severe, uneori fatale. Dacă este necesară utilizarea concomitentă de
enalapril şi oricare dintre medicamentele enumerate anterior, acestea trebuie utilizate cu mare atenţie, iar
potasemia trebuie monitorizată frecvent (vezi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare, Mal eat de
enalapril -Hidroclorotiazidă, Hiperkaliemie; Hidroclorotiazidă, Efecte metabolice şi endocrine la pct. 4.4 şi
4.5).
Pacienţi diabetici
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, care încep un tratament cu inhibitor
ECA, trebuie monitorizată cu atenţie apariţia hipoglicemiei, în special în primele luni ale utilizării asociate
(vezi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare , Hidroclorotiazidă, Efecte metabolice şi endocrine la
pct. 4.4 şi 4.5).
Disfuncţie he patică
Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică sau boală hepatică evolutivă,
deoarece modificările minore ale echilibrului electrolitic pot precipita comă hepatică.
Efecte metabolice şi endocrine
Diureticele tiazidice pot determina tulburări ale toleranţei la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei de
medicament antidiabetic, inclusiv de insulină.
5
Diureticele tiazidice pot scădea excreţia urinară a calciului şi determină creşteri intermitente şi uşoare ale
calcemiei. O creştere marcată a calcemiei poate fi determinată de o hiperparatiroidie mascată. Înaintea
efectuării testelor funcţionale paratiroidiene, tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt.
Terapia cu tiazide poate fi asociată cu creşteri ale colesterolemiei şi trigliceridemiei; totuşi, la utilizarea unor
doze scăzute (12,5 mg), nu a fost raportat sau a fost raportat un efect minim.
La anumiţi pacienţi, terapia cu tiazide poate precipita hiperuricemie şi/sau gută. Totuşi, enalaprilul poate
creşte excreţia urinară de acid uric, în acest mod atenuând efectul hiperuricemic al hidroclorotiazidei.
Hipersensibilitate/angioedem
În timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, inclusiv cu maleat de enalapril,
poate apare rerori angioedemul f eţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acesta poate
apărea în orice moment al tratamentului. Dacă apare angioedemul tratamentul cu Enap H 10 mg/25 mg
trebuie întrerupt imediat şi pacientul trebuie monitorizat până la vindecare. Pa cientul nu trebuie externat
înaintea dispariţiei totale a simptomatologiei.
Angioedem ul feţei şi a buzelor, de obicei, nu necesită tratament; totuşi, pot fi utilizate antihistaminice, pentru
ameliorarea simptomelor . Chiar şi în cazul în care apare numai ed em lingual, fără tulburări respiratorii,
pacienţii pot necesita monitorizare prelungită, deoarece tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi
poate să nu fie suficient.
Foarte rar, datorită angiodemului asociat cu edem laringian sau lingual, au fost raportate decese.
Angioedem ul laringian poate fi fatal. Angioedemul lingual, glotic sau laringian, care poate determina
obstrucţie respiratorie, trebuie tratat imediat cu adrenalină (administrare subcutanată de 0,3 ml până la 0,5 ml
soluţie de adrenalină 1:1000) şi/sau trebuie asigurată permeabilitatea căilor respiratorii.
La pacienţii de rasă neagră, în tratament cu inhibitori ECA, apare o incidenţă crescută de angioedem,
comparativ cu pacienţii de altă rasă. Totuşi, în general, se pare că la persoanele de rasă neagră există un risc
crescut de angioedem.
Pacienţii cu antecedente de angioedem nelegat de terapia cu inhibitor ECA, prezintă un risc crescut de
angioedem în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA (vezi pct. 4.3).
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării
Pacienţii care utilizează inhibitori ECA pot avea rareori reacţii alergice cu risc vital (anafilactoide) în timpul
procedurilor de desensibilizare la venin de viespe sau albină. Aceste reacţii por fi evitate prin întreruperea
temporară a terapiei cu inhibitor ECA înaintea fiecărei proceduri de desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul LDL aferezei
La unii pacienţi în tratament cu inhibitori ECA pot apărea reacţii alergice anafilactoide, cu risc vitalîn timpul
aferezei lipoproteinelor cu densitate scăzută (LDL afereză) cu sulfat de dextran. Aceste reacţii pot fi evitate
prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor ECA înainte fiecărei afereze.
Tuse
În timpul tratamentului cu inhibitori ECA poate apare o tuse persistentă, uscată, neproductivă, care dispare la
întreruperea tratamentului. Aceasta trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală/anestezie
La pacienţi care suferă o intervenţie chirurgicală majoră sau efectuează o anestezie cu medicamente care
determină hipotensiune arterială, enalaprilul poate bloca secreţia secundară de angiotensină II, datorată
eliberării compensatorii de renină. Dacă în urma acestui mecanism apare hipotensiune arterială, aceasta poate
fi c orectată prin corectarea volemiei.
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care
planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit
pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie
oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Diferenţe etnice
6
Similar altor inhibitori ai enzinei de conversie a angiotensinei, enalaprilul pare mai putin eficace în scăderea
tensiunii arteriale la persoanele de rasă neagră, comparativ cu cel e de altă rasă, posibil datorită prevalenţei
mai mari a stărilor clinice cu renină scăzută la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Hidroclorotiazidă
Insuficienţă renală
Diureticele tiazidice pot fi mai puţin adecvate la pacienţii cu insuficienţă rena lă; nu sunt eficace la cei cu
valori ale clearance- ului creatininei de 30 ml/min (0,5 ml/s) sau mai puţin (cum sunt în insuficienţă renală
moderată şi severă) (vezi pct. 4.2 şi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare , Maleat de enalapril-
Hidrocl orotiazidă, Disfuncţie renală; Maleat de enalapril, Disfuncţie renală la pct. 4.4).
Boală hepatică
Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică sau boală hepatică evolutivă,
deoarece modificări minore ale echilibrului elec trolitic pot precipita comă hepatică (vezi Atenţionări şi
precauţii speciale pentru utilizare , Maleat de enalapril, Insuficienţă hepatică la pct. 4.4).
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu tiazide pot determina tulburări ale toleranţei la gluc oză. Poate fi necesară ajustarea
antidiabeticului, inclusiv a insulinei (vezi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare, Maleat de
enalapril, Pacienţi diabetici la pct. 4.4).
Terapia cu tiazide poate fi asociată cu creşteri ale colesterolemiei şi trigliceridemiei; totuşi, la utilizarea unor
doze scăzute (12,5 mg), nu a fost raportat sau a fost raportat un efect minim. În plus, în studiile clinice cu 6
mg de hidroclorotiazidă nu au fost raportate efecte clinice semnificative asupra concentraţiilor plasmatice de
glucoză, colesterol, trigliceride, sodiu, magneziu sau potasiu.
La anumiţi pacienţi, terapia cu tiazide poate precipita hiperuricemie şi/sau gută. Aceste efect asupra
hiperuricemiei pare dependent de doză şi, la doza de 6 mg hidroclorotiazid ă, nu este semnificativ clinic. În
plus, enalaprilul poate creşte excreţia urinară de acid uric, în acest mod atenuând efectul hiperuricemic al
hidroclorotiazidei.
Similar oricărui pacient cu terapie diuretică, trebuie determinată periodic electrolitemia, la intervale
adecvate.
Tiazidele (incluzând hidroclorotiazida) pot determina dezechilibru hidroelectrolitic (hipokalemie,
hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele clinice ale dezechilibrului hidroelectrolitic sunt
xerostomie, sete, slăbiciune, le targie, somnolenţă, agitaţie, durere sau crampe musculare, fatigabilitate
musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastrointestinale, cum sunt greaţă şi
vărsături.
Cu toate că hipokalemia poate apărea în timpul terapiei cu diur etice tiazidice, administrarea concomitentă de
enalapril poate reduce hipokaliemia indusă de diuretic. Riscul hipokaliemiei este cel mai mare la pacienţii cu
ciroză hepatică, la pacienţii cu diureză intensă, la cei cu aport oral neadecvat de electroliţi şi la pacienţii cu
terapie concomitentă cu corticosteroizi sau ACTH (vezi pct. 4.5).
În caz de caniculă, la pacienţ ii cu edem e poate apărea hiponatremie.
Deficitul de clor este în general uşor şi nu necesită, de obicei, tratament.
Tiazidele pot scădea exc reţia urinară a calciului şi determină creşteri intermitente şi uşoare ale calcemiei. O
creştere marcată a calcemiei poate fi determinată de o hiperparatiroidie mascată. Înaintea efectuării testelor
funcţionale paratiroidiene, tratamentul cu tiazide trebui e întrerupt.
Tiazidele pot scădea excreţia urinară a magneziului, ceea ce poate determina hipomagnezemie.
Teste anti -doping
Hidroclorotiazida din acest medicament poate determina pozitivarea rezutltatelor analitice ale testului anti-
doping.
Hipersens ibilitate
La pacienţii care utilizează diuretice tiazidice pot apare reacţii de hipersensibilitate, atât în prezenţa, cât şi în
absenţa unui istoric de alergie sau astm bronşic. De asemenea, a fost raportată exacerbarea sau activarea unui
lupus eritematos sistemic.
Informaţii importante privind unele componente ale Enap H 10 mg/25 mg
7
Enap H 10 mg/25 mg conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp ) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galact oză nu trebuie să utilizeze acest medicament .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Maleat de enalapril -Hidroclorotiazidă
Alte antihipertensive
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale enalaprilului şi
hidroclorotiazidei. Utilizarea concomitentă de nitroglicerină şi a altor nitraţi sau a altor vasodilatatoare, poate
scădea suplimentar tensiunea arterială.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arteria lă, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Litiu
Utilizarea concomitentă de diuretice, inhibitori ECA ş i litiu poate duce la intoxicaţie cu litiu, deoarece
enalaprilul şi hidroclorotiazida reduc excreţia litiului. Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate
determina creşterea suplimentară a litemiei şi a riscului de toxicitate al litiului, deter minat de utilizarea
inhibitorilor ECA.
Utilizarea Enap H 10 mg/25 mg şi litiu nu este recomandată, însă, dacă asocierea este necesară, se vor
monitoriza cu atenţie concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4). Înainte de utilizare, trebuie
consul tată documentaţia de prescriere a preparatelor care conţin litiu.
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
Administrarea îndelungată a antiinflamatoarelor non -steroidiene poate reduce efectul antihipertensiv al
inhibitorilor ECA sau poate scade efectele diu retice, natriuretice şi antihipertensive ale diureticelor.
Totuşi, într-un studiu de farmacologie clinică la pacienti hipertensivi trataţi
cu indometacin sau sulindac concomitent cu enalapril , nu a existat nici o dovadă a
scăderii efectului antihipertensiv al enalaprilului.
Mai mult, la tratamentul concomitent cu AINS (incluzând inhibitori COX -2) şi inhibitori ECA a fost descris
un efect aditiv asupra creşterii potasemiei, iar funcţia renală poate scădea, în special la pacienţii cu funcţie
renală compromisă . Acest efect este, în principiu, reversibil.
Rareori poate apărea insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu funcţie renală compromisă (cum este
la vârstnicii sau la pacienţii cu hipovolemie, inclusiv cei cu tratament diuretic).
Maleat de enal april
Diuretice care economisesc potasiul sau suplimente de potasiu
Efectul de scădere al concentraţiilor potasiului, determinat de diureticele tiazidice este de obicei atenuat de
efectul enalaprilului. Potasemia rămâne, de obicei, în limite normale, cu toate că, în studiile clinice cu
enalapril, în câteva cazuri a apărut hiperkaliemie.
Utilizarea diureticelor care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid), sau
suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu potasiu, în special la pacienţii cu disfuncţie renală, poate
determina hiperkaliemie. Dacă, în condiţiile hipokaliemiei, este necesară utilizarea concomitentă a oricărui
medicament menţionat anterior, va fi utilizat cu precauţie sporită şi monitorizare frecventă a potasemiei (vezi
pct. 4.4).
Diuretice (tiazidice sau de ansă)
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina hipovolemie şi risc de hipotensiune arterială
la iniţierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Efectele hipotensive pot fi reduse prin
întreruperea diureticului sau creşterea aportului de lichide sau sare.
8
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice
Utilizarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresives triciclice şi antipsihotice şi inhibitori ECA
poate determina o scădere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Antiacide
Antiacidele pot scădea biodisponibilitatea inhibitorilor ECA.
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectele antihyipertensive ale inhibitorilor ECA; pacienţii trebu ie monitorizaţi
cu atenţie până la obţinerea efectului anticipat.
Alcool etilic
Alcoolul etilic potenţează efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
Antidiabetice (orale şi insulină)
Studiile e pidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă d e inhibitori ECA şi antidiabetice
(insuline, hipoglicemiante orale) poate potenţa efectul de scăderea al glicemiei, cu risc de hipoglicemie.
Acest fenomen este mai probabil în primele săptămâni de tratament asocia şi la pacienţi cu insuficienţă
renală (vez i pct. 4.8). Studiile pe termen lung, controlate, cu enalapril nu au confirmat aceste evenimente şi
nu contraindică utilizarea enalaprilului la pacienţii diabetici. Totuşi, se recomandă monitorizarea acestor
pacienţi.
Acid acetilsalicilic, trombolitice şi beta -blocante
Enalapril poate fi administrat în siguranţă în asociere cu acid acetilsalicilic (în doze cardiologice),
trombolitice şi beta -blocante.
Aur
La pacienţii în tratament cu preparate injectabile cu aur (aur otiomalat de sodiu) şi administrare concomitentă
de inhibitor ECA, inclusiv enalapril, au fost raportate rareori reacţii nitritoide (cu simptome ca eritem facial,
greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială).
Alopurinol, citostatice sau imunodepresive, corticosteroizi sistemici sau procainamidă
Administrarea concomitentă cu inhibitori ECA poate duce la creşterea riscului de leucopenie.
Ciclosporină
Administrarea concomitentă cu inhibitori ECA poate duce la creşterea riscului de hiperkaliemie.
Hidrocloro tiazidă
Relaxante musculare nedepolarizante
Diureticele tiazidice pot creşte efectul tubocurarinei.
Alcool etilic, barbiturice sau analgezice opioide
Poate apare potenţarea hipotensiunii arteriale ortostatice.
Antidiabetice (orale şi insulină)
Utilizarea concomitentă a antidiabeticelor şi diureticelor tiazidice poate necesita ajustarea dozei
medicamentului antidiabetic.
Colestyramină şi colestipol
Rezinele schimbătoare de anioni pot reduce absorbţia hidroclorotiazidei. Dozele unice de colestiramină sau
colestipol reduc absorbţia hidroclorotiazidei din tractul gastrointestinal cu 85% şi, respectiv, 43%.
Lărgirea intervalului QT (de exemplu chinidină, procainamidă, amiodaronă, sotalol)
Creşterea riscului de torsadă a vârfurilor.
9
Glicozide digitalic e
Hipokaliemia poate sensibiliza sau creşte răspunsul miocardului la efectele toxice ale digitalei (de exemplu,
creşte iritabilitatea ventriculară).
Corticosteroizi, ACTH
Utilizarea concomitentă cu diureticele tiazidice determină creşterea depleţiei electroliţilor, în particular
determină hipokaliemie.
Diureticele kaliuretice (de exemplu, furosemid), carbenoxolon sau abuzul de laxative
Hidroclorotiazida poate creşte pierderile de potasiu şi/sau magneziu.
Amine presoare (de exemplu, adrenalină)
Tiazid ele pot scădea efectul aminelor presoare, însă nu suficient pentru a le exclude din uz.
Citostatice (de ex.ciclofosfamidă, metotrexat)
Tiazidele pot reduce excreţia renală de citostatice şi potenţează efectul lor mielodepresiv.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Inhibitori ECA
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în al
doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară
creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată
esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu
profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnostic ării unei sarcini,
tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice
la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate
neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
A apărut oligohidramnios matern, reprezentand probabil afectarea functiei renale fetale, care poate duce
la contracturi ale membrelor , deformari craniofaciale si hipoplazie pulmonară .
Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a
funcţiei renale şi a craniului.
Nou -născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazidă
Exist ă date limitate asupra utilizării hidroclorotiazidei în sarcină, în special în pr imul trimestru. Datele
obţinute din studiile cu animale sunt insuficiente.
Hidroclorotiazida trece bariera placentară . Datorită mecanismului de acţiune farmacologică al
hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia în al doilea şi al treilea de sarcină poate af ecta circulaţia feto-placentară
şi poate determina efecte fetale şi neonatale, cum sunt icterul, dezechilibrul electrolitic şi trombocitopenia.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în cazul edemelor din sarcină, hipertensiunii arteriale gestaţionale şi î n
preeclampsie, datorită riscului de scădere al volumului plasmatic şi al perfuziei placentare, fără să prezinte
vreun efect benefic asupra evoluţiei bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la femeile gravide, decât
în cazuri rare, când nu se poate efectua alt tratament .
Alăptarea
10
Enalapril
Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi pct. 5.2).
Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea Enap H în timpul alăptării
nu este recomandată în cazul prematurilor şi nici în primele săptămâni după naştere, datorită riscului ipotetic
de reacţii adverse cardio -vasculare şi renale, precum şi datorită faptului că nu există suficientă experienţă
clinică. În cazul sugarilor mai mari, utilizarea Enap H de către mamele care alăptează poate fi luată în
considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă iar copilul va fi supravegheat pentru a observa
apariţia oricărei reacţii adverse.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida se excretă în laptele uman în cantităţi mici . Tiazidele care în doze
mari provoacă diureză intensă, pot inhiba secreţia de lapte .Utilizarea Enap HL 10 mg/12,5 mg în timpul
alăptării nu este recomanda tă. Dacă Enap HL 10 mg/12,5 mg este utilizat în timpul alăptării, dozele trebuie
men ţinute cât mai scăzute posibil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
De regulă, Enap H nu afectează capacitatea de a conduce vehicul e sau de a folosi utilaje. În cazul conducerii
vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie luat în considerare faptul că, ocazional, la utilizarea
medicamentului, pot apare ameţeli şi astenie (vezi pct. 4.8) .
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse rap ortate individual pentru enalapril sau hidroclorotiazidă în timpul studiilor clinice sau
după punerea pe piaţă a medicamentului sunt:
- Foarte frecvente ( ≥1/10)
- Frecvente ( ≥1/100 la <1/10)
- Mai puţin frecvente ( ≥ 1/1000 la <1/100)
- Rare ( ≥1/10000 la <1/1000)
- Foarte rare (<1/10000),
- Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.
Frecvenţa reacţiilor adverse pe sisteme de organe:
Tulburări hematologice şi limfatice
- mai puţin frecvente: anemie (inclusiv anemie aplastică şi hemolitică);
- rare: neutropenie, scăderi ale hemoglobinemiei şi hematocritului, trombocitopenie, agranulocitoză,
leucopenie, pancitopenie, limf adenopatie, boli autoimune, mielodepresie.
Tulburări endocrine
- Cu frecvenţă necunoscută: sindrom de secreţie neadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
- frecvente: hipokaliemie, creşteri ale concentraţiilor plasmat ice de colesterol, trigliceride,
hiperuricemie;
- mai puţin frecvente: hipoglicemie (vezi pct. 4.4), hipomagnezemie, gută*;
- rare: creşterea glicemiei;
- foarte rare: hipercalcemie (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale sistemului nervos
- frecvente: cefalee;
- mai puţi n frecvente: parestezii, vertij;
- rare: pareză (datorită hipokaliemiei).
11
Tulburări psihice
- frecvente: depresien, sincopă, disgeuzie;
- mai puţin frecvente: confuţie, somnolenţă, insomnie, nervozitate, scăderea libidoului*;
- rare: vise anormale, tulburări ale somnului.
Tulburări oculare
- foarte frecvente: vedere înceţoşată.
Tulburări acustice şi vestibulare
- mai puţin frecvente: tinitus.
Tulburări cardiace
- foarte frecvente: ameţeli;
- frecvente: tulburări ale ritmului cardiac, angină pectorală, tahicardie;
- mai puţin frecvente: eritem tranzitor, palpitaţii, infarct de miocard posibil secundar hipotensiunii
arteriale excesive la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4).
Tulburări v asculare
- frecvente: hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică;
- mai puţin frecvente: accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la
pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4);
- rare: sindrom Raynaud.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
- foarte frecvente: tuse;
- frecvente: disp nee;
- mai puţin frecvente: rinoree, dureri faringiene şi disfonie, bronhospasm/astm bronşic ;
- rare: infiltrate pulmonare, detresă respiratorie (incluzând pneumonie şi edem pulmonar), rinită,
alveolită alergică/pneumonie eozinofilică.
Tulburări gastro -intes tinale
- foarte frecvente: greaţă;
- frecvente: diaree, durere abdominală;
- mai puţin frecvente: ileus, pancreatită, vărsături, dispepsie, ulcer peptic, flatulenţă*, constipaţie,
anorexie, iritaţie gastrică, xerostomie;
- rare: stomatită/ulceraţii aftoase, glosi tă;
- foarte rare: angioedem intestinal.
Tulburări hepatobiliare
- rare: insuficienţă hepatică, necroză hepatică (cu potenţial letal), hepatită – fie hepatocelulară sau
colestatică, icter, cholecistită (în particular la pacienţii cu litiază biliară preexist entă).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
- frecvente: erupţie cutanată tranzitorie (exantem) hipersensibilitate/edem angioneurotic: la nivelul feţei,
extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4).
- mai puţin frecvent e: prurit, perspiraţie, urticarie, alopecie;
- rare: eritem polimorf, sindrom Stevens -Johnson, dermatită exfoliativă, necroliză toxică epidermică,
purpură, lupus eritematos cutanat, eritrodermie, pemfigus.
A fost raportat un sindrom complex: hipertermie, se rozită, vasculită, mialgie/miozită, artralgie/artrită, ANA
pozitiv, creşterea vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH), eozinofilie şi leucocitoză. Mai pot apărea
erupţie cutanată tranzitorie, fotosensibilitate sau alte manifestări dermatologice.
Tulburări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
- frecvente: spasme musculare**;
- mai puţin frecvente: artralgie*.
12
Tulburări renale şi ale căilor urinare
- mai puţin frecvente: disfuncţie renală, insuficienţă renală, proteinurie;
- rare: oligurie, nefrită inte rstiţtială.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
- mai puţin frecvente: impotenţă;
- rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
- foarte frecvente: astenia;
- frecvente: toracalgie, fatigabilitate;
- mai puţin frecvente: indispoziţie, hipertermie.
Investigaţii diagnostice
- frecvente: hiperkaliemie, creşterea creatininemiei;
- mai puţin frecvente: creşterea uremiei, hiponatremie;
- rare: creşterea nivelului plasmatic al enzimelor hepatice şi a bilirubinemiei.
*Aceste RA sunt relevante numai pentru doze de hidroclorotiazidă de 12,5 mg şi 25 mg.
**Frecvenţa crampelor musculare la doze de hidroclorotiazidă de 12,5 mg şi 25 mg; la doza de 6 mg,
frecvenţa este mai scăzută ( mai puţin frecvente).
Dacă apar reacţii adverse severe, tratamentul trebuie întrerupt.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Pro fesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Nu există înformaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu Enap H 10 mg/25 mg . Tratamentul cu
Enap H 10 mg/25 mg trebuie întrerupt şi pacientul trebuie observat cu atenţie. Primele măsuri includ
inducerea emezei şi/sau lavaj gastric, pentru eliminarea imediată a medicamentului ingerat. Tratamentul este
simptomatic şi de suport al funcţiilor vitale – măsurile generale de corecţie a deshidratării, dezechilibrului
elec trolitic şi al hipotensiunii arteriale.
Maleat de enalapril
Simptome
Cel mai frecvent semn al supradozajului este hipotensiunea arterială, care începe la aproximativ şase ore
după ingestia comprimatelor, concomitent cu blocajul sistemului renină -angiotensină, şi stupor. Simptomele
asociate cu supradozajul inhibitorilor ECA pot include: şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă
renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse. După ingestia de 300 mg
şi, respectiv, 440 mg maleat de enalapril au fost raportate concentraţii plasmatice de enalaprilat de 100 şi,
respectiv, 200 ori mai crescute decât dozele terapeutice.
Tratament
Tratamentul recomandat al supradozajului este perfuzia i.v. cu ser fiziologic. D acă apare hipotensiune
arterială, pacientului trebuie plasat în clinostatism. Dacă este disponibil, se face tratament perfuzabil cu
angiotensină II infusion şi/sau catecolamine i.v . Dacă ingestia este recentă, se iau măsuri de eliminare ale
maleatului de enalapril (e.g., emeză, lavaj gastric, administrare de absorbanţi şi sulfat de sodiu).
Enalaprilatul, metabolitul activ al enalaprilului poate fi eliminat prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Tratamentul
13
cu pacemaker este indicat în bradicardia refractară la tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele
vitale, electrolitemia şi creatininemia.
Hidroclorotiazidă
Simptome
Semnele şi simptomele cele mai frecvente observate sunt determinate de depleţia electrolitică (hipokaliemie,
hipocloremie, hiponatremie) şi deshidraterea rezultată în urma unei diureze excesive. Dacă a afost
administrată şi digitală, hipokaliemia poate potenţa aritmiile cardiace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi diuretice, codul ATC: C09BA02
Enalaprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei. În organism este rapid metabolizat în
enalaprilat, care este un inhibitor potent al enzimei de conversie a angiotensinei.
Principalele efecte ale inhibiţiei enzimei de conversie a angiotensinei sunt: reducerea concentraţiilor
angiotensinei II şi aldosteronului în sângele circulant, inhibiţia activităţii angiotensinei II tisulare, eliberare
crescută de renină, stimularea sistemului vasodepresor kalikrein -ki ninic, supresia sistemului nervos simpatic
şi creşterea eliberării de prostaglandine şi de factor relaxant din endoteliul vascular.
Enalapril blochează astfel degradarea bradikininei, o peptidă potenţial vasodilatatoare. Totuşi, rolul
bradikininei în efectele terapeutice ale enalaprilului nu sunt încă stabilite. Cu toate că mecanismul prin care
enalapril scade tensiunea arterială se crede a fi supresia primară a sistemului renină -angiotensină -aldosteron,
care joacă un rol major în reglarea tensiunii arteriale, enalapril exercită efect antihipertensiv şi la pacienţii cu
hipertensiune arterială cu renină scăzută.
Efectul maxim al enalaprilului apare după 6 - 8 ore. Efectul persistă de obicei până la 24 ore, astfel încât se
pot administra 1 – 2 doze/zi.
Hidro clorotiazida este un diuretic şi antihipertensiv care creşte activitatea reninei plasmatice.
Cu toate că enalaprilul administrat în monoterapie are efect antihipertensiv chiar şi la pacienţii cu
hipertensiune arterială cu renină scăzută, administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă la aceşti pacienţi
duce la o reducere mai mare a tensiunii arteriale.
Administrarea concomitentă a unui inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi a hidroclorotiazidei
este indicată atunci când administrarea separat ă a fiecărui medicament în parte nu este destul de eficientă.
Această asociere face posibil un efect terapeutic mai bun la doze mai mici de enalapril şi hidroclorotiazidă,
cu mai puţine reacţii adverse.
Efectul antihipertensiv al asocierii persistă până la 24 ore, astfel încât se pot administra 1 – 2 doze/zi.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in c ombination
with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmis artan
administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON -D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul
pentru veterani)) au investigat administrarea conco mitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al
receptorilor angiotensinei II .
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectă rii de organ. VA NEPHRON -D
este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare
sau asupra mortalităţii, în t imp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau
hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare,
aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitor i ai ECA şi blocanţi ai receptorilor
angiotensinei II.
14
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Card iovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala
cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat
de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din
cauza unui ris c crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s- a administrat aliskiren, decât în
cadrul grupului în care s -a administrat placebo, i ar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de
interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s -a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s- a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Enalapril
Absorbţie
Enalaprilul este rapid absorbit din tractul gastro -intestinal, în proporţie de 60%. Absorbţia enalaprilului nu
este afectată de alimente. Concentraţiile maxime plasmatice apar la 1 oră; după 4 ore, concentraţia scade
rapid. Enalapril este metabolizat în ficat în substanţa activă, enalaprilat.
Concentraţiile maxime de enalaprilat apar la 3 până la 4 ore după administrarea unei doze orale de enalapril.
La persoanele cu funcţie renală n ormală, concentraţiile de enalaprilat la starea de echilibru au fost atinse în
ziua a patra de administrare a enalaprilului.
Distribuţie
Enalaprilatul este distribuit în majoritatea ţesuturilor organismului, mai ales în plămâni, rinichi şi vasele
sanguine , dar nu şi la nivel cerebral, în concentraţii terapeutice. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
distribuţie este de 4 ore. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 50 - 60%.
Enalaprilul şi enalaprilatul trec prin bariera placentară şi sunt exc retate în laptele matern uman.
Metabolizare
În afară de conversia enalapril - enalaprilat, nu se evidenţiază o metabolizare semnificativă a enalaprilului.
Eliminare
Excreţia enalaprilului este în principal pe cale renală. Principalele componente din urin ă sunt enalaprilatul
(aproximativ 40% din doză) şi enalapril sub formă nemodificată.Excreţia se produce prin mecanisme
combinate: filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. Clearance- ul renal al enalaprilului şi enalaprilatului este
de 0,005 ml/s (18 l/oră ), şi, respectiv, de 0,00225- 0,00264 ml/s (8,1 - 9,5 l/oră). Excreţia se produce în mai
multe faze. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare lung indică o legătură puternică între enalaprilat
şi forma circulantă a enzimei de conversie a angiotensin ei. Timpul de înjumătăţire metabolică al
enalaprilatului, după doze repetate de enalapril, este de 11 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al enalaprilatului este de 35 ore.
Enalaprilatul poate fi îndepărtat din circulaţie prin hemodializă sau dializă peritoneală. Clearance- ul prin
hemodializă al enalaprilatului este de 0,63- 1,03 ml/s (38 - 62 ml/min), iar concentraţiile plasmatice de
enalaprilat, după o hemodializă de 4 ore, sunt reduse cu 45 - 57%.
Hidroclorotiazidă
Absorbţie
Hidroclorotiazida este absorbită mai ales din duoden şi jejunul proximal. Nivelul absorbţiei este de 70% şi
creşte cu încă 10%, dacă hidroclorotiazida este ingerată împreună cu alimentele. Nivelele plasmatice maxime
se ating în 1,5 - 5 ore.
Distribuţie
15
Volumul de distribuţie este de aproximativ 3 l/kg. Se leagă de proteinele plasmatice în procent de 40%. Se
acumulează de asemenea în eritrocite, printr-un mecanism necunoscut . Hidroclorotiazida penetrează eficient
bariera placentară şi se acumulează în lichidul amniot ic. Nivelele hidroclorotiazidei în laptele matern uman
sunt foarte mici.
Metabolizare
Hidroclorotiazidă rămâne mai ales în formă nemetabolizată; mai mult de 95% din hidroclorotiazida
nemetabolizată este eliminată pe cale renală.
Eliminare
Excreţia este r ezultatul secreţiei tubulare. Clearance- ul renal al hidroclorotiazidei la subiecţii sănătoşi şi la
pacienţii cu HTA este de aproximativ 5,58 ml/s (335 ml/min). Hidroclorotiazida are un profil de eliminare
bifazic. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 2,5 ore; timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare este de 5,6 – 14,8 ore .
Alăptarea
După administrarea unei doze orale unice de de 20 mg, la 5 femei aflate în perioada post -partum, valoarea
medie a concentraţiei maxime de enalapril în lapte a fost de 1,7μg/l (interval 0,54 până la 5,9 μg/l) la 4 - 6
ore după administrare. Valoarea medie a concentraţiei maxime de enalaprilat a fost 1,7 μg/l (interval 1,2
până la 2,3μg/l); concentraţiile maxime s -au înregistrat la momente diferite de timp pe o perioadă de 24 ore.
Utilizând datele despre concentraţia maximă în lapte, ingestia maximă estimată la unui sugar alimentat
exclusiv la sân ar putea fi de aproximativ 0,16% din doza maternă ajustată în funcţie de greutate. La o femeie
care a luat o do ză orală zilnică de 10 mg enalapril timp de 11 luni s -a determinat în lapte o concentraţie
maximă de enalapril de 2 μg/l, după 4 ore de la administrare şi o concentraţie maximă de enalaprilat de 0,75
μg/l la aproximativ 9 ore de la administrare. Concentraţ ia totală de enalapril şi enalaprilat măsurată în lapte
pe o perioadă de 24 de ore a fost de 1,44μg/l şi respectiv 0,63 μg/l. Concentraţiile de enalaprilat din lapte au
fost nedetectabile (<0,2μg/l) la 4 ore după administrarea unei doze unice de 5 mg ena lapril la o mamă şi
10mg la două mame; concentraţiile de enalapril nu au fost determinate.
Administrarea concomitentă a enalaprilului şi hidroclorotiazidei nu are efect asupra biodisponibilităţii şi
farmacocineticii medicamentelor, luate separat .
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile non- clinice au fost observate efecte numai la concentraţii considerate mult în exces faţă de dozele
maxime recomandate la om, ceea ce prezintă o relevanţă clinică scăzută.
Studiile toxicologice efectuate pe şoareci ş i şobolani au demonstrat slaba toxicitate a combinaţiei de enalapril
şi hidroclorotiazidă, comparativ cu maleatul de enalapril, luat singur. Valorile DL
50 orale ale combinaţiei, în
proporţie de 1:2,5, au depăşit 5 g/kg, atât la şoareci, cât şi la şobolani. Administrarea prelungită a
combinaţiei menţionate a produs modificări ale funcţiei renale şi leziuni morfologice ale tractului gastro -
intestinal.
Studii de toxicitate asupra reproducerii după administrarea separată sau în asociere a substanţelor active au
demonstrat efectele fetotoxice ale maleatului de enalapril şi hidroclorotiazidei.
Nu s -a demonstrat mutagenitatea asocierii de enalapril şi hidroclorotiazidă. Întrucât nici enalaprilul, nici
hidroclorotiazida, luate separat, nu induc carcinogenitate, ace laşi lucru este de aşteptat şi din partea asocierii
lor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidrogenocarbonat de sodiu
Galben de chinolină (E 104)
Lactoză monohidrat
16
Amidon de porumb
Amidon pregelatinizat
Talc
Stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din Al/OPA -Al -PVC a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conform itate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka d.d. Novo mesto,
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7904/ 2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reîn noiri a autorizaţiei : Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ENAP H 10 mg/25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat de Enap H 10 mg/25 mg conţine maleat de enalapril 10 mg , echivalent cu 7,64 mg
enalapril şi hidroclorotiazidă 25 mg .
Excipient (ţi) cu efect cunoscut :
Enap H 10 mg/25 mg
lactoză 114,02 mg
sodiu 1,4 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate rotunde, plate, de culoare galbenă, prevăzute cu o linie mediană pe una din feţe. Linia mediană
nu este destinată ruperii comprimatului.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale în cazul eşecului terapeu tic al monoterapiei cu inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei (IECA).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dozarea medicamentului se bazează în principal pe experienţa clinică în utilizarea maleatului de enalapril.
Doza uzuală este de 1 comprimat o dată pe zi. Dacă este necesar, doza zilnică poate fi crescută la două
comprimate, o dată pe zi .
Pentru majoritatea pacienţilor administrarea a 20 mg (excepţional 40 mg) enalapril sau 50 mg de
hidroclorotiazidă pe zi este suficientă de aceea, nu se recomandă o doză mai mare de două comprimate Enap
H 10 mg/25 mg. Dacă nu este obţinut răspunsul terapeutic, se recomandă adăugarea unui al doilea
medicament sau schimbarea tratamentului.
Tratament anterior cu diuretice
2
După administrarea dozei iniţiale de Enap H 10 mg/25 mg poate apărea hipotensiune arterială sim ptomatică ,
mai ales la pacienţii cu hipovolemie şi/sau depleţie de sodiu, rezultat a unui tratament anterior cu diuretice.
Se recomandă întreruperea terapiei cu diuretic cu cel puţin 2 -3 zile înain te de iniţierea tratamentului cu Enap
H 10 mg/25 mg,
Pacien ţi cu disfunc ţie renală
Diureticele tiazidice pot să nu fie adecvate pentru pacienţii cu insuficienţă renală; sunt ineficiente la pacienţii
cu clearance- ul creatininei de 30 ml/min sau mai puţin ( insuficienţa renală moderată şi severă). La pacienţii
cu un clearance- ul creatininei între 30 ml/min ş i 80 ml/min, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză adecvată din
substanţele active, administrate separat .
Persoane vârstnice
În studiile clinice, eficacitatea şi tolerabilitatea asocierii maleatului de enalapril şi hidroclorotiazidă au fost
similare la pacienţii hipertensivi tineri şi vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Enap H 10 mg/25 mg nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Nu există date clinice .
Nu există limitări ale duratei tratamentului.
Mod de administrare
Administrare oral ă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la maleat de enalapril, la hidroclorotiazidă, sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la
pct. 6.1 .
Antecedente de edem angioneurotic la administrarea de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
(IECA).
Edem angioneurotic ereditar/idiopatic.
Hipersensibilitate la derivatele de sulfonamidă.
Insuficienţă renală severă (cl earance-ul creatininei ≤30 ml/min).
Anurie.
Stenoză de arteră renală.
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6 ).
Insuficienţă hepatică severă .
Administrarea concomitentă a Enap H cu medicamente care conţin aliskiren este contrain dicată la pacienţii
cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Maleat de enalapril -Hidroclorotiazidă
Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidr o-electrolitic
Similar altor antihipertensive, la unii pacienţi poate apare hipotensiune arterială simptomatică. Aceasta este
observată rareori la pacienţi cu hipertensiune arterială necomplicată, însă este probabilă în caz de
dezechilibru hidroelectroliti c (hipovolemie, hiponatremie, alcaloză hipocloremică, hipomagnezemie sau
hipokaliemie) care apare după un tratament anterior cu diuretice, după restricţie de sare, dializă sau diaree
sau vărsături intercurente (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La aceşti pacienţi ele ctrolitemia trebuie determinată la
intervale adecvate.
O atenţie deosebită trebuie acordată tratamentului pacienţilor cu ischemie cardiacă sau boli cerebrovasculare,
deoarece scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate determina infarct de miocard sau accident vascular
3
cerebral. La pacienţii hipertensivi cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renala asociată, a fost
observată hipotensiune arterială simptomatică.
Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul va fi plasat în poziţie culcată, cu capul pe o pernă joasă şi, dacă
este nevoie, se va corecta volumul plasmatic prin perfuzie cu soluţie de ser fiziologic. Hipotensiunea arterială
tranzitorie nu constituie o contraindicaţie a continuării tratamentului. După corectarea presiunii sanguine şi a
volumului plasmatic, dozele următoare sunt bine tolerate de către pacienţi.
Blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA )
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau
aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilo r ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atent ă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Insuficienţă renală
Enap H 10 mg/25 mg nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance- ul creatininei
30 ml/min) până când doza de enalapril care poate fi administrată în monoterapie este
aceeaşi cu doza prezentă în această asociere (vezi pct. 4.2).
La unii pacienţi hipertensivi fără afectare renală pre- existentă aparentă, a apărut creşterea uremiei şi
creatininei, în cazul administrării concomitente de enalapril şi diuretic (vezi pct. 4.4). În acest caz,
tratamentul cu Enap H 10 mg/25 mg trebuie întrerupt. Ac eastă situaţie poate apărea în caz de stenoză de
arteră renală (vezi pct. 4.4).
Hiperkaliemie
Asocierea enalaprilululi şi a unui diuretic în doză scăzută nu poate exclude apariţia hiperkaliemiei (vezi pct.
4.4).
Litiu
În general, administrarea concom itentă de litiu şi enalapril şi diuretic nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Maleat de enalapril
Stenoză aortică/ cardiomiopatie hipertrofică
Similar altor vasodilatatoare, inhibitorii ECA trebuie administraţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie
v entriculară stângă şi evitaţi în caz de şoc cardiogen şi obstrucţie semnificativă hemodinamic.
Disfuncţie renală
În timpul utilizării enalaprilului a fost raportată insuficienţă renală, mai ales la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă severă sau disfuncţie renală preexistentă , inclusiv stenoză de arteră renală. Dacă este diagnosticată
prompt şi tratată adecvat, insuficienţa renală asociată terapiei cu enalapril este, de obicei, reversibilă (vezi
pct. 4.2 şi 4.4).
Hipertensiune arterială renovasculară
La u nii pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoza arterei renale pe rinichi unic funcţional,
trataţi cu inhibitori ECA, creşte riscul apariţiei hipotensiunii arteriale şi al insuficienţei renale in serum urea
and creatinine levels, reversibilă la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.3). Pierderea funcţiei renale se
poate exprima prin modificări uşoare ale creatininemiei. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat cu
monitorizare atentă clinică şi de laborator (funcţia renală).
Transplant renal
4
Nu există experienţă clinică privind administrarea de enalapril la pacienţii cu transplant renal recent. De
aceea, tratamentul cu enalapril nu este recomandat.
Pacienţi hemodializaţi
Utilizarea enalaprilului nu este indicată la pacienţii cu insu ficienţă renală care necesită dializă. La pacienţii
dializaţi cu membrane cu flux înalt (cum este AN 69) şi trataţi concomitent cu un inhibitor ECA, au apărut
reacţii de hipersensibilitate anafilactoide (edem facial, eritem tranzitoriu, hipotensiune arteri ală şi dispnee).
De aceea, această asociere trebuie evitată. Dacă hemodializa este necesară, pacientul trebui întâi trecut pe
altă clasă de medicament, adecvată indicaţiei clinice sau trebuie utilizat un alt tip de membrană de dializă.
Disfunc ţie hepatică
Rareori, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu apriţia unui sindrom ce debutează cu icter colestatic sau hepatită
şi evoluează spre necroză hepatică fulminantă şi, uneori, spre deces. Mecanismul acestui sindrom este
necunoscut. Pacienţii în tratament cu in hibitori ECA, la care apare icter sau apar creşteri importante ale
concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorului ECA şi să fie
monitorizaţi (vezi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare, Hidroclo rotiazidă, Boli hepatice la pct.
4.4).
Neutropenie/Agranulocitoză
La pacienţii în tratament cu inhibitori ECA au fost raportate neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi
anemi. la pacienţii cu funcţie renal normală şi fără factori de risc, neutropen ia apare rareori. Enalaprilul
trebuie utilizat cu precauţie extremă la pacienţii cu boli vasculare de colagen, în terapie imunodepresivă,
tratament cu alopurinol sau procainamidă sau o asociere a acestori factori de risc, în special în cazul unei
disfuncţi i renale preexistente. Unii dintre aceşti pacienţi dezvoltă infecţii severe, care, în unele cazuri, nu
răspund la tratament antibiotic intensiv. Dacă se utilizează enalapril la aceşti pacienţi, se recomandă
monitorizarea periodică a numărului de leucocite iar pacienţii sunt sfătuiţi să raporteze orice semn de
infecţie.
Hiperkaliemie
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ECA, inclusiv enalapril, au fost observate creşteri ale potasemiei. Fac torii
de risc ai apariţiei hiperkaliemiei includ insuficienţa re nală, agravarea funcţiei renale, vârsta (>70 ani), diabet
zaharat, evenimente intercurente, în particular deshidratarea, decompensare cardiacă acută, acidoza
metabolică şi utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (de exemplu, spiron olactonă,
eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu; sau
acei pacienţi care utilizează alte medicamente asociate cu creşteri ale potasemiei (de exemplu, heparina).
Utilizarea suplimentelor de po tasiu, a diureticelor care economisesc potasiul sau înlocuitorilor de sare care
conţin potasiu, în special la pacienţii cu disfuncţie renală, poate duce la creşteri semnificative ale potasemiei.
Hiperkaliemia poate determina aritmii severe, uneori fatale. Dacă este necesară utilizarea concomitentă de
enalapril şi oricare dintre medicamentele enumerate anterior, acestea trebuie utilizate cu mare atenţie, iar
potasemia trebuie monitorizată frecvent (vezi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare, Mal eat de
enalapril -Hidroclorotiazidă, Hiperkaliemie; Hidroclorotiazidă, Efecte metabolice şi endocrine la pct. 4.4 şi
4.5).
Pacienţi diabetici
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, care încep un tratament cu inhibitor
ECA, trebuie monitorizată cu atenţie apariţia hipoglicemiei, în special în primele luni ale utilizării asociate
(vezi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare , Hidroclorotiazidă, Efecte metabolice şi endocrine la
pct. 4.4 şi 4.5).
Disfuncţie he patică
Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică sau boală hepatică evolutivă,
deoarece modificările minore ale echilibrului electrolitic pot precipita comă hepatică.
Efecte metabolice şi endocrine
Diureticele tiazidice pot determina tulburări ale toleranţei la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei de
medicament antidiabetic, inclusiv de insulină.
5
Diureticele tiazidice pot scădea excreţia urinară a calciului şi determină creşteri intermitente şi uşoare ale
calcemiei. O creştere marcată a calcemiei poate fi determinată de o hiperparatiroidie mascată. Înaintea
efectuării testelor funcţionale paratiroidiene, tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt.
Terapia cu tiazide poate fi asociată cu creşteri ale colesterolemiei şi trigliceridemiei; totuşi, la utilizarea unor
doze scăzute (12,5 mg), nu a fost raportat sau a fost raportat un efect minim.
La anumiţi pacienţi, terapia cu tiazide poate precipita hiperuricemie şi/sau gută. Totuşi, enalaprilul poate
creşte excreţia urinară de acid uric, în acest mod atenuând efectul hiperuricemic al hidroclorotiazidei.
Hipersensibilitate/angioedem
În timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, inclusiv cu maleat de enalapril,
poate apare rerori angioedemul f eţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acesta poate
apărea în orice moment al tratamentului. Dacă apare angioedemul tratamentul cu Enap H 10 mg/25 mg
trebuie întrerupt imediat şi pacientul trebuie monitorizat până la vindecare. Pa cientul nu trebuie externat
înaintea dispariţiei totale a simptomatologiei.
Angioedem ul feţei şi a buzelor, de obicei, nu necesită tratament; totuşi, pot fi utilizate antihistaminice, pentru
ameliorarea simptomelor . Chiar şi în cazul în care apare numai ed em lingual, fără tulburări respiratorii,
pacienţii pot necesita monitorizare prelungită, deoarece tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi
poate să nu fie suficient.
Foarte rar, datorită angiodemului asociat cu edem laringian sau lingual, au fost raportate decese.
Angioedem ul laringian poate fi fatal. Angioedemul lingual, glotic sau laringian, care poate determina
obstrucţie respiratorie, trebuie tratat imediat cu adrenalină (administrare subcutanată de 0,3 ml până la 0,5 ml
soluţie de adrenalină 1:1000) şi/sau trebuie asigurată permeabilitatea căilor respiratorii.
La pacienţii de rasă neagră, în tratament cu inhibitori ECA, apare o incidenţă crescută de angioedem,
comparativ cu pacienţii de altă rasă. Totuşi, în general, se pare că la persoanele de rasă neagră există un risc
crescut de angioedem.
Pacienţii cu antecedente de angioedem nelegat de terapia cu inhibitor ECA, prezintă un risc crescut de
angioedem în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA (vezi pct. 4.3).
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării
Pacienţii care utilizează inhibitori ECA pot avea rareori reacţii alergice cu risc vital (anafilactoide) în timpul
procedurilor de desensibilizare la venin de viespe sau albină. Aceste reacţii por fi evitate prin întreruperea
temporară a terapiei cu inhibitor ECA înaintea fiecărei proceduri de desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul LDL aferezei
La unii pacienţi în tratament cu inhibitori ECA pot apărea reacţii alergice anafilactoide, cu risc vitalîn timpul
aferezei lipoproteinelor cu densitate scăzută (LDL afereză) cu sulfat de dextran. Aceste reacţii pot fi evitate
prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor ECA înainte fiecărei afereze.
Tuse
În timpul tratamentului cu inhibitori ECA poate apare o tuse persistentă, uscată, neproductivă, care dispare la
întreruperea tratamentului. Aceasta trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală/anestezie
La pacienţi care suferă o intervenţie chirurgicală majoră sau efectuează o anestezie cu medicamente care
determină hipotensiune arterială, enalaprilul poate bloca secreţia secundară de angiotensină II, datorată
eliberării compensatorii de renină. Dacă în urma acestui mecanism apare hipotensiune arterială, aceasta poate
fi c orectată prin corectarea volemiei.
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care
planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit
pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie
oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Diferenţe etnice
6
Similar altor inhibitori ai enzinei de conversie a angiotensinei, enalaprilul pare mai putin eficace în scăderea
tensiunii arteriale la persoanele de rasă neagră, comparativ cu cel e de altă rasă, posibil datorită prevalenţei
mai mari a stărilor clinice cu renină scăzută la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Hidroclorotiazidă
Insuficienţă renală
Diureticele tiazidice pot fi mai puţin adecvate la pacienţii cu insuficienţă rena lă; nu sunt eficace la cei cu
valori ale clearance- ului creatininei de 30 ml/min (0,5 ml/s) sau mai puţin (cum sunt în insuficienţă renală
moderată şi severă) (vezi pct. 4.2 şi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare , Maleat de enalapril-
Hidrocl orotiazidă, Disfuncţie renală; Maleat de enalapril, Disfuncţie renală la pct. 4.4).
Boală hepatică
Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică sau boală hepatică evolutivă,
deoarece modificări minore ale echilibrului elec trolitic pot precipita comă hepatică (vezi Atenţionări şi
precauţii speciale pentru utilizare , Maleat de enalapril, Insuficienţă hepatică la pct. 4.4).
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu tiazide pot determina tulburări ale toleranţei la gluc oză. Poate fi necesară ajustarea
antidiabeticului, inclusiv a insulinei (vezi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare, Maleat de
enalapril, Pacienţi diabetici la pct. 4.4).
Terapia cu tiazide poate fi asociată cu creşteri ale colesterolemiei şi trigliceridemiei; totuşi, la utilizarea unor
doze scăzute (12,5 mg), nu a fost raportat sau a fost raportat un efect minim. În plus, în studiile clinice cu 6
mg de hidroclorotiazidă nu au fost raportate efecte clinice semnificative asupra concentraţiilor plasmatice de
glucoză, colesterol, trigliceride, sodiu, magneziu sau potasiu.
La anumiţi pacienţi, terapia cu tiazide poate precipita hiperuricemie şi/sau gută. Aceste efect asupra
hiperuricemiei pare dependent de doză şi, la doza de 6 mg hidroclorotiazid ă, nu este semnificativ clinic. În
plus, enalaprilul poate creşte excreţia urinară de acid uric, în acest mod atenuând efectul hiperuricemic al
hidroclorotiazidei.
Similar oricărui pacient cu terapie diuretică, trebuie determinată periodic electrolitemia, la intervale
adecvate.
Tiazidele (incluzând hidroclorotiazida) pot determina dezechilibru hidroelectrolitic (hipokalemie,
hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele clinice ale dezechilibrului hidroelectrolitic sunt
xerostomie, sete, slăbiciune, le targie, somnolenţă, agitaţie, durere sau crampe musculare, fatigabilitate
musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastrointestinale, cum sunt greaţă şi
vărsături.
Cu toate că hipokalemia poate apărea în timpul terapiei cu diur etice tiazidice, administrarea concomitentă de
enalapril poate reduce hipokaliemia indusă de diuretic. Riscul hipokaliemiei este cel mai mare la pacienţii cu
ciroză hepatică, la pacienţii cu diureză intensă, la cei cu aport oral neadecvat de electroliţi şi la pacienţii cu
terapie concomitentă cu corticosteroizi sau ACTH (vezi pct. 4.5).
În caz de caniculă, la pacienţ ii cu edem e poate apărea hiponatremie.
Deficitul de clor este în general uşor şi nu necesită, de obicei, tratament.
Tiazidele pot scădea exc reţia urinară a calciului şi determină creşteri intermitente şi uşoare ale calcemiei. O
creştere marcată a calcemiei poate fi determinată de o hiperparatiroidie mascată. Înaintea efectuării testelor
funcţionale paratiroidiene, tratamentul cu tiazide trebui e întrerupt.
Tiazidele pot scădea excreţia urinară a magneziului, ceea ce poate determina hipomagnezemie.
Teste anti -doping
Hidroclorotiazida din acest medicament poate determina pozitivarea rezutltatelor analitice ale testului anti-
doping.
Hipersens ibilitate
La pacienţii care utilizează diuretice tiazidice pot apare reacţii de hipersensibilitate, atât în prezenţa, cât şi în
absenţa unui istoric de alergie sau astm bronşic. De asemenea, a fost raportată exacerbarea sau activarea unui
lupus eritematos sistemic.
Informaţii importante privind unele componente ale Enap H 10 mg/25 mg
7
Enap H 10 mg/25 mg conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp ) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galact oză nu trebuie să utilizeze acest medicament .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Maleat de enalapril -Hidroclorotiazidă
Alte antihipertensive
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale enalaprilului şi
hidroclorotiazidei. Utilizarea concomitentă de nitroglicerină şi a altor nitraţi sau a altor vasodilatatoare, poate
scădea suplimentar tensiunea arterială.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină -angiotensină -
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arteria lă, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Litiu
Utilizarea concomitentă de diuretice, inhibitori ECA ş i litiu poate duce la intoxicaţie cu litiu, deoarece
enalaprilul şi hidroclorotiazida reduc excreţia litiului. Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate
determina creşterea suplimentară a litemiei şi a riscului de toxicitate al litiului, deter minat de utilizarea
inhibitorilor ECA.
Utilizarea Enap H 10 mg/25 mg şi litiu nu este recomandată, însă, dacă asocierea este necesară, se vor
monitoriza cu atenţie concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4). Înainte de utilizare, trebuie
consul tată documentaţia de prescriere a preparatelor care conţin litiu.
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
Administrarea îndelungată a antiinflamatoarelor non -steroidiene poate reduce efectul antihipertensiv al
inhibitorilor ECA sau poate scade efectele diu retice, natriuretice şi antihipertensive ale diureticelor.
Totuşi, într-un studiu de farmacologie clinică la pacienti hipertensivi trataţi
cu indometacin sau sulindac concomitent cu enalapril , nu a existat nici o dovadă a
scăderii efectului antihipertensiv al enalaprilului.
Mai mult, la tratamentul concomitent cu AINS (incluzând inhibitori COX -2) şi inhibitori ECA a fost descris
un efect aditiv asupra creşterii potasemiei, iar funcţia renală poate scădea, în special la pacienţii cu funcţie
renală compromisă . Acest efect este, în principiu, reversibil.
Rareori poate apărea insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu funcţie renală compromisă (cum este
la vârstnicii sau la pacienţii cu hipovolemie, inclusiv cei cu tratament diuretic).
Maleat de enal april
Diuretice care economisesc potasiul sau suplimente de potasiu
Efectul de scădere al concentraţiilor potasiului, determinat de diureticele tiazidice este de obicei atenuat de
efectul enalaprilului. Potasemia rămâne, de obicei, în limite normale, cu toate că, în studiile clinice cu
enalapril, în câteva cazuri a apărut hiperkaliemie.
Utilizarea diureticelor care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid), sau
suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu potasiu, în special la pacienţii cu disfuncţie renală, poate
determina hiperkaliemie. Dacă, în condiţiile hipokaliemiei, este necesară utilizarea concomitentă a oricărui
medicament menţionat anterior, va fi utilizat cu precauţie sporită şi monitorizare frecventă a potasemiei (vezi
pct. 4.4).
Diuretice (tiazidice sau de ansă)
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina hipovolemie şi risc de hipotensiune arterială
la iniţierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Efectele hipotensive pot fi reduse prin
întreruperea diureticului sau creşterea aportului de lichide sau sare.
8
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice
Utilizarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresives triciclice şi antipsihotice şi inhibitori ECA
poate determina o scădere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Antiacide
Antiacidele pot scădea biodisponibilitatea inhibitorilor ECA.
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectele antihyipertensive ale inhibitorilor ECA; pacienţii trebu ie monitorizaţi
cu atenţie până la obţinerea efectului anticipat.
Alcool etilic
Alcoolul etilic potenţează efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
Antidiabetice (orale şi insulină)
Studiile e pidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă d e inhibitori ECA şi antidiabetice
(insuline, hipoglicemiante orale) poate potenţa efectul de scăderea al glicemiei, cu risc de hipoglicemie.
Acest fenomen este mai probabil în primele săptămâni de tratament asocia şi la pacienţi cu insuficienţă
renală (vez i pct. 4.8). Studiile pe termen lung, controlate, cu enalapril nu au confirmat aceste evenimente şi
nu contraindică utilizarea enalaprilului la pacienţii diabetici. Totuşi, se recomandă monitorizarea acestor
pacienţi.
Acid acetilsalicilic, trombolitice şi beta -blocante
Enalapril poate fi administrat în siguranţă în asociere cu acid acetilsalicilic (în doze cardiologice),
trombolitice şi beta -blocante.
Aur
La pacienţii în tratament cu preparate injectabile cu aur (aur otiomalat de sodiu) şi administrare concomitentă
de inhibitor ECA, inclusiv enalapril, au fost raportate rareori reacţii nitritoide (cu simptome ca eritem facial,
greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială).
Alopurinol, citostatice sau imunodepresive, corticosteroizi sistemici sau procainamidă
Administrarea concomitentă cu inhibitori ECA poate duce la creşterea riscului de leucopenie.
Ciclosporină
Administrarea concomitentă cu inhibitori ECA poate duce la creşterea riscului de hiperkaliemie.
Hidrocloro tiazidă
Relaxante musculare nedepolarizante
Diureticele tiazidice pot creşte efectul tubocurarinei.
Alcool etilic, barbiturice sau analgezice opioide
Poate apare potenţarea hipotensiunii arteriale ortostatice.
Antidiabetice (orale şi insulină)
Utilizarea concomitentă a antidiabeticelor şi diureticelor tiazidice poate necesita ajustarea dozei
medicamentului antidiabetic.
Colestyramină şi colestipol
Rezinele schimbătoare de anioni pot reduce absorbţia hidroclorotiazidei. Dozele unice de colestiramină sau
colestipol reduc absorbţia hidroclorotiazidei din tractul gastrointestinal cu 85% şi, respectiv, 43%.
Lărgirea intervalului QT (de exemplu chinidină, procainamidă, amiodaronă, sotalol)
Creşterea riscului de torsadă a vârfurilor.
9
Glicozide digitalic e
Hipokaliemia poate sensibiliza sau creşte răspunsul miocardului la efectele toxice ale digitalei (de exemplu,
creşte iritabilitatea ventriculară).
Corticosteroizi, ACTH
Utilizarea concomitentă cu diureticele tiazidice determină creşterea depleţiei electroliţilor, în particular
determină hipokaliemie.
Diureticele kaliuretice (de exemplu, furosemid), carbenoxolon sau abuzul de laxative
Hidroclorotiazida poate creşte pierderile de potasiu şi/sau magneziu.
Amine presoare (de exemplu, adrenalină)
Tiazid ele pot scădea efectul aminelor presoare, însă nu suficient pentru a le exclude din uz.
Citostatice (de ex.ciclofosfamidă, metotrexat)
Tiazidele pot reduce excreţia renală de citostatice şi potenţează efectul lor mielodepresiv.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Inhibitori ECA
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în al
doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară
creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată
esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu
profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnostic ării unei sarcini,
tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice
la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate
neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
A apărut oligohidramnios matern, reprezentand probabil afectarea functiei renale fetale, care poate duce
la contracturi ale membrelor , deformari craniofaciale si hipoplazie pulmonară .
Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a
funcţiei renale şi a craniului.
Nou -născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazidă
Exist ă date limitate asupra utilizării hidroclorotiazidei în sarcină, în special în pr imul trimestru. Datele
obţinute din studiile cu animale sunt insuficiente.
Hidroclorotiazida trece bariera placentară . Datorită mecanismului de acţiune farmacologică al
hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia în al doilea şi al treilea de sarcină poate af ecta circulaţia feto-placentară
şi poate determina efecte fetale şi neonatale, cum sunt icterul, dezechilibrul electrolitic şi trombocitopenia.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în cazul edemelor din sarcină, hipertensiunii arteriale gestaţionale şi î n
preeclampsie, datorită riscului de scădere al volumului plasmatic şi al perfuziei placentare, fără să prezinte
vreun efect benefic asupra evoluţiei bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la femeile gravide, decât
în cazuri rare, când nu se poate efectua alt tratament .
Alăptarea
10
Enalapril
Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi pct. 5.2).
Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea Enap H în timpul alăptării
nu este recomandată în cazul prematurilor şi nici în primele săptămâni după naştere, datorită riscului ipotetic
de reacţii adverse cardio -vasculare şi renale, precum şi datorită faptului că nu există suficientă experienţă
clinică. În cazul sugarilor mai mari, utilizarea Enap H de către mamele care alăptează poate fi luată în
considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă iar copilul va fi supravegheat pentru a observa
apariţia oricărei reacţii adverse.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida se excretă în laptele uman în cantităţi mici . Tiazidele care în doze
mari provoacă diureză intensă, pot inhiba secreţia de lapte .Utilizarea Enap HL 10 mg/12,5 mg în timpul
alăptării nu este recomanda tă. Dacă Enap HL 10 mg/12,5 mg este utilizat în timpul alăptării, dozele trebuie
men ţinute cât mai scăzute posibil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
De regulă, Enap H nu afectează capacitatea de a conduce vehicul e sau de a folosi utilaje. În cazul conducerii
vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie luat în considerare faptul că, ocazional, la utilizarea
medicamentului, pot apare ameţeli şi astenie (vezi pct. 4.8) .
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse rap ortate individual pentru enalapril sau hidroclorotiazidă în timpul studiilor clinice sau
după punerea pe piaţă a medicamentului sunt:
- Foarte frecvente ( ≥1/10)
- Frecvente ( ≥1/100 la <1/10)
- Mai puţin frecvente ( ≥ 1/1000 la <1/100)
- Rare ( ≥1/10000 la <1/1000)
- Foarte rare (<1/10000),
- Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.
Frecvenţa reacţiilor adverse pe sisteme de organe:
Tulburări hematologice şi limfatice
- mai puţin frecvente: anemie (inclusiv anemie aplastică şi hemolitică);
- rare: neutropenie, scăderi ale hemoglobinemiei şi hematocritului, trombocitopenie, agranulocitoză,
leucopenie, pancitopenie, limf adenopatie, boli autoimune, mielodepresie.
Tulburări endocrine
- Cu frecvenţă necunoscută: sindrom de secreţie neadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
- frecvente: hipokaliemie, creşteri ale concentraţiilor plasmat ice de colesterol, trigliceride,
hiperuricemie;
- mai puţin frecvente: hipoglicemie (vezi pct. 4.4), hipomagnezemie, gută*;
- rare: creşterea glicemiei;
- foarte rare: hipercalcemie (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale sistemului nervos
- frecvente: cefalee;
- mai puţi n frecvente: parestezii, vertij;
- rare: pareză (datorită hipokaliemiei).
11
Tulburări psihice
- frecvente: depresien, sincopă, disgeuzie;
- mai puţin frecvente: confuţie, somnolenţă, insomnie, nervozitate, scăderea libidoului*;
- rare: vise anormale, tulburări ale somnului.
Tulburări oculare
- foarte frecvente: vedere înceţoşată.
Tulburări acustice şi vestibulare
- mai puţin frecvente: tinitus.
Tulburări cardiace
- foarte frecvente: ameţeli;
- frecvente: tulburări ale ritmului cardiac, angină pectorală, tahicardie;
- mai puţin frecvente: eritem tranzitor, palpitaţii, infarct de miocard posibil secundar hipotensiunii
arteriale excesive la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4).
Tulburări v asculare
- frecvente: hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică;
- mai puţin frecvente: accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la
pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4);
- rare: sindrom Raynaud.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
- foarte frecvente: tuse;
- frecvente: disp nee;
- mai puţin frecvente: rinoree, dureri faringiene şi disfonie, bronhospasm/astm bronşic ;
- rare: infiltrate pulmonare, detresă respiratorie (incluzând pneumonie şi edem pulmonar), rinită,
alveolită alergică/pneumonie eozinofilică.
Tulburări gastro -intes tinale
- foarte frecvente: greaţă;
- frecvente: diaree, durere abdominală;
- mai puţin frecvente: ileus, pancreatită, vărsături, dispepsie, ulcer peptic, flatulenţă*, constipaţie,
anorexie, iritaţie gastrică, xerostomie;
- rare: stomatită/ulceraţii aftoase, glosi tă;
- foarte rare: angioedem intestinal.
Tulburări hepatobiliare
- rare: insuficienţă hepatică, necroză hepatică (cu potenţial letal), hepatită – fie hepatocelulară sau
colestatică, icter, cholecistită (în particular la pacienţii cu litiază biliară preexist entă).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
- frecvente: erupţie cutanată tranzitorie (exantem) hipersensibilitate/edem angioneurotic: la nivelul feţei,
extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4).
- mai puţin frecvent e: prurit, perspiraţie, urticarie, alopecie;
- rare: eritem polimorf, sindrom Stevens -Johnson, dermatită exfoliativă, necroliză toxică epidermică,
purpură, lupus eritematos cutanat, eritrodermie, pemfigus.
A fost raportat un sindrom complex: hipertermie, se rozită, vasculită, mialgie/miozită, artralgie/artrită, ANA
pozitiv, creşterea vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH), eozinofilie şi leucocitoză. Mai pot apărea
erupţie cutanată tranzitorie, fotosensibilitate sau alte manifestări dermatologice.
Tulburări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
- frecvente: spasme musculare**;
- mai puţin frecvente: artralgie*.
12
Tulburări renale şi ale căilor urinare
- mai puţin frecvente: disfuncţie renală, insuficienţă renală, proteinurie;
- rare: oligurie, nefrită inte rstiţtială.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
- mai puţin frecvente: impotenţă;
- rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
- foarte frecvente: astenia;
- frecvente: toracalgie, fatigabilitate;
- mai puţin frecvente: indispoziţie, hipertermie.
Investigaţii diagnostice
- frecvente: hiperkaliemie, creşterea creatininemiei;
- mai puţin frecvente: creşterea uremiei, hiponatremie;
- rare: creşterea nivelului plasmatic al enzimelor hepatice şi a bilirubinemiei.
*Aceste RA sunt relevante numai pentru doze de hidroclorotiazidă de 12,5 mg şi 25 mg.
**Frecvenţa crampelor musculare la doze de hidroclorotiazidă de 12,5 mg şi 25 mg; la doza de 6 mg,
frecvenţa este mai scăzută ( mai puţin frecvente).
Dacă apar reacţii adverse severe, tratamentul trebuie întrerupt.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Pro fesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Nu există înformaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu Enap H 10 mg/25 mg . Tratamentul cu
Enap H 10 mg/25 mg trebuie întrerupt şi pacientul trebuie observat cu atenţie. Primele măsuri includ
inducerea emezei şi/sau lavaj gastric, pentru eliminarea imediată a medicamentului ingerat. Tratamentul este
simptomatic şi de suport al funcţiilor vitale – măsurile generale de corecţie a deshidratării, dezechilibrului
elec trolitic şi al hipotensiunii arteriale.
Maleat de enalapril
Simptome
Cel mai frecvent semn al supradozajului este hipotensiunea arterială, care începe la aproximativ şase ore
după ingestia comprimatelor, concomitent cu blocajul sistemului renină -angiotensină, şi stupor. Simptomele
asociate cu supradozajul inhibitorilor ECA pot include: şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă
renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse. După ingestia de 300 mg
şi, respectiv, 440 mg maleat de enalapril au fost raportate concentraţii plasmatice de enalaprilat de 100 şi,
respectiv, 200 ori mai crescute decât dozele terapeutice.
Tratament
Tratamentul recomandat al supradozajului este perfuzia i.v. cu ser fiziologic. D acă apare hipotensiune
arterială, pacientului trebuie plasat în clinostatism. Dacă este disponibil, se face tratament perfuzabil cu
angiotensină II infusion şi/sau catecolamine i.v . Dacă ingestia este recentă, se iau măsuri de eliminare ale
maleatului de enalapril (e.g., emeză, lavaj gastric, administrare de absorbanţi şi sulfat de sodiu).
Enalaprilatul, metabolitul activ al enalaprilului poate fi eliminat prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Tratamentul
13
cu pacemaker este indicat în bradicardia refractară la tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele
vitale, electrolitemia şi creatininemia.
Hidroclorotiazidă
Simptome
Semnele şi simptomele cele mai frecvente observate sunt determinate de depleţia electrolitică (hipokaliemie,
hipocloremie, hiponatremie) şi deshidraterea rezultată în urma unei diureze excesive. Dacă a afost
administrată şi digitală, hipokaliemia poate potenţa aritmiile cardiace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi diuretice, codul ATC: C09BA02
Enalaprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei. În organism este rapid metabolizat în
enalaprilat, care este un inhibitor potent al enzimei de conversie a angiotensinei.
Principalele efecte ale inhibiţiei enzimei de conversie a angiotensinei sunt: reducerea concentraţiilor
angiotensinei II şi aldosteronului în sângele circulant, inhibiţia activităţii angiotensinei II tisulare, eliberare
crescută de renină, stimularea sistemului vasodepresor kalikrein -ki ninic, supresia sistemului nervos simpatic
şi creşterea eliberării de prostaglandine şi de factor relaxant din endoteliul vascular.
Enalapril blochează astfel degradarea bradikininei, o peptidă potenţial vasodilatatoare. Totuşi, rolul
bradikininei în efectele terapeutice ale enalaprilului nu sunt încă stabilite. Cu toate că mecanismul prin care
enalapril scade tensiunea arterială se crede a fi supresia primară a sistemului renină -angiotensină -aldosteron,
care joacă un rol major în reglarea tensiunii arteriale, enalapril exercită efect antihipertensiv şi la pacienţii cu
hipertensiune arterială cu renină scăzută.
Efectul maxim al enalaprilului apare după 6 - 8 ore. Efectul persistă de obicei până la 24 ore, astfel încât se
pot administra 1 – 2 doze/zi.
Hidro clorotiazida este un diuretic şi antihipertensiv care creşte activitatea reninei plasmatice.
Cu toate că enalaprilul administrat în monoterapie are efect antihipertensiv chiar şi la pacienţii cu
hipertensiune arterială cu renină scăzută, administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă la aceşti pacienţi
duce la o reducere mai mare a tensiunii arteriale.
Administrarea concomitentă a unui inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi a hidroclorotiazidei
este indicată atunci când administrarea separat ă a fiecărui medicament în parte nu este destul de eficientă.
Această asociere face posibil un efect terapeutic mai bun la doze mai mici de enalapril şi hidroclorotiazidă,
cu mai puţine reacţii adverse.
Efectul antihipertensiv al asocierii persistă până la 24 ore, astfel încât se pot administra 1 – 2 doze/zi.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in c ombination
with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmis artan
administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON -D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul
pentru veterani)) au investigat administrarea conco mitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al
receptorilor angiotensinei II .
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectă rii de organ. VA NEPHRON -D
este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare
sau asupra mortalităţii, în t imp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau
hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare,
aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitor i ai ECA şi blocanţi ai receptorilor
angiotensinei II.
14
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Card iovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala
cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat
de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din
cauza unui ris c crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s- a administrat aliskiren, decât în
cadrul grupului în care s -a administrat placebo, i ar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de
interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s -a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s- a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Enalapril
Absorbţie
Enalaprilul este rapid absorbit din tractul gastro -intestinal, în proporţie de 60%. Absorbţia enalaprilului nu
este afectată de alimente. Concentraţiile maxime plasmatice apar la 1 oră; după 4 ore, concentraţia scade
rapid. Enalapril este metabolizat în ficat în substanţa activă, enalaprilat.
Concentraţiile maxime de enalaprilat apar la 3 până la 4 ore după administrarea unei doze orale de enalapril.
La persoanele cu funcţie renală n ormală, concentraţiile de enalaprilat la starea de echilibru au fost atinse în
ziua a patra de administrare a enalaprilului.
Distribuţie
Enalaprilatul este distribuit în majoritatea ţesuturilor organismului, mai ales în plămâni, rinichi şi vasele
sanguine , dar nu şi la nivel cerebral, în concentraţii terapeutice. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
distribuţie este de 4 ore. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 50 - 60%.
Enalaprilul şi enalaprilatul trec prin bariera placentară şi sunt exc retate în laptele matern uman.
Metabolizare
În afară de conversia enalapril - enalaprilat, nu se evidenţiază o metabolizare semnificativă a enalaprilului.
Eliminare
Excreţia enalaprilului este în principal pe cale renală. Principalele componente din urin ă sunt enalaprilatul
(aproximativ 40% din doză) şi enalapril sub formă nemodificată.Excreţia se produce prin mecanisme
combinate: filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. Clearance- ul renal al enalaprilului şi enalaprilatului este
de 0,005 ml/s (18 l/oră ), şi, respectiv, de 0,00225- 0,00264 ml/s (8,1 - 9,5 l/oră). Excreţia se produce în mai
multe faze. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare lung indică o legătură puternică între enalaprilat
şi forma circulantă a enzimei de conversie a angiotensin ei. Timpul de înjumătăţire metabolică al
enalaprilatului, după doze repetate de enalapril, este de 11 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al enalaprilatului este de 35 ore.
Enalaprilatul poate fi îndepărtat din circulaţie prin hemodializă sau dializă peritoneală. Clearance- ul prin
hemodializă al enalaprilatului este de 0,63- 1,03 ml/s (38 - 62 ml/min), iar concentraţiile plasmatice de
enalaprilat, după o hemodializă de 4 ore, sunt reduse cu 45 - 57%.
Hidroclorotiazidă
Absorbţie
Hidroclorotiazida este absorbită mai ales din duoden şi jejunul proximal. Nivelul absorbţiei este de 70% şi
creşte cu încă 10%, dacă hidroclorotiazida este ingerată împreună cu alimentele. Nivelele plasmatice maxime
se ating în 1,5 - 5 ore.
Distribuţie
15
Volumul de distribuţie este de aproximativ 3 l/kg. Se leagă de proteinele plasmatice în procent de 40%. Se
acumulează de asemenea în eritrocite, printr-un mecanism necunoscut . Hidroclorotiazida penetrează eficient
bariera placentară şi se acumulează în lichidul amniot ic. Nivelele hidroclorotiazidei în laptele matern uman
sunt foarte mici.
Metabolizare
Hidroclorotiazidă rămâne mai ales în formă nemetabolizată; mai mult de 95% din hidroclorotiazida
nemetabolizată este eliminată pe cale renală.
Eliminare
Excreţia este r ezultatul secreţiei tubulare. Clearance- ul renal al hidroclorotiazidei la subiecţii sănătoşi şi la
pacienţii cu HTA este de aproximativ 5,58 ml/s (335 ml/min). Hidroclorotiazida are un profil de eliminare
bifazic. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 2,5 ore; timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare este de 5,6 – 14,8 ore .
Alăptarea
După administrarea unei doze orale unice de de 20 mg, la 5 femei aflate în perioada post -partum, valoarea
medie a concentraţiei maxime de enalapril în lapte a fost de 1,7μg/l (interval 0,54 până la 5,9 μg/l) la 4 - 6
ore după administrare. Valoarea medie a concentraţiei maxime de enalaprilat a fost 1,7 μg/l (interval 1,2
până la 2,3μg/l); concentraţiile maxime s -au înregistrat la momente diferite de timp pe o perioadă de 24 ore.
Utilizând datele despre concentraţia maximă în lapte, ingestia maximă estimată la unui sugar alimentat
exclusiv la sân ar putea fi de aproximativ 0,16% din doza maternă ajustată în funcţie de greutate. La o femeie
care a luat o do ză orală zilnică de 10 mg enalapril timp de 11 luni s -a determinat în lapte o concentraţie
maximă de enalapril de 2 μg/l, după 4 ore de la administrare şi o concentraţie maximă de enalaprilat de 0,75
μg/l la aproximativ 9 ore de la administrare. Concentraţ ia totală de enalapril şi enalaprilat măsurată în lapte
pe o perioadă de 24 de ore a fost de 1,44μg/l şi respectiv 0,63 μg/l. Concentraţiile de enalaprilat din lapte au
fost nedetectabile (<0,2μg/l) la 4 ore după administrarea unei doze unice de 5 mg ena lapril la o mamă şi
10mg la două mame; concentraţiile de enalapril nu au fost determinate.
Administrarea concomitentă a enalaprilului şi hidroclorotiazidei nu are efect asupra biodisponibilităţii şi
farmacocineticii medicamentelor, luate separat .
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile non- clinice au fost observate efecte numai la concentraţii considerate mult în exces faţă de dozele
maxime recomandate la om, ceea ce prezintă o relevanţă clinică scăzută.
Studiile toxicologice efectuate pe şoareci ş i şobolani au demonstrat slaba toxicitate a combinaţiei de enalapril
şi hidroclorotiazidă, comparativ cu maleatul de enalapril, luat singur. Valorile DL
50 orale ale combinaţiei, în
proporţie de 1:2,5, au depăşit 5 g/kg, atât la şoareci, cât şi la şobolani. Administrarea prelungită a
combinaţiei menţionate a produs modificări ale funcţiei renale şi leziuni morfologice ale tractului gastro -
intestinal.
Studii de toxicitate asupra reproducerii după administrarea separată sau în asociere a substanţelor active au
demonstrat efectele fetotoxice ale maleatului de enalapril şi hidroclorotiazidei.
Nu s -a demonstrat mutagenitatea asocierii de enalapril şi hidroclorotiazidă. Întrucât nici enalaprilul, nici
hidroclorotiazida, luate separat, nu induc carcinogenitate, ace laşi lucru este de aşteptat şi din partea asocierii
lor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidrogenocarbonat de sodiu
Galben de chinolină (E 104)
Lactoză monohidrat
16
Amidon de porumb
Amidon pregelatinizat
Talc
Stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din Al/OPA -Al -PVC a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conform itate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka d.d. Novo mesto,
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7904/ 2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reîn noiri a autorizaţiei : Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
