CARBAMAZEPIN EEL
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
CARBAMAZEPIN BIOEEL200 mg, comprimate,
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine 200 mg carbamazepină.
Pentru excipienţi, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate
Comprimate neacoperite, sub formă de discuri plate de culoare alba sau aproape alba, cu diametrul 9
mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg este indicat în:
- tratamentul epilepsiei:
convulsii parţiale simple (convulsii focale), convulsii parţiale complexe (convulsii psihomotorii)
cu sau fără generalizare secundară;
convulsii generalizate tonico-clonice (epilepsie grand mal);
Carbamazepina nu este eficace în crizele akinetice (petit mal) şi convulsiile mioclonice. Mai mult
unele evidenţe sugerează o exacerbare a convulsiilor ce poate surveni la pacienţii cu absenţe atipice.
- tratamentul nevralgiei de trigemen, nevralgiei de glosofaringian sau alte nevralgii nevritice;
- în cazuri selecţionate de dureri tabetice;
- prevenirea convulsiilor în sindromul de sevraj alcoolic;
- profilaxia tulburărilor maniaco-depresive la pacienţii care nu răspund la terapia cu litiu.
4.2 Doze şi mod de administrare
Epilepsie:
Tratamentul cu CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg se începe gradat, adaptat individual, cu o doză
iniţială mică, unică, în funcţie de tipul şi severitatea tabloului clinic. După aceea, doza este crescută
lent până la doza de întreţinere cea mai eficientă, pentru a evita apariţia reacţiilor adverse asupra SNC,
cum sunt ameţelile şi letargia.
Doza terapeutică trebuie ajustată, în special în terapia combinată, prin determinarea nivelurilor
plasmatice ale carbamazepinei şi în funcţie de eficacitate clinică. Experienţa a evidenţiat faptul că
nivelul terapeutic al carbamazepinei este cuprins între 4 şi 12 micrograme/ml.
Din cauza fenomenului de autoinducţie enzimatică, este necesară ajustarea periodică a dozelor.
Dacă medicul nu prescrie altfel, se recomandă următoarea posologie:
Adulţi:
Doza iniţială recomandată este de 100 - 200 mg/zi, administrată în 1-2 ori pe zi (1-2 comprimate
CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg), care se măreşte treptat până la o doză zilnică de întreţinere de
800 -1200 mg/zi (4-6 comprimate CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg), administrată în 3-4 prize . În
unele cazuri doze de 1600 mg/zi sau chiar 2000 mg/zi pot fi necesare.
2
În cazul asocierii CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg la alte anti-epileptice existente în tratamentul
unui pacient cu epilepsie, doza de CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg se creşte treptat în timp ce
medicaţia concomitentă se menţine sau se ajustează în mod corespunzător.
Copii:
În general, pentru copii doza medie de întreţinere este de 10 - 20 mg/kg greutate corporală/zi, divizată
în mai multe prize.
La copii sub 5 ani, doza iniţială este de 10 mg/kg/zi, care poate fi crescută treptat, cu maxim 100 mg/zi
săptămânal, fără a depăşi 400 mg/zi. La copii sub 1 an nu se va depăşi 200 mg/zi.
La copii între 6-15 ani doza iniţială este de 200 mg în prima zi, în 2-4 prize, după care se măreşte cu
până la 100 mg pe zi, săptămânal; doza de întreţinere fiind de 400-800 mg pe zi şi nu trebuie depăşită
doza de 1000 mg/zi.
La vârstnici: este necesară ajustarea dozelor, datorită potenţialelor interacţiuni medicamentoase,
schema terapeutică fiind atent selectată la această grupă de vârstă.
Nevralgia de trigemen, nevralgia de glosofaringian:
Se începe cu o doză iniţială recomandată de 200-400 mg carbamazepină (1-2 comprimate
CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg) administrată în 1-2 prize. Doza poate fi crescută cu până la 200
mg/zi, la fiecare 4 zile, până la 600-800 mg carbamazepină (3-4 comprimate CARBAMAZEPIN
BIOEEL 200 mg), administrată în 3-4 prize, până la dispariţia durerii, apoi doza va fi redusă treptat.
Nu se recomandă depăşirea dozei de 1200 mg/zi.
La pacienţii vârstnici şi la cei sensibili este suficientă o doză iniţială de 100 mg carbamazepină de 2 ori
pe zi (un comprimat CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg pe zi).
Prevenirea crizelor la pacienţii cu sindrom de sevraj din dezalcoolizare:
Doza medie zilnică este de 600 mg carbamazepină în 2 prize (200 mg dimineaţa şi 400 mg seara). În
cazuri severe, doza poate fi mărită în primele zile până la 1200 mg carbamazepină.
Asocierea medicamentului CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg cu agenţi sedativi/hipnotici nu este
recomandată.
Totuşi, în funcţie de nevoia pacientului, CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg poate fi asociat cu alte
medicamente folosite în tratamentul sindromului de sevraj alcoolic.
Concentraţiile plasmatice de carbamazepină trebuie să fie verificate în mod regulat.
Având în vedere posibilele reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central şi
vegetativ, este recomandată monitorizarea clinică atentă (a se vedea pct 4.8 Reacţii adverse).
Profilaxia tulburărilor maniaco-depresive la pacienţii care nu răspund la terapia cu lititu:
Doza iniţială este de 400 mg zilnic, divizată în mai multe prize, crescând treptat până la controlul
adecvat al simptomatologiei sau până la atingerea unei doze totale de 1600 mg/zi, administrată în mai
multe prize. Doza uzuală de întreţinere este de 400-600 mg carbamazepină/zi, administrată în 1-2
prize.
La pacienţii cu afecţiuni hepatice, renale, cardiovasculare severe: este necesară reducerea dozelor.
La pacienţii cu boli severe cardiovasculare, hepatice sau renale şi la pacienţii în vârstă se recomandă o
doză mai scăzută.
Modul şi durata de administrare
Comprimatele se administrează oral, indiferent de orarul meselor, cu o cantitate suficientă de lichid
(de ex. 1 pahar cu apă).
Durata tratamentului depinde de indicaţia şi de reacţia de răspuns individuală a
pacientului. Administrarea medicamentului nu trebuie să fie oprită de către pacient din proprie
iniţiativă. Durata tratamentului este diferită de la caz la caz şi este stabilită de către medicul terapeut.
Tratamentul antiepileptic este un tratament de lungă durată. Se recomandă ca un medic specialist cu
experienţă în tratamentul epilepsiei să decidă, de la caz la caz, cu privire la începerea, durata şi
întreruperea administrării de CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg.
În tratamentul nevralgiei s-a dovedit eficace administrarea unei doze de întreţinere, doar până la
dispariţia durerii timp de câteva săptămâni. Doza trebuie apoi redusă treptat, cu atenţie pentru a ne
3
asigura că o remisiune spontană nu a apărut între timp. Dacă durerea reapare, trebuie continuat cu doza
de întreţinere iniţială.
În tratamentul sindromului de sevraj din dezalcoolizare, tratamentul cu CARBAMAZEPIN BIOEEL
200 mg poate fi oprit după 7-10 zile prin reducerea treptată a dozei.
Profilaxia tulburărilor maniaco-depresive este un tratament de lungă durată.
Ori de câte ori este posibil, înainte de a decide începerea tratamentului, pacienţii de origine Thai şi
chineză Han trebuie testaţi în vederea depistării HLA-B* 1502, deoarece prezenţa acestei alele este un
indicator de risc crescut de apariţie a sindromului Stevens-Johnson (SSJ) sever asociat utilizării
carbamazepinei.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la carbamazepină, alte medicamente cu structură asemănătoare (de exemplu
antidepresivele triciclice) sau la oricare dintre excipienţii medicamentului;
- bloc atrioventricular;
- mielosupresie în antecedente;
- porfirie intermitentă acută în antecedente;
- în crizele akinetice epileptice (petit mal);
- asocierea cu inhibitori de monaoaminoxidază (IMAO); înainte de administrarea de
CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg tratamentul IMAO trebuie întrerupt cu cel puţin două săptămâni
înainte.
- asocierea cu saquinavir (inhibitor de protează folosit în tratamentul infecţiei HIV/SIDA).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg nu este eficace în crizele akinetice (petit mal) şi convulsiile
mioclonice. Mai mult unele evidenţe sugerează o exacerbare a convulsiilor poate surveni la pacienţii
cu absenţe atipice.
În cazul tratamentului epilepsiei, la pacienţii cu convulsii mixte, care includ şi absenţe tipice sau
atipice, CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg se administrează cu precauţie. În cazul exacerbării acestor
convulsii tratamentul cu CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg trebuie întrerupt.Carbamazepina poate
provoca sau agrava crizele akinetice (absenţe), în consecinţă, CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg nu
trebuie administrat pacienţilor care suferă de aceste forme de convulsii.
O creştere a frecvenţei convulsiilor a fost observată în cazul schimbării formei orale a carbamazepinei
cu cea sub formă de supozitoare.
Dacă este necesară trecerea pacienţilor epileptici trataţi cu CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg la un alt
medicament antiepileptic, aceasta nu se va face brusc ci gradat, cu retragerea treptată a
CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg şi introducerea progresivă a celuilalt medicament.
Agranulocitoza şi anemia aplastică au fost asociate cu administrarea de carbamazepină; totuşi datorită
incidenţei foarte scăzute a acestor reacţii adverse, riscul estimat în cazul administrării de
CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg este dificil de evaluat. Riscul total în cadrul populaţiei generale
netratate este estimat la 4,7 persoane la un milion, pe an pentru agranulocitoză şi 2,0 persoane
/milion/an pentru anemia aplastică.
Dacă apar modificări ale numărului celulelor sanguine, în special leucopenie şi trombocitopenie poate
fi necesară întreruperea tratamentului cu CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg, în situaţia în care apar
concomitent simptome alergice, dermatologice, febră, dureri în gât. De asemenea tratamentul cu
CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg se întrerupe în cazul apariţiei unei mielosupresii semnificative.
Datorită reacţiilor adverse posibile menţionate mai sus şi reacţiilor de hipersensibilitate, trebuie
monitorizate la intervale regulate hemoleucograma completă, inclusiv reticulocitele şi sideremia la
începutul tratamentului şi periodic pe durata tratamentului.
Dacă în timpul tratamentului cu carbamazepină apar febră, dureri în gât, ulceraţii bucale, reacţii
alergice cutanate ca rash, hematoame, hemoragii peteşiale sau purpurice, cu umflarea ganglionilor
limfatici şi/sau simptoame de tip gripă, pacientul trebuie să consulte medicul imediat şi să se facă
control hematologic.
Reacţii cutanate uşoare, cum ar fi exantemul maculopapular sau macular izolat, sunt în majoritatea
cazurilor tranzitorii şi dispar în câteva zile sau săptămâni, fie la continuarea tratamentului după aceeaşi
schemă, fie la reducerea dozelor de carbamazepină. Pacientul trebuie atent monitorizat, orice
agravarea a rash-ului sau a simptomelor asociate impunând întreruperea tratamentului.
4
În cazul apariţiei reacţiilor alergice severe (sindrom Stevens-Johnson, sindrom Lyell's (necroliza
epidermală toxică) tratamentul cu CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg trebuie întrerupt imediat.
La pacienţii cu boli hepatice în antecedente sau la vârstnici CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg se
administrează cu prudenţă, cu monitorizarea atentă a funcţiei hepatice înainte de iniţierea şi periodic în
timpul tratamentului.
Dacă apar simptome de hepatită cum ar fi : oboseală, inapetenţă, greaţă, xantodermia, hepatomegalia,
pacientul trebuie sfătuit să se adreseze medicului fără întârziere.
Unele teste ale funcţiei hepatice pot fi modificate în timpul tratamentului cu CARBAMAZEPIN
BIOEEL 200 mg, dar nu este necesară întreruperea tratamentului: creşterea gamma glutamil
transferazei, a fosfatazei alcaline, datorită inducţiei enzimatice hepatice.
Luând în considerare posibilele reacţii adverse sus menţionate şi reacţia de hipersensibilitate, este
esenţial, în special în cazul unei terapii de durată, să se efectueze regulat analizele de sânge, testele
hepatice şi renale. Nivelul carbamazepinei şi, de asemenea, concentraţia plasmatică a celorlalte
antiepileptice, în cazul terapiei combinate, trebuie să fie monitorizate regulat şi dozele zilnice să se
reducă dacă este necesar.
CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg se administrează cu precauţie, după o atentă evaluare a raportului
beneficiu/risc potenţial la pacienţii cu istoric de boli cardiace, hepatice sau renale, diabet zaharat,
hiponatremie sau la pacienţii cu reacţii hematologice la alte medicamente antiepileptice. Se recomandă
determinarea înainte şi periodic în timpul tratamentului a ureei plasmatice şi urinare.
La pacienţii cu glaucom, se recomandă determinarea presiunii intraoculare la intervale regulate,
deoarece CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg are o uşoară activitate anticolinergică, fiind posibilă
creşterea presiunii intraoculare.
La pacienţii cu afecţiuni psihiatrice în ancedente trebuie atent monitorizaţi în timpul tratamentului cu
CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg, datorită posibilităţii de reactivare a unei psihoze latente. La
pacienţii vârstnici apar frecvent confuzia sau agitaţie, iar la copii tulburări de comportament.
Dacă la pacienţii cu epilepsie conversia tratamentului cu CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg la
tratamentul cu alt antiepileptic devine necesară, aceasta nu trebuie efectuată brusc, ci gradat.
La aproximativ 25-30% din pacienţi pot apare reacţii de hipersensibilitate încrucişată între
carbamazepină şi oxcarbazepină, fenitoină.
În cazul utilizării CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg pentru prevenirea convulsiilor din sindromul de
sevraj alcoolic, tratamentul este recomandat numai pacienţilor spitalizaţi.
Trebuie cunoscut faptul că reacţiile adverse la carbamazepină care apar în cazul tratamentului
simptomelor sindromului de sevraj alcoolic pot fi similare cu simptomele sevrajului sau pot fi
confundate cu ele.
Dacă CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg trebuie administrat, în cazuri excepţionale, împreună cu litiu
,
pentru profilaxia episoadelor maniaco-depresive, în cazul eficienţei reduse a litiului în monoterapie,
trebuie avut în vedere, pentru a evita interacţiunile nedorite, că nu trebuie depăşită o anumită
concentraţie plasmatică a carbamazepinei (8 micrograme/ml), astfel ca nivelul litiului să fie menţinut
într-un interval terapeutic scăzut (0.3-0.8 mval/l).
Tratamentul cu neuroleptice trebuie să fie încheiat cu mai mult de 8 săptămâni înainte de administarea
CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg şi nu va fi efectuat concomitent.
Tratamentul cu IMAO trebuie terminat cu cel puţin 2 săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu
CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg.
Datorită existenţei posibilităţii apariţiei fotosensibilităţii, se recomandă ca pacienţii să se protejeze de
radiaţiile solare puternice, pe durata tratamentului cu carbamazepină.
În cazuri izolate s-a constatat afectarea fertilităţii masculine şi/sau tulburări ale spermatogenezei, fără a
se stabili o relaţie cauzală cu administrarea de carbamazepină.
Datorită inducţiei hepatice, CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg poate diminua efectul terapeutic al
medicamentelor ce conţin estrogeni şi/sau progesteron, determinând o contracepţie ineficientă,
recurenţa simtomelor sau a hemoragiilor intermenstruale.
Deşi corelaţiile între dozaj şi nivelul plasmatic al carbanmazepinei şi între nivelul plasmatic şi
eficacitatea clinică sau tolerabilitate nu sunt foarte exacte, monitorizarea nivelelor plasmatice poate fi
5
utilă în următoarele situaţii: creşterea frecvenţei convulsiilor, în timpul sarcinii, în cazul administrării
la copii şi adolescenţi, în cazuri de tulburări de absorbţie, în cazuri de suspiciune a toxicităţii când se
administrează mai multe medicamente asociate.
Administrarea CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg sau a altor antiepileptice în cursul sarcinii poate
determina apariţia sindromului de întrerupere la nou-născut, cu apariţia de convulsii şi/sau deprimare
respiratorie, vărsături, diaree şi/sau reducerea asimilării medicamentelor.
Consumul băuturilor alcoolice trebuie evitat, deoarece alcoolul creşte riscul reacţiilor adverse ale
carbamazepinei.
S-a demonstrat că în cazul administrării de carbamazepină la persoanele de origine Thai şi chineză
Han, există o legătură strânsă între prezenţa HLA-B
* 1502 la aceste populaţii şi riscul dezvoltării de
reacţii cutanate severe, cunoscute sub numele de sindrom Steven-Johnson (SSJ). Ori de câte ori este
posibil, înainte de începerea tratamentului cu carbamazepină, aceste persoane trebuie testate în vederea
depistării acestor alele. În cazul unui test pozitiv, tratamentul cu carbamazepina nu trebuie început
decât dacă nu există altă alternativă terapeutică. Pacienţii la care testul pentru HLA-B
* 1502 este
negativ prezintă risc mic de apariţie a SSJ, deşi, foarte rar, reacţiile pot totuşi surveni.
Din cauza absenţei datelor, nu se cunoaşte cu claritate dacă toate persoanele de origine sud-est asiatică
prezintă acest risc.
S-a demonstrat, la populaţia caucaziană, faptul că prezenţa alelelor HLA-B
* 1502 nu se asociază cu
apariţia SSJ.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri care determină creşterea concentraţie plasmatice de carbamazepină
Carbamazepina este metabolizată de sistemul citocromului P 450 (predominant de izoenzima CYP
3A4).
Asocierea cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4, a citocromului P 450 determină creşterea concentraţiei
plasmatice, cu risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse (de exemplu ameţeli, ataxie, oboseală,
diplopie). În mod similar întreruperea administrării unui inductor al izoenzimei CYP3A4 duce la
scăderea ratei de metabolism a carbamazepinei, cu creşterea nivelului său plasmatic. Din acest motiv,
concentraţia plasmatică de carbamazepină trebuie monitorizată pentru a preveni apariţia acestor
simptome, iar doza trebuie redusă dacă este necesar.
Medicamentele ce pot creşte concentraţia plasmatică a carbamazepinei sunt:
- antibiotice macrolide (de exemplu eritromicină, troleandomicin, iosamycin, claritromicină);
- antimicotice derivaţi de azole (cum ar fi itraconazol, ketonazol, fluconazol);
- antagonişti de calciu (de exemplu verapamil, diltiazem);
- antituberculoase ( isoniazida);
- inhibitori de protează folosiţi în tratamentul infecţiei HIV (ritonavir);
- antihistaminice (terfenadin, loratadina);
- antidepresive (fluoxetina, desipramina şi fluvoxamina);
- nicotinamida (în doze crescute la adulţi);
- acetazolamidă, dextropropoxifen/propoxifen, viloxazină, danazol, nefazodona, cimetidina.
- sucul de grepfruit. S-au raportat creşteri ale biodisponibilităţii carbamazepinei şi a concentraţiilor
plasmatice în urma consumului de suc de grepfruit.
Asocieri care determină scăderea concentraţie plasmatice de carbamazepină
Asocierea cu inductori ai izoenzimei CYP3A4, a citocromului P 450 determină scăderea concentraţiei
plasmatice, necesitând ajustarea corespunzătoare de CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg. Din acest
motiv, concentraţia plasmatică de carbamazepină trebuie monitorizată pentru a preveni scăderea
efectului terapeutic.
De asemenea carbamazepina îşi induce şi propriul său metabolism, izoenzima CYP 3A4 fiind
principala enzimă ce catalizează formarea de 10, 11epoxid-carbamazepină.
Medicamente inductoare enzimatice sunt:
- alte anticonvulsivante (fenobarbital, fenitoină, primidonă, acid valproic, clonazepam). Pe de altă
parte, concentraţia plasmatică a metabolitului activ farmaceutic, carbamazepină-10, 11-epoxid, poate
creşte în urma administrării acidului valproic şi primidonei. Datorită influenţei reciproce, în special la
administrarea concomitentă cu unele antiepileptice, este necesară monitorizarea concentraţiei
plasmatice şi ajustarea dozei dacă este necesar.
6
- teofilina;
- rifampicina;
- doxorubicina;
- cisplatinul;
- clonazepam;
- acid valproic;
- oxcarbazepină;
- sunătoare (Hypericum perforatum).
Mefloquina poate antagoniza efectul antiepileptic al carbamazepinei.
Acidul valproic şi primidona cresc nivelul plasmatic al metabolitului activ farmacologic al
carbamazepinei (10, 11epoxid-carbamazepină) astfel încât poate fi necesară ajustarea dozei de
CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg.
Isotretinoidul a fost raportat că modifică biodisponibilitatea şi/sau clearence-ul carbamazepinei şi a
metabolitului său activ farmacologic, astfel încât concentraţia plasmatică a carbamazepinei trebuie
atent monitorizată.
Efectul carbamazepinei asupra concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente
Carbamazepina induce sistemul citocromului P450, predominant izoenzima CYP 3A4, astfel încât
concentraţiile plasmatice ale substanţelor degradate pe calea sistemului citocromului P 450, folosind
izoenzima CYP 3A4, pot fi reduse, cu diminuarea sau chiar abolirea efectului acestora, necesitând
ajustare corespunzătoare.
Aceasta se aplică pentru următoarele medicamente ce se metabolizează hidroxilare microzomială
folosind citocromul P450:
- alte anticonvulsivante (clonazepam, etosuximidă, felbamat, primidonă, lamotrigine, tiagabin,
topiramat, acid valproic);
- benzodiazepine (alprazolam, clobazam);
- neuroleptice tipice (haloperidol, bromperidol) şi neuroleptice atipice (clozapină, olanzapină,
risperidonă, quetiapină);
- antidepresive triciclice (de ex. imipramină, amitriptilină, nortriptilină, clomipramin);
- tetracicline (ex. doxiciclina);
- antimicotice, derivaţi de azole (ex. vericonazol, itraconazol);
- alte substanţe: praziquantel, caspofungin, indinavir, saquinavir, ritonavir, fentanil, midazolam,
fenazonă, metilfenidat, metadonă, tramadol, teofilină, chinidină, digoxin, propranolol, felodipină,
isradipină, flunarizin, ciclosporină, tacrolimus, levotiroxină;
- corticosteroizi (prednisolon, dexametazonă);
- anticoagulante (warfarina, fenprocumon, dicumarol);
- contraceptive hormonale; dacă se administreză pilula anticoncepţională pot să apară sângerări bruşte
intermenstruale şi atenuarea acţiunii contraceptivelor hormonale.
Din această cauză, contraceptivele orale trebuie să conţină peste 50 mg estrogen sau se recomandă
metode contraceptive nonhormonale.
La administrarea concomitentă cu carbamazepină, concentraţia plasmatică a fenitoinei poată să crească
sau să scadă, determinând în cazul creşterii concentraţiei plasmatice stări de confuzie care, în cazuri
excepţionale, pot ajunge până la comă. Nivelul plasmatic al mefenutoinei este crescut în rare cazuri de
asocierea cu carbamazepină.
În administrarea concomitentă, carbamazepina poate să scadă concentraţia plasmatică a bupropionului
şi să crească concentraţia plasmatică a metabolitului său hidroxibupropion şi astfel să determine
reducerea eficacităţii clinice şi a siguranţei bupropionului.
La administrarea concomitentă, carbamazepina poate să scadă concentraţia plasmatică a trazodonului;
totuşi se pare că potenţează efectul antidepresiv al trazodonului.
Alte asocieri ce trebuie luate în considerare
Administrarea concomitentă de carbamazepină şi şi neuroleptice sau metoclopramid facilitează
apariţia reacţiilor adverse neurologice, fiind necesară ajustarea dozei neurolepticului folosit.
Tratamentul anterior cu neuroleptice trebuie întrerupt cu cel puţin 8 săptămâni înainte de administrarea
carbamazepinei şi nu trebuie urmat concomitent. Trebuie acordată atenţie următoarelor semne
7
neurotoxice: mers nesigur, ataxie, nistagmus orizontal, reflexe musculare intrinseci crescute,
fasciculaţii musculare.
Date din literatură demonstrează că administrarea carbamazepinei adiţional tratamentului preexistent
cu neuroleptice, creşte riscul apariţiei sindromului neuroleptic major sau a sindromului Stevens-
Johnson.
De subliniat faptul că, mai ales, administrarea concomitentă a litiului şi carbamazepinei poate potenţa
efectul neurotoxic al celor două substanţe. Prin urmare, este necesară monitorizarea atentă a
concentraţiilor sanguine ale celor două substanţe.
Hepatotoxicitatea izoniazidei poate creşte datorită administrării de carbamazepină.
Administrarea concomitentă de carbamazepină şi unele (hidroclorotiazidă, furosemid) poate determina
apariţia simptomelor de hiponatremie.
Eficacitatea relaxantelor musculare (de exemplu pancuronium) poate fi redusă datorită administrării
concomitente de carbamazepină. Pacienţii trataţi cu relaxante musculare trebuie monitorizaţi în această
privinţă, iar doza agenţilor de relaxare musculară crescută, dacă este necesar.
Asocierea carbamazepinei cu paracetamol poate reduce biodisponibilitatea paracetamolului.
Se pare că administrarea carbamazepinei creşte eliminarea hormonilor tiroidieni şi creşte necesarul
administrării lor la pacienţii cu hipotiroidism. Din acest motiv, la începutul şi la sfârşitul tratamentului
cu carbamazepină, la pacienţii care primesc tratament de substituţie, parametrii tiroidieni trebuie
monitorizaţi. Dacă este necesar, doza preparatelor hormonale tiroidiene trebuie ajustată. În unele
cazuri, administrarea tratamentului cu carbamazepină concomitent cu anticonvulsivante (de ex.
fenobarbital), poate afecta funcţia tiroidei.
Administrarea concomitentă de antidepresive de tipul inhibitorilor de readministrare ai serotoninei (de
exemplu fluoxetin) poate determina sindrom serotoninergic toxic.
Nu se recomandă administrarea concomitentă de carbamazepină şi nefazodonă (antidepresiv),
deoarece carbamazepină poate determina o reducere marcantă a concentraţiei plasmatice a
nafazodonei, ce progresează spre pierderea acţiunii terapeutice.
Datorită asemănării structurale a carbamazepinei cu antidepresivele triciclice, nu se recomandă
administrarea CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg în asociere cu inhibitori ai monoamin oxidazei
(IMAO). Înainte de administrarea de CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg tratamentul cu IMAO trebuie
întrerupt cu cel puţin două săptămâni înainte, dacă starea clinică o permite.
CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg, ca şi alte medicamente psihoactive, poate reduce toleranţa la
alcool, iar alcoolul poate creşte riscul de apariţie a reacţiilor adverse asupra sistemului nervos central
ale carbamazepinei, prin urmare se recomandă evitarea consumului de alcool în timpul tratamentului.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei
de reproducere (vezi pct 5.3).
Anticonvulsivantele au efecte farmacologice dăunătoare asupra sarcinii şi/sau a dezvoltării
embrionare/fetale. La femeile gravide, CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg se recomandă a fi
administrat, dacă este posibil, în monoterapie, riscul apariţiei malformaţiilor fiind mai crescut în cazul
terapiei antiepileptice combinate. Riscul apariţiei malformaţiilor congenitale creşte la administrare de
doze crescute mai ales în primele trei luni de sarcină şi acestea includ: dismorfism craniofacial uşor,
hipoplazia unghiilor de la mâini, retard în dezvoltare, malformaţii cardiovasculare, spina bifida. Pe
parcursul primelor 3 luni de sarcină, şi în special între zilele 20 şi 40 după concepţie, carbamazepina
trebuie administrată în cea mai mică doză eficace, cu monitoriz
area concentraţiilor plasmatice care
trebuie să fie la nivelul cel mai scăzut al curbei terapeutice (3-7μg/l).
Având în vedere aceste circumstanţe, trebuie administrat la femeile însărcinate numai dacă este
absolut necesar şi dacă beneficiul terapeutic matern depăşeşte riscurile potenţiale asupra fătului şi nou-
născutului.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate despre necesitatea planificării şi monitorizării sarcinii.
Deficitul de acid folic, accentuat de efectul de inducere-enzimatică al carbamazepinei, poate fi un
factor adiţional pentru dezvoltarea malformaţiilor. Din această cauză administrarea acidului folic poate
fi utilă înainte şi în timpul sarcinii.
Pentru a fi evitate tulburările de coagulare este recomandată administrarea profilactică a vitaminei K
1,
în ultimele săptămâni de sarcină sau la nou-născut după naştere.
Carbamazepina şi metaboliţii săi activi trec în laptele matern, în cantităţi de aproximativ 25-60% din
concentraţiile plasmatice.
8
CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg se poate administra pe perioada alăptării, cu supravegherea atentă
a sugarului, pentru a se observa posibilele efecte adverse ale carbamazepinei (somnolenţă accentuată,
reacţii alergice cutanate). Dacă apar astfel de efecte ale substanţei, alăptarea trebuie întreruptă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Din cauza apariţiei reacţiilor adverse la nivelul sistemului nervos central, cum ar fi ameţeli şi
somnolenţă, mai ales la iniţierea tratamentului sau în cazul ajustării dozelor, CARBAMAZEPIN
BIOEEL 200 mg poate reduce viteza de reacţie şi abilitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Aceste efecte pot fi potenţate de consumul de alcool. Chiar şi atunci când simptomatologia afecţiunii
de bază care trebuie tratată este controlată adecvat sub tratament cu CARBAMAZEPIN BIOEEL 200
mg, acesta poate reduce capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
De aceea, conducerea de vehicule, folosirea utilajelor sau alte activităţi periculoase trebuie evitate pe
toată durata sau cel puţin în primele câteva zile de tratament. Decizia asupra acestei probleme va fi
luată de către medic şi trebuie să se bazeze pe răspunsul pacientului la tratament şi pe doza utilizată.
4.8 Reacţii adverse
La administrarea carbamazepinei în monoterapie riscul apariţiei reacţiilor adverse este mai scăzut
decât la administrarea concomitentă cu alte antiepileptice (terapie combinată).
Majoritatea reacţiilor adverse apar în funcţie de doză, în special la iniţierea tratamentului şi sunt
tranzitorii, dispărând spontan după câteva zile sau după reducerea dozei. În mod particular la începutul
tratamentului cu CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg, sau în cazul administrării unei doze iniţiale
crescute, precum şi în cazul administrării la vârstnici anumite reacţii adverse apar mai frecvent, cum
sunt reacţiile adverse asupra sistemului nervos central (ameţeli, cefalee, ataxie, somnolenţă,
fatigabilitate, diplopie), tuburări gastro-intestinale (greaţă, vărsături) precum şi reacţiile alergice. De
aceea, se recomandă ca dozele de CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg să fie ajustate şi individualizate.
Au fost raportate următoarele reacţii adverse:
Tulburări ale sistemului nervos central:
Foarte frecvente (la mai mult de un un pacient din 10) :
- ameţeli, ataxie, somnolenţă, fatigabilitate;
Frecvente (la mai mult de un pacient din 100 dar mai puţin de un pacient din 10) :
- cefalee; la pacienţii vârstnici confuzie şi nelinişte (agitaţie), diplopie, tulburări de acomodare (vedere
înceţoşată);
Mai puţin frecvente (la mai mult de un pacient din 1000 dar mai puţin de un pacient din 100) :
- mişcări anormale involuntare cum ar fi tremor, flaping tremor, distonie, ticuri;
Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000)
- tulburări diskinetice cum ar fi diskinezie oro-facială şi coreoatetoză (mişcări involuntare în aria
orofacială, cum ar fi grimasele), tulburări oculomotorii, tulburări de vorbire (disartrie sau vorbire
încetinită), nevrite periferice, parestezii, slăbiciune musculară şi simptome paretice;
- sindrom neuroleptic malign, în special în asociere cu neuroleptice.
Există dovezi că administrarea de carbamazepină agravează simptomele în scleroza multiplă.
În timpul tratamentului cu carbamazepină s-au raportat cazuri de meningite aseptice.
Ca şi în cazul administrării altor antiepileptice, frecvenţa crizelor poate creşte sub tratamentul cu
carbamazepină; în cazuri particulare poate să apară pierderea de scurtă durată a conştienţei (crize
akinetice), la iniţierea terapiei sau la creşterea dozei.
Foarte rare (la mai puţin de un pacient din 10 000 inclusiv raportări izolate :
- au fost raportate tulburări de vorbire, parestezie, miastenie, polineuropatie, ca şi pareze ale
membrelor inferioare şi disgeuzie.
Tulburări psihiatrice
Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000)
- halucinaţii (vizuale sau acustice), depresie, lipsa energiei şi a motivaţiei, oboseală, comportament
agresiv, agitaţie, confuzie ;
Foarte rare (la mai puţin de un pacient din 10 000 inclusiv raportări izolate):
- activarea psihozelor latente.
9
Tulburări cutanate şi a ţesutului subcutanate:
Foarte frecvente (la mai mult de un un pacient din 10) :
- reacţii alergice cutanate, cu sau fără febră, urticarie, care pot fi severe;
Mai puţin frecvente (la mai mult de un pacient din 1000 dar mai puţin de un pacient din 100) :
- dermatită exfoliativă, eritrodermie, sindrom Lyell, , şi lupus eritematos diseminat.
Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000) :
- sindrom asemănător lupusului eritematos, prurit;
Foarte rare (la mai puţin de un pacient din 10 000 inclusiv raportări izolate :
- sindrom Stevens-Johnson, necroliza epidermică toxică, fotosensibilitate, eritem multiform şi nodos,
pigmentările tegumentare patologice, purpură, acnee, alopecia, hiperhidroză, vasculitele, hirsutismul,.
Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic
Foarte frecvente (la mai mult de un un pacient din 10) :
- leucopenie; leucopenia benignă are caracter tranzitor în 10% din cazuri şi persistentă în 2% din
cazuri şi apare mai ales în primele 4 luni de terapie.
Frecvente (la mai mult de un pacient din 100 dar mai puţin de un pacient din 10) :
- trombocitopenia, eozinofilia;
Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000) :
- leucocitoză, limfadenopatie, deficienţă de acid folic;
Foarte rare (la mai puţin de un pacient din 10 000 inclusiv raportări izolate :
- agranulocitoză şi anemia aplastică, alte forme de anemie (hemolitică, megaloblastică-administrarea
carbamazepinei poate determina scăderea concentraţiei serice de acid folic, scăderea concentraţiei de
vitamina B12 şi creşterea concentraţiei serice de homocisteină), reticulocitoză, aplazie eritrocitară,
porfirie acută intermitentă.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente (la mai mult de un un pacient din 10) :
- greaţă, vărsături;
Frecvente (la mai mult de un pacient din 100 dar mai puţin de un pacient din 10) :
- anorexie, xerostomie;
Mai puţin frecvente (la mai mult de un pacient din 1000 dar mai puţin de un pacient din 100) :
- diareea sau constipaţia.
Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000) :
- dureri abdominale;
Foarte rare (la mai puţin de un pacient din 10 000 inclusiv raportări izolate :
- inflamaţii ale mucoaselor în regiunea orofaringiană (stomatită, gingivită, glosită), pancreatită.
Tulburări hepato-biliare
Foarte frecvente (la mai mult de un un pacient din 10) :
- creşterea gamma-GT (datorită inducţiei enzimatice hepatice), care de obicei nu este veidentă clinică;
Frecvente (la mai mult de un pacient din 100 dar mai puţin de un pacient din 10) :
- creşterea fosfatazei alcaline;
Mai puţin frecvente (la mai mult de un pacient din 1000 dar mai puţin de un pacient din 100) :
- creşterea transaminazelor;
Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000) :
- icter, hepatită (colestatică, hepatocelulară, sau mixtă);
Foarte rare (la mai puţin de un pacient din 10 000 inclusiv raportări izolate :
- hepatită granulomatoasă, insuficienţă hepatică ce apare de obicei pe un teren alergic şi poate pune
viaţa pacientului în pericol, mai ales în primele luni de terapie.
Tulburări ale organelor de simţ
Foarte rare (la mai puţin de un pacient din 10 000 inclusiv raportări izolate):
- tulburări de gust;
10
- conjunctivitele, opacifieri ale cristalinului. Apariţia retinotoxicităţii, care s-a diminuat în urma
întreruperii tratamentului cu carbamazepină, a fost raportată la 2 pacienţi care au urmat tratament cu
carbamazepină pe termen lung.
- tulburări de auz: hiperacuzie şi hipoacuzie, tinitus, tulburări de percepţie a sunetelor.
Tulburări musculo-scheletale şi a ţesuturilor adiacente:
Foarte rare (la mai puţin de un pacient din 10 000 inclusiv raportări izolate) :
- artralgia, mialgia şi crampele musculare. Aceste simptome au dispărut după întreruperea
administrării de carbamazepină.
Tulburări respiratorii
Foarte rare (la mai puţin de un pacient din 10 000 inclusiv raportări izolate) :
- reacţii de hipersensibilitate pulmonară cu pirexie, dispnee şi pneumonită sau pneumonie (alveolită) şi
fibroză pulmonară.
Tulburări cardio-vasculare
Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000) :
- tulburări de conducere cardiacă, hipertensiune sau hipotensiune arterială;(
Foarte rare (la mai puţin de un pacient din 10 000 inclusiv raportări izolate) :
- bradicardie, aritmii şi agravarea afecţiunilor cardiace preexistente, mai ales la pacienţii vârstnici, bloc
atrioventricular, fiind asociat în cazuri izolate cu sincope, colaps, insuficienţă cardiacă congestivă;
- tromboflebită şi trombembolism.
Tulburări endocrine şi metabolice
Frecvente (la mai mult de un pacient din 100 dar mai puţin de un pacient din 10) :
- retenţie hidrică, edeme, creştere în greutate, hiponatremie şi reducerea osmolarităţii plasmatice
datorită efectului similare cu hormonul antidiuretic (ADH), ducând în rare cazuri la intoxicaţie cu apă,
însoţită de letargie, vărsături, cefalee, confuzie şi alte tulburări neurologice;
Foarte rare (la mai puţin de un pacient din 10 000 inclusiv raportări izolate) :
- creşterea prolactinei cu sau fără manifestări clinice, cum ar fi ginecomastie, galactoree, teste ale
funcţiei tiroidiene modificate;
- scăderea l-tiroxinei (FT4, T3, T4) şi creşterea TSH, în general fără manifestări clinice;
- tulburări ale metabolismului osos (scăderea calciului plasmatic şi a 25-OH-colecalciferolului) ducând
la apariţia osteomalaciei;
- creşterea concentraţiei de colesterol, incluzând HDL colesterol şi colesterolul liber sanguin şi
creşterea concentraţiei trigliceridelor.
Tulburări genito-urinare
Foarte rare (la mai puţin de un pacient din 10 000 inclusiv raportări izolate) :
- nefrite interstiţiale, insuficienţă renală, alte disfuncţii renale (albuminurie, hematurie, oligurie şi
creşterea ureei sangvine), polakiurie, retenţie urinară, disurie);
- disfuncţii sexuale cum ar fi impotenţa, reducerea libidoului, reducerea fertilităţii masculine şi/sau
modificarea spermogenezei.
Reacţii de hipersensibilitate
Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000) :
- reacţii hipersensibilitate întârziată, asociate cu febră, exantem, vasculită, limfadenopatie, artralgie,
leucopenie, eozinofilie, hepato şi splenomegalie sau valori modificate ale funcţiei hepatice. Aceste
simptome pot să apară în diferite combinaţii şi afectează şi alte organe, cum ar fi plămânii, rinichii,
pancreasul, miocardul şi colonul.
Foarte rare (la mai puţin de un pacient din 10 000 inclusiv raportări izolate):
- reacţii anafilactice, edem angioneurotic.
- meningită aseptică cu mioclonii şi eozinofilie periferică.
În cazul apariţiei acestor reacţii de hipersensibilitate tratamentul cu CARBAMAZEPIN BIOEEL 200
mg trebuie întrerupt imediat.
4.9 Supradozaj
11
Simptome
În caz de supradozaj cu CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg, principale semne şi simptome prezente
implică sistemul nervos central, sistemul cardiovascular şi respirator.
SNC : deprimarea sistemului nervos central, dezorientare, somnolenţă, agitaţie, halucinaţii, comă,
tulburări de vedere, dificultăţi de vorbire, disartrie, nistagmus, ataxie, diskinezie, hiperreflexie iniţială,
urmată apoi de hiporeflexie, convulsii, tulburări psihomotorii, mioclonii, hipotermie, midriază.
Tulburări respiratorii : deprimare respiratorie, edem pulmonar ;
Tulburări cardiovasculare: tahicardie, hipotensiune şi uneori hipertensiune, tulburări de conducere cu
lărgirea complexelor QRS, sincope asociate stopului cardiac ;
Tulburări gastro-intestinale : vărsături, stază gastrică, reducerea motilităţii intestinale ;
Tulburări renale : retenţie urinară, oligurie sau anurie, retenţie hidrică, intoxicaţie cu apă datorită
efectului asemănător hormonului antidiuretic (ADH) .
Simptomatologia poate fi agravată şi/sau modificată de ingestia concomitentă de alcool sau a altor
medicamente (în special antidepresive triciclice, barbiturice, hidantoină).
Modificări paraclinice : hiponatremie, acidoză metabolică, hiperglicemie, creşterea
creatinfosfokinazei musculare.
Tratament
Nu există un antidot specific.
Tratamentul este simptomatic, în funcţie de starea clinică a pacientului şi se realizează în spital sub
atenta supraveghere a medicului, într-o secţie de terapie intensivă. Pentru menţinerea funcţiilor vitale
este necesară o monitorizare atentă a funcţiei cardiace şi respiratorii, a concentraţiei plasmatice a
carbamazepinei, precum şi corectarea dezechilibrelor electrolitice.
Evacuarea conţinutului gastric pentru înlăturarea substanţei neabsorbite se realizează cât mai repede
posibil (inducerea vărsăturii, lavaj gastric),precum şi reducerea absorbţiei (prin administrarea de
cărbune activat sau laxativ). Întârzierea evacuării gastrice determinată de carbamazepină determină o
întârziere a absorbţiei, ducând la recăderi în cursul revenirii din intoxicaţie. Recăderi şi agravări ale
simptomatologiei pot fi anticipate în ziua a doua şi a treia de la intoxicaţie.
Recomandări speciale :
În caz de hipotensiune se administează dopamină sau dobutamină i.v.
În cazul aritmiilor tratamentul este individualizat în funcţie de boala de bază.
În cazul apariţiei convulsiilor se vor administra benzodiazepine (ex. diazepam) sau alte
anticonvulsivante potrivite. Nu se recomandă folosirea barbituricelor deoarece pot induce deprimare
respiratorie, mai ales la copii.
În cazul apariţiei hiponatremiei sau a intoxicaţiei cu apă se recomandă restricţie de lichide şi
administrarea ser fiziologic 0,9%, în perfuzie lentă.
Diureza forţată, hemodializa şi dializa peritoneală, nu sunt eficiente deoarece carbamazepina se leagă
în proporţie mare de proteinele plasmatice.
Se recomandă hemoperfuzia cu cărbune activat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic
ă: antiepileptice, derivaţi de carboxamidă , cod ATC: N03AF01
Carbamazepina este un anticonvulsivant, derivat N-carbamil al iminostilbenului, înrudit chimic cu
imipramina şi alte antidepresive triciclice. Efectul anticonvulsivant demonstrat experimental la
animale este prezent atât în convulsiile induse prin electroşoc, cât şi prin administrarea de pentetrazol,
ceea ce indică eficacitatea carbamazepinei atât în convulsiile tonice, cât şi clonice.
Carbamazepina are şi un efect sedativ, observat mai ales la începutul tratamentului. Efectul sedativ
devine minimm în cazul tratamentului cronic şi reprezintă un avantaj în tratamentul epilepsiilor
complicate cu tulburări psihice.
Este în principal indicată în tratametul epilepsiei (crize parţiale, simple sau complexe, cu sau fără
generalizare secundară, convulsii tonico-clonice generalizate şi forme mixte ale acestor tipuri), dar şi
durerea de tip nervos, cum sunt nevralgiile de trigemen şi glosofaringian.
12
Mecanismul de acţiune al carbamazepinei este numai parţial cunoscut. Carbamazepina stabilizează
hiperexcitabilitatea membranei neuronale, inhibând descărcările neuronale repetitive şi reduce
transmiterea sinaptică a impulsurilor excitatorii prin blocarea canalelor de sodiu voltaj dependente.
Reducerea eliberării de glutamat şi stabilizarea membranei neuronale contribuie suplimentar la efectul
antiepileptic. Alte acţiuni a căror semnificaţie pentru efectul antiepileptic nu a fost precizată, sunt
inhibarea eliberării şi recaptării neuronale a noradrenalinei, antagonizarea acţiunii adenozinei la
nivelul receptorilor specifici.
Inhibarea tournover-ului dopaminei şi noradrenalinei poate fi responsabilă de proprietăţile
antimaniacale a carbamazepinei.
Ameliorarea durerii în nevralgia de trigemen se realizează, probabil, prin inhibarea transmiterii
impulsurilor la nucleul spinal al nervului trigemen.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
În funcţie de forma farmaceutică, după administrarea orală, absorbţia carbamazepinei este aproape
completă, dar viteza absorbţiei este mai lentă în cazul comprimatelor. Pentru a evita reapariţia
convulsiilor sau reacţiilor adverse este mai prudent să se evite schimbarea diferitelor forme
farmaceutice. Ingestia de alimente nu are nicio influenţă asupra absorbţiei de carbamazepină.
Timpul de înjumătăţire plasmatică este în medie de 8,5 ore, dar poate prezenta variaţii mari
intraindividuale şi interindividuale (1,72-12 ore).
Concentraţiile plasmatice maxime se ating în 12 ore după administrarea unei doze unice orale de
carbamazepină. După administrarea unei doze unice de 400 mg carbamazepină, sub formă de
comprimate, concentraţia plasmatică maximă este de aproximativ 4,5 µg/ml.
Concentraţia plasmatică nu variază liniar cu doza şi are un traseu plat al curbei în limitele unor doze
ridicate.
Concentraţia plasmatică de echilibru este atinsă în aproximativ 1 – 2 săptămâni, în funcţie de
autoinducţia individuală determinată de carbamazepină şi heteroinducţia determinată de alte
medicamente inductoare enzimatice asociate, precum şi de statusul anterior începerii tratamentului, a
dozei şi duratei de tratament. Nu există o corelaţie strânsă între doza de carbamazepină şi concentraţia
plasmatică în starea de echilibru.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie la om este între 0,8 şi 1,9 l/kg.
Legarea carbamazepinei de proteinele plasmatice este între 70 şi 80%.
Forma liberă plasmatică pătrunde rapid în creier, concentraţia carbamazepinei în lichidul cefalo-
rahidian atingând aproximativ 30% din concentraţia plasmatică.
Concentraţia carbamazepinei în salivă este similară concentraţiei carbamazepinei nelegată de
proteinele plasmatice şi se află în corelaţie cu concentraţia plasmatică (aproximativ 20-30%).
Carbamazepina traversează bariera placentară şi este excretată în laptele matern (cu o concentraţie de
aproximativ 25-60% faţă de cea din plasmă).
Metabolism
Metabolizarea carbamazepinei se realizează la nivelul ficatului prin oxidare enzimatică implicând
sistemul microzomial al citocromului P 450, în principal izoenzima P450 3A4, cu formarea mai multor
metaboliţi, dintre care unul este activ farmacologic (10, 11 eposid –carbamazepina). În continuare
metaboliţii sunt glucuronoconjugaţi şi eliminaţi urinar. În urina umană au fost identificaţi până în
prezent 7 metaboliţi ai carbamazepinei. Printre aceştia, metabolitul inactiv farmacologic trans-10, 11-
dihidroxi-10, 11-dihidrocarbamazepină a avut cel mai mare procentaj cantitativ; metabolitul 10, 11-
epoxid - carbamazepină se observă în procent de aproximativ 0,1-2%. Alte căi de biotransformare a
carbamazepinei (dezaminare, hidroxilare, glucuronoconjugare) duc la formarea de variaţi compuşi
monohidroxilaţi precum şi la formarea de N-glucuronid carbamazepină.
Fiind un inductor enzimatic, carbamazepina poate să-şi inducă propriul metabolism, acest fenomen
fiind responsabil de reducerea timpului de înjumătăţire la administrarea dozelor repetate.
Excreţie
După administrarea orală a unei doze unice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al
carbamazepinei este de aproximativ 36 ore, în timp ce după administrarea de doze repetate în
13
tratamentul cronic, timpul de înjumătăţire scade cu circa 50% (16-24 de ore), datorită autoinducţiei
enzimatice, în funcţie de durata tratamentului.
Timpul de înjumătăţire scade în cazul unei terapii asociate cu alte antiepileptice inductoare enzimatice
(fenitoină, fenobarbital) la 9-10 ore.
După o singură administrare orală, aproximativ 72% din doză este excretată urinar sub formă de
metaboliţi. Restul de aproximativ 28% este excretat prin fecale, parţial în formă neschimbată. Numai
2-3% din substanţa excretată în urină este prezentă sub formă de carbamazepină nemodificată.
Farmacocinetica în situaţii clinice speciale
Concentraţiile plasmatice de echilibru a carbamazepinei, considerate ca nivel terapeutic variază
considerabil interindividual; pentru majoritatea pacienţilor nivelul terapeutic al carbamazepinei este
între 4-12 µg/ml, ceea ce corespunde cu 17-50 µmol/l, iar concentraţia metabolitului activ (10,11
epoxid-carbamazepină) este 30% din nivelul plasmatic al carbamazepinei.
Datorită intensificării eliminării carbamazepinei la copii, sunt necesare doze mai crescute la copii
(mg/ml) decât la adulţi pentru a menţine concentraţia plasmatică în intervalul terapeutic.
La vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor.
La pacienţii cu afectarea funcţiei hepatice şi renale nu sunt date disponibile privind farmacocinetica
carbamazepinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Testele de mutagenitate in vitro şi in vivo efectuate la animale au indicat lipsa potenţialului mutagen al
carbamazepinei.
Într-un studiu de cancerogenitate, efectuat la şobolani, cărora li s-a administrat oral carbamazepină
timp de peste 2 ani, s-a observat creşterea incidenţei tumorilor hepatocelulare la femele şi incidenţa
tumorilor benigne testiculare la masculi.
Legătura dintre tumorile asociate cu administrarea de carbamazepină la şobolani şi posibilitatea
apariţiei la om nu este precizată, dar trebuie luată în considerare la evaluarea raportului beneficiu-risc
atunci când se prescrie carbamazepină, cu supravegherea atentă a pacienţilor aflaţi sub tratament .
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şoareci, şobolani şi iepuri au
demonstrat faptul că administrarea orală în doze crescute (peste 200 mg/kg zilnic, de aproximativ 20
de ori mai mari decât doza administrată la om) a carbamazepinei în timpul organogenezei duce la
creşterea mortalităţii embrionare.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidrogenofosfat de calciu, celuloză microcristalină, amidonglicolat de sodiu (tip A), polividona, talc,
stearat de magneziu, laurisulfat de sodiu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
14
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. BIO EEL S.R.L.
Str. Bega nr. 5, Târgu Mureş, Judeţul Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
144/2007/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reautorizare - Iunie 2007
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie, 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
CARBAMAZEPIN BIOEEL200 mg, comprimate,
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine 200 mg carbamazepină.
Pentru excipienţi, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate
Comprimate neacoperite, sub formă de discuri plate de culoare alba sau aproape alba, cu diametrul 9
mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg este indicat în:
- tratamentul epilepsiei:
convulsii parţiale simple (convulsii focale), convulsii parţiale complexe (convulsii psihomotorii)
cu sau fără generalizare secundară;
convulsii generalizate tonico-clonice (epilepsie grand mal);
Carbamazepina nu este eficace în crizele akinetice (petit mal) şi convulsiile mioclonice. Mai mult
unele evidenţe sugerează o exacerbare a convulsiilor ce poate surveni la pacienţii cu absenţe atipice.
- tratamentul nevralgiei de trigemen, nevralgiei de glosofaringian sau alte nevralgii nevritice;
- în cazuri selecţionate de dureri tabetice;
- prevenirea convulsiilor în sindromul de sevraj alcoolic;
- profilaxia tulburărilor maniaco-depresive la pacienţii care nu răspund la terapia cu litiu.
4.2 Doze şi mod de administrare
Epilepsie:
Tratamentul cu CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg se începe gradat, adaptat individual, cu o doză
iniţială mică, unică, în funcţie de tipul şi severitatea tabloului clinic. După aceea, doza este crescută
lent până la doza de întreţinere cea mai eficientă, pentru a evita apariţia reacţiilor adverse asupra SNC,
cum sunt ameţelile şi letargia.
Doza terapeutică trebuie ajustată, în special în terapia combinată, prin determinarea nivelurilor
plasmatice ale carbamazepinei şi în funcţie de eficacitate clinică. Experienţa a evidenţiat faptul că
nivelul terapeutic al carbamazepinei este cuprins între 4 şi 12 micrograme/ml.
Din cauza fenomenului de autoinducţie enzimatică, este necesară ajustarea periodică a dozelor.
Dacă medicul nu prescrie altfel, se recomandă următoarea posologie:
Adulţi:
Doza iniţială recomandată este de 100 - 200 mg/zi, administrată în 1-2 ori pe zi (1-2 comprimate
CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg), care se măreşte treptat până la o doză zilnică de întreţinere de
800 -1200 mg/zi (4-6 comprimate CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg), administrată în 3-4 prize . În
unele cazuri doze de 1600 mg/zi sau chiar 2000 mg/zi pot fi necesare.
2
În cazul asocierii CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg la alte anti-epileptice existente în tratamentul
unui pacient cu epilepsie, doza de CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg se creşte treptat în timp ce
medicaţia concomitentă se menţine sau se ajustează în mod corespunzător.
Copii:
În general, pentru copii doza medie de întreţinere este de 10 - 20 mg/kg greutate corporală/zi, divizată
în mai multe prize.
La copii sub 5 ani, doza iniţială este de 10 mg/kg/zi, care poate fi crescută treptat, cu maxim 100 mg/zi
săptămânal, fără a depăşi 400 mg/zi. La copii sub 1 an nu se va depăşi 200 mg/zi.
La copii între 6-15 ani doza iniţială este de 200 mg în prima zi, în 2-4 prize, după care se măreşte cu
până la 100 mg pe zi, săptămânal; doza de întreţinere fiind de 400-800 mg pe zi şi nu trebuie depăşită
doza de 1000 mg/zi.
La vârstnici: este necesară ajustarea dozelor, datorită potenţialelor interacţiuni medicamentoase,
schema terapeutică fiind atent selectată la această grupă de vârstă.
Nevralgia de trigemen, nevralgia de glosofaringian:
Se începe cu o doză iniţială recomandată de 200-400 mg carbamazepină (1-2 comprimate
CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg) administrată în 1-2 prize. Doza poate fi crescută cu până la 200
mg/zi, la fiecare 4 zile, până la 600-800 mg carbamazepină (3-4 comprimate CARBAMAZEPIN
BIOEEL 200 mg), administrată în 3-4 prize, până la dispariţia durerii, apoi doza va fi redusă treptat.
Nu se recomandă depăşirea dozei de 1200 mg/zi.
La pacienţii vârstnici şi la cei sensibili este suficientă o doză iniţială de 100 mg carbamazepină de 2 ori
pe zi (un comprimat CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg pe zi).
Prevenirea crizelor la pacienţii cu sindrom de sevraj din dezalcoolizare:
Doza medie zilnică este de 600 mg carbamazepină în 2 prize (200 mg dimineaţa şi 400 mg seara). În
cazuri severe, doza poate fi mărită în primele zile până la 1200 mg carbamazepină.
Asocierea medicamentului CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg cu agenţi sedativi/hipnotici nu este
recomandată.
Totuşi, în funcţie de nevoia pacientului, CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg poate fi asociat cu alte
medicamente folosite în tratamentul sindromului de sevraj alcoolic.
Concentraţiile plasmatice de carbamazepină trebuie să fie verificate în mod regulat.
Având în vedere posibilele reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central şi
vegetativ, este recomandată monitorizarea clinică atentă (a se vedea pct 4.8 Reacţii adverse).
Profilaxia tulburărilor maniaco-depresive la pacienţii care nu răspund la terapia cu lititu:
Doza iniţială este de 400 mg zilnic, divizată în mai multe prize, crescând treptat până la controlul
adecvat al simptomatologiei sau până la atingerea unei doze totale de 1600 mg/zi, administrată în mai
multe prize. Doza uzuală de întreţinere este de 400-600 mg carbamazepină/zi, administrată în 1-2
prize.
La pacienţii cu afecţiuni hepatice, renale, cardiovasculare severe: este necesară reducerea dozelor.
La pacienţii cu boli severe cardiovasculare, hepatice sau renale şi la pacienţii în vârstă se recomandă o
doză mai scăzută.
Modul şi durata de administrare
Comprimatele se administrează oral, indiferent de orarul meselor, cu o cantitate suficientă de lichid
(de ex. 1 pahar cu apă).
Durata tratamentului depinde de indicaţia şi de reacţia de răspuns individuală a
pacientului. Administrarea medicamentului nu trebuie să fie oprită de către pacient din proprie
iniţiativă. Durata tratamentului este diferită de la caz la caz şi este stabilită de către medicul terapeut.
Tratamentul antiepileptic este un tratament de lungă durată. Se recomandă ca un medic specialist cu
experienţă în tratamentul epilepsiei să decidă, de la caz la caz, cu privire la începerea, durata şi
întreruperea administrării de CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg.
În tratamentul nevralgiei s-a dovedit eficace administrarea unei doze de întreţinere, doar până la
dispariţia durerii timp de câteva săptămâni. Doza trebuie apoi redusă treptat, cu atenţie pentru a ne
3
asigura că o remisiune spontană nu a apărut între timp. Dacă durerea reapare, trebuie continuat cu doza
de întreţinere iniţială.
În tratamentul sindromului de sevraj din dezalcoolizare, tratamentul cu CARBAMAZEPIN BIOEEL
200 mg poate fi oprit după 7-10 zile prin reducerea treptată a dozei.
Profilaxia tulburărilor maniaco-depresive este un tratament de lungă durată.
Ori de câte ori este posibil, înainte de a decide începerea tratamentului, pacienţii de origine Thai şi
chineză Han trebuie testaţi în vederea depistării HLA-B* 1502, deoarece prezenţa acestei alele este un
indicator de risc crescut de apariţie a sindromului Stevens-Johnson (SSJ) sever asociat utilizării
carbamazepinei.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la carbamazepină, alte medicamente cu structură asemănătoare (de exemplu
antidepresivele triciclice) sau la oricare dintre excipienţii medicamentului;
- bloc atrioventricular;
- mielosupresie în antecedente;
- porfirie intermitentă acută în antecedente;
- în crizele akinetice epileptice (petit mal);
- asocierea cu inhibitori de monaoaminoxidază (IMAO); înainte de administrarea de
CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg tratamentul IMAO trebuie întrerupt cu cel puţin două săptămâni
înainte.
- asocierea cu saquinavir (inhibitor de protează folosit în tratamentul infecţiei HIV/SIDA).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg nu este eficace în crizele akinetice (petit mal) şi convulsiile
mioclonice. Mai mult unele evidenţe sugerează o exacerbare a convulsiilor poate surveni la pacienţii
cu absenţe atipice.
În cazul tratamentului epilepsiei, la pacienţii cu convulsii mixte, care includ şi absenţe tipice sau
atipice, CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg se administrează cu precauţie. În cazul exacerbării acestor
convulsii tratamentul cu CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg trebuie întrerupt.Carbamazepina poate
provoca sau agrava crizele akinetice (absenţe), în consecinţă, CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg nu
trebuie administrat pacienţilor care suferă de aceste forme de convulsii.
O creştere a frecvenţei convulsiilor a fost observată în cazul schimbării formei orale a carbamazepinei
cu cea sub formă de supozitoare.
Dacă este necesară trecerea pacienţilor epileptici trataţi cu CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg la un alt
medicament antiepileptic, aceasta nu se va face brusc ci gradat, cu retragerea treptată a
CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg şi introducerea progresivă a celuilalt medicament.
Agranulocitoza şi anemia aplastică au fost asociate cu administrarea de carbamazepină; totuşi datorită
incidenţei foarte scăzute a acestor reacţii adverse, riscul estimat în cazul administrării de
CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg este dificil de evaluat. Riscul total în cadrul populaţiei generale
netratate este estimat la 4,7 persoane la un milion, pe an pentru agranulocitoză şi 2,0 persoane
/milion/an pentru anemia aplastică.
Dacă apar modificări ale numărului celulelor sanguine, în special leucopenie şi trombocitopenie poate
fi necesară întreruperea tratamentului cu CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg, în situaţia în care apar
concomitent simptome alergice, dermatologice, febră, dureri în gât. De asemenea tratamentul cu
CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg se întrerupe în cazul apariţiei unei mielosupresii semnificative.
Datorită reacţiilor adverse posibile menţionate mai sus şi reacţiilor de hipersensibilitate, trebuie
monitorizate la intervale regulate hemoleucograma completă, inclusiv reticulocitele şi sideremia la
începutul tratamentului şi periodic pe durata tratamentului.
Dacă în timpul tratamentului cu carbamazepină apar febră, dureri în gât, ulceraţii bucale, reacţii
alergice cutanate ca rash, hematoame, hemoragii peteşiale sau purpurice, cu umflarea ganglionilor
limfatici şi/sau simptoame de tip gripă, pacientul trebuie să consulte medicul imediat şi să se facă
control hematologic.
Reacţii cutanate uşoare, cum ar fi exantemul maculopapular sau macular izolat, sunt în majoritatea
cazurilor tranzitorii şi dispar în câteva zile sau săptămâni, fie la continuarea tratamentului după aceeaşi
schemă, fie la reducerea dozelor de carbamazepină. Pacientul trebuie atent monitorizat, orice
agravarea a rash-ului sau a simptomelor asociate impunând întreruperea tratamentului.
4
În cazul apariţiei reacţiilor alergice severe (sindrom Stevens-Johnson, sindrom Lyell's (necroliza
epidermală toxică) tratamentul cu CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg trebuie întrerupt imediat.
La pacienţii cu boli hepatice în antecedente sau la vârstnici CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg se
administrează cu prudenţă, cu monitorizarea atentă a funcţiei hepatice înainte de iniţierea şi periodic în
timpul tratamentului.
Dacă apar simptome de hepatită cum ar fi : oboseală, inapetenţă, greaţă, xantodermia, hepatomegalia,
pacientul trebuie sfătuit să se adreseze medicului fără întârziere.
Unele teste ale funcţiei hepatice pot fi modificate în timpul tratamentului cu CARBAMAZEPIN
BIOEEL 200 mg, dar nu este necesară întreruperea tratamentului: creşterea gamma glutamil
transferazei, a fosfatazei alcaline, datorită inducţiei enzimatice hepatice.
Luând în considerare posibilele reacţii adverse sus menţionate şi reacţia de hipersensibilitate, este
esenţial, în special în cazul unei terapii de durată, să se efectueze regulat analizele de sânge, testele
hepatice şi renale. Nivelul carbamazepinei şi, de asemenea, concentraţia plasmatică a celorlalte
antiepileptice, în cazul terapiei combinate, trebuie să fie monitorizate regulat şi dozele zilnice să se
reducă dacă este necesar.
CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg se administrează cu precauţie, după o atentă evaluare a raportului
beneficiu/risc potenţial la pacienţii cu istoric de boli cardiace, hepatice sau renale, diabet zaharat,
hiponatremie sau la pacienţii cu reacţii hematologice la alte medicamente antiepileptice. Se recomandă
determinarea înainte şi periodic în timpul tratamentului a ureei plasmatice şi urinare.
La pacienţii cu glaucom, se recomandă determinarea presiunii intraoculare la intervale regulate,
deoarece CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg are o uşoară activitate anticolinergică, fiind posibilă
creşterea presiunii intraoculare.
La pacienţii cu afecţiuni psihiatrice în ancedente trebuie atent monitorizaţi în timpul tratamentului cu
CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg, datorită posibilităţii de reactivare a unei psihoze latente. La
pacienţii vârstnici apar frecvent confuzia sau agitaţie, iar la copii tulburări de comportament.
Dacă la pacienţii cu epilepsie conversia tratamentului cu CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg la
tratamentul cu alt antiepileptic devine necesară, aceasta nu trebuie efectuată brusc, ci gradat.
La aproximativ 25-30% din pacienţi pot apare reacţii de hipersensibilitate încrucişată între
carbamazepină şi oxcarbazepină, fenitoină.
În cazul utilizării CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg pentru prevenirea convulsiilor din sindromul de
sevraj alcoolic, tratamentul este recomandat numai pacienţilor spitalizaţi.
Trebuie cunoscut faptul că reacţiile adverse la carbamazepină care apar în cazul tratamentului
simptomelor sindromului de sevraj alcoolic pot fi similare cu simptomele sevrajului sau pot fi
confundate cu ele.
Dacă CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg trebuie administrat, în cazuri excepţionale, împreună cu litiu
,
pentru profilaxia episoadelor maniaco-depresive, în cazul eficienţei reduse a litiului în monoterapie,
trebuie avut în vedere, pentru a evita interacţiunile nedorite, că nu trebuie depăşită o anumită
concentraţie plasmatică a carbamazepinei (8 micrograme/ml), astfel ca nivelul litiului să fie menţinut
într-un interval terapeutic scăzut (0.3-0.8 mval/l).
Tratamentul cu neuroleptice trebuie să fie încheiat cu mai mult de 8 săptămâni înainte de administarea
CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg şi nu va fi efectuat concomitent.
Tratamentul cu IMAO trebuie terminat cu cel puţin 2 săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu
CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg.
Datorită existenţei posibilităţii apariţiei fotosensibilităţii, se recomandă ca pacienţii să se protejeze de
radiaţiile solare puternice, pe durata tratamentului cu carbamazepină.
În cazuri izolate s-a constatat afectarea fertilităţii masculine şi/sau tulburări ale spermatogenezei, fără a
se stabili o relaţie cauzală cu administrarea de carbamazepină.
Datorită inducţiei hepatice, CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg poate diminua efectul terapeutic al
medicamentelor ce conţin estrogeni şi/sau progesteron, determinând o contracepţie ineficientă,
recurenţa simtomelor sau a hemoragiilor intermenstruale.
Deşi corelaţiile între dozaj şi nivelul plasmatic al carbanmazepinei şi între nivelul plasmatic şi
eficacitatea clinică sau tolerabilitate nu sunt foarte exacte, monitorizarea nivelelor plasmatice poate fi
5
utilă în următoarele situaţii: creşterea frecvenţei convulsiilor, în timpul sarcinii, în cazul administrării
la copii şi adolescenţi, în cazuri de tulburări de absorbţie, în cazuri de suspiciune a toxicităţii când se
administrează mai multe medicamente asociate.
Administrarea CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg sau a altor antiepileptice în cursul sarcinii poate
determina apariţia sindromului de întrerupere la nou-născut, cu apariţia de convulsii şi/sau deprimare
respiratorie, vărsături, diaree şi/sau reducerea asimilării medicamentelor.
Consumul băuturilor alcoolice trebuie evitat, deoarece alcoolul creşte riscul reacţiilor adverse ale
carbamazepinei.
S-a demonstrat că în cazul administrării de carbamazepină la persoanele de origine Thai şi chineză
Han, există o legătură strânsă între prezenţa HLA-B
* 1502 la aceste populaţii şi riscul dezvoltării de
reacţii cutanate severe, cunoscute sub numele de sindrom Steven-Johnson (SSJ). Ori de câte ori este
posibil, înainte de începerea tratamentului cu carbamazepină, aceste persoane trebuie testate în vederea
depistării acestor alele. În cazul unui test pozitiv, tratamentul cu carbamazepina nu trebuie început
decât dacă nu există altă alternativă terapeutică. Pacienţii la care testul pentru HLA-B
* 1502 este
negativ prezintă risc mic de apariţie a SSJ, deşi, foarte rar, reacţiile pot totuşi surveni.
Din cauza absenţei datelor, nu se cunoaşte cu claritate dacă toate persoanele de origine sud-est asiatică
prezintă acest risc.
S-a demonstrat, la populaţia caucaziană, faptul că prezenţa alelelor HLA-B
* 1502 nu se asociază cu
apariţia SSJ.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri care determină creşterea concentraţie plasmatice de carbamazepină
Carbamazepina este metabolizată de sistemul citocromului P 450 (predominant de izoenzima CYP
3A4).
Asocierea cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4, a citocromului P 450 determină creşterea concentraţiei
plasmatice, cu risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse (de exemplu ameţeli, ataxie, oboseală,
diplopie). În mod similar întreruperea administrării unui inductor al izoenzimei CYP3A4 duce la
scăderea ratei de metabolism a carbamazepinei, cu creşterea nivelului său plasmatic. Din acest motiv,
concentraţia plasmatică de carbamazepină trebuie monitorizată pentru a preveni apariţia acestor
simptome, iar doza trebuie redusă dacă este necesar.
Medicamentele ce pot creşte concentraţia plasmatică a carbamazepinei sunt:
- antibiotice macrolide (de exemplu eritromicină, troleandomicin, iosamycin, claritromicină);
- antimicotice derivaţi de azole (cum ar fi itraconazol, ketonazol, fluconazol);
- antagonişti de calciu (de exemplu verapamil, diltiazem);
- antituberculoase ( isoniazida);
- inhibitori de protează folosiţi în tratamentul infecţiei HIV (ritonavir);
- antihistaminice (terfenadin, loratadina);
- antidepresive (fluoxetina, desipramina şi fluvoxamina);
- nicotinamida (în doze crescute la adulţi);
- acetazolamidă, dextropropoxifen/propoxifen, viloxazină, danazol, nefazodona, cimetidina.
- sucul de grepfruit. S-au raportat creşteri ale biodisponibilităţii carbamazepinei şi a concentraţiilor
plasmatice în urma consumului de suc de grepfruit.
Asocieri care determină scăderea concentraţie plasmatice de carbamazepină
Asocierea cu inductori ai izoenzimei CYP3A4, a citocromului P 450 determină scăderea concentraţiei
plasmatice, necesitând ajustarea corespunzătoare de CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg. Din acest
motiv, concentraţia plasmatică de carbamazepină trebuie monitorizată pentru a preveni scăderea
efectului terapeutic.
De asemenea carbamazepina îşi induce şi propriul său metabolism, izoenzima CYP 3A4 fiind
principala enzimă ce catalizează formarea de 10, 11epoxid-carbamazepină.
Medicamente inductoare enzimatice sunt:
- alte anticonvulsivante (fenobarbital, fenitoină, primidonă, acid valproic, clonazepam). Pe de altă
parte, concentraţia plasmatică a metabolitului activ farmaceutic, carbamazepină-10, 11-epoxid, poate
creşte în urma administrării acidului valproic şi primidonei. Datorită influenţei reciproce, în special la
administrarea concomitentă cu unele antiepileptice, este necesară monitorizarea concentraţiei
plasmatice şi ajustarea dozei dacă este necesar.
6
- teofilina;
- rifampicina;
- doxorubicina;
- cisplatinul;
- clonazepam;
- acid valproic;
- oxcarbazepină;
- sunătoare (Hypericum perforatum).
Mefloquina poate antagoniza efectul antiepileptic al carbamazepinei.
Acidul valproic şi primidona cresc nivelul plasmatic al metabolitului activ farmacologic al
carbamazepinei (10, 11epoxid-carbamazepină) astfel încât poate fi necesară ajustarea dozei de
CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg.
Isotretinoidul a fost raportat că modifică biodisponibilitatea şi/sau clearence-ul carbamazepinei şi a
metabolitului său activ farmacologic, astfel încât concentraţia plasmatică a carbamazepinei trebuie
atent monitorizată.
Efectul carbamazepinei asupra concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente
Carbamazepina induce sistemul citocromului P450, predominant izoenzima CYP 3A4, astfel încât
concentraţiile plasmatice ale substanţelor degradate pe calea sistemului citocromului P 450, folosind
izoenzima CYP 3A4, pot fi reduse, cu diminuarea sau chiar abolirea efectului acestora, necesitând
ajustare corespunzătoare.
Aceasta se aplică pentru următoarele medicamente ce se metabolizează hidroxilare microzomială
folosind citocromul P450:
- alte anticonvulsivante (clonazepam, etosuximidă, felbamat, primidonă, lamotrigine, tiagabin,
topiramat, acid valproic);
- benzodiazepine (alprazolam, clobazam);
- neuroleptice tipice (haloperidol, bromperidol) şi neuroleptice atipice (clozapină, olanzapină,
risperidonă, quetiapină);
- antidepresive triciclice (de ex. imipramină, amitriptilină, nortriptilină, clomipramin);
- tetracicline (ex. doxiciclina);
- antimicotice, derivaţi de azole (ex. vericonazol, itraconazol);
- alte substanţe: praziquantel, caspofungin, indinavir, saquinavir, ritonavir, fentanil, midazolam,
fenazonă, metilfenidat, metadonă, tramadol, teofilină, chinidină, digoxin, propranolol, felodipină,
isradipină, flunarizin, ciclosporină, tacrolimus, levotiroxină;
- corticosteroizi (prednisolon, dexametazonă);
- anticoagulante (warfarina, fenprocumon, dicumarol);
- contraceptive hormonale; dacă se administreză pilula anticoncepţională pot să apară sângerări bruşte
intermenstruale şi atenuarea acţiunii contraceptivelor hormonale.
Din această cauză, contraceptivele orale trebuie să conţină peste 50 mg estrogen sau se recomandă
metode contraceptive nonhormonale.
La administrarea concomitentă cu carbamazepină, concentraţia plasmatică a fenitoinei poată să crească
sau să scadă, determinând în cazul creşterii concentraţiei plasmatice stări de confuzie care, în cazuri
excepţionale, pot ajunge până la comă. Nivelul plasmatic al mefenutoinei este crescut în rare cazuri de
asocierea cu carbamazepină.
În administrarea concomitentă, carbamazepina poate să scadă concentraţia plasmatică a bupropionului
şi să crească concentraţia plasmatică a metabolitului său hidroxibupropion şi astfel să determine
reducerea eficacităţii clinice şi a siguranţei bupropionului.
La administrarea concomitentă, carbamazepina poate să scadă concentraţia plasmatică a trazodonului;
totuşi se pare că potenţează efectul antidepresiv al trazodonului.
Alte asocieri ce trebuie luate în considerare
Administrarea concomitentă de carbamazepină şi şi neuroleptice sau metoclopramid facilitează
apariţia reacţiilor adverse neurologice, fiind necesară ajustarea dozei neurolepticului folosit.
Tratamentul anterior cu neuroleptice trebuie întrerupt cu cel puţin 8 săptămâni înainte de administrarea
carbamazepinei şi nu trebuie urmat concomitent. Trebuie acordată atenţie următoarelor semne
7
neurotoxice: mers nesigur, ataxie, nistagmus orizontal, reflexe musculare intrinseci crescute,
fasciculaţii musculare.
Date din literatură demonstrează că administrarea carbamazepinei adiţional tratamentului preexistent
cu neuroleptice, creşte riscul apariţiei sindromului neuroleptic major sau a sindromului Stevens-
Johnson.
De subliniat faptul că, mai ales, administrarea concomitentă a litiului şi carbamazepinei poate potenţa
efectul neurotoxic al celor două substanţe. Prin urmare, este necesară monitorizarea atentă a
concentraţiilor sanguine ale celor două substanţe.
Hepatotoxicitatea izoniazidei poate creşte datorită administrării de carbamazepină.
Administrarea concomitentă de carbamazepină şi unele (hidroclorotiazidă, furosemid) poate determina
apariţia simptomelor de hiponatremie.
Eficacitatea relaxantelor musculare (de exemplu pancuronium) poate fi redusă datorită administrării
concomitente de carbamazepină. Pacienţii trataţi cu relaxante musculare trebuie monitorizaţi în această
privinţă, iar doza agenţilor de relaxare musculară crescută, dacă este necesar.
Asocierea carbamazepinei cu paracetamol poate reduce biodisponibilitatea paracetamolului.
Se pare că administrarea carbamazepinei creşte eliminarea hormonilor tiroidieni şi creşte necesarul
administrării lor la pacienţii cu hipotiroidism. Din acest motiv, la începutul şi la sfârşitul tratamentului
cu carbamazepină, la pacienţii care primesc tratament de substituţie, parametrii tiroidieni trebuie
monitorizaţi. Dacă este necesar, doza preparatelor hormonale tiroidiene trebuie ajustată. În unele
cazuri, administrarea tratamentului cu carbamazepină concomitent cu anticonvulsivante (de ex.
fenobarbital), poate afecta funcţia tiroidei.
Administrarea concomitentă de antidepresive de tipul inhibitorilor de readministrare ai serotoninei (de
exemplu fluoxetin) poate determina sindrom serotoninergic toxic.
Nu se recomandă administrarea concomitentă de carbamazepină şi nefazodonă (antidepresiv),
deoarece carbamazepină poate determina o reducere marcantă a concentraţiei plasmatice a
nafazodonei, ce progresează spre pierderea acţiunii terapeutice.
Datorită asemănării structurale a carbamazepinei cu antidepresivele triciclice, nu se recomandă
administrarea CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg în asociere cu inhibitori ai monoamin oxidazei
(IMAO). Înainte de administrarea de CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg tratamentul cu IMAO trebuie
întrerupt cu cel puţin două săptămâni înainte, dacă starea clinică o permite.
CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg, ca şi alte medicamente psihoactive, poate reduce toleranţa la
alcool, iar alcoolul poate creşte riscul de apariţie a reacţiilor adverse asupra sistemului nervos central
ale carbamazepinei, prin urmare se recomandă evitarea consumului de alcool în timpul tratamentului.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei
de reproducere (vezi pct 5.3).
Anticonvulsivantele au efecte farmacologice dăunătoare asupra sarcinii şi/sau a dezvoltării
embrionare/fetale. La femeile gravide, CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg se recomandă a fi
administrat, dacă este posibil, în monoterapie, riscul apariţiei malformaţiilor fiind mai crescut în cazul
terapiei antiepileptice combinate. Riscul apariţiei malformaţiilor congenitale creşte la administrare de
doze crescute mai ales în primele trei luni de sarcină şi acestea includ: dismorfism craniofacial uşor,
hipoplazia unghiilor de la mâini, retard în dezvoltare, malformaţii cardiovasculare, spina bifida. Pe
parcursul primelor 3 luni de sarcină, şi în special între zilele 20 şi 40 după concepţie, carbamazepina
trebuie administrată în cea mai mică doză eficace, cu monitoriz
area concentraţiilor plasmatice care
trebuie să fie la nivelul cel mai scăzut al curbei terapeutice (3-7μg/l).
Având în vedere aceste circumstanţe, trebuie administrat la femeile însărcinate numai dacă este
absolut necesar şi dacă beneficiul terapeutic matern depăşeşte riscurile potenţiale asupra fătului şi nou-
născutului.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate despre necesitatea planificării şi monitorizării sarcinii.
Deficitul de acid folic, accentuat de efectul de inducere-enzimatică al carbamazepinei, poate fi un
factor adiţional pentru dezvoltarea malformaţiilor. Din această cauză administrarea acidului folic poate
fi utilă înainte şi în timpul sarcinii.
Pentru a fi evitate tulburările de coagulare este recomandată administrarea profilactică a vitaminei K
1,
în ultimele săptămâni de sarcină sau la nou-născut după naştere.
Carbamazepina şi metaboliţii săi activi trec în laptele matern, în cantităţi de aproximativ 25-60% din
concentraţiile plasmatice.
8
CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg se poate administra pe perioada alăptării, cu supravegherea atentă
a sugarului, pentru a se observa posibilele efecte adverse ale carbamazepinei (somnolenţă accentuată,
reacţii alergice cutanate). Dacă apar astfel de efecte ale substanţei, alăptarea trebuie întreruptă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Din cauza apariţiei reacţiilor adverse la nivelul sistemului nervos central, cum ar fi ameţeli şi
somnolenţă, mai ales la iniţierea tratamentului sau în cazul ajustării dozelor, CARBAMAZEPIN
BIOEEL 200 mg poate reduce viteza de reacţie şi abilitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Aceste efecte pot fi potenţate de consumul de alcool. Chiar şi atunci când simptomatologia afecţiunii
de bază care trebuie tratată este controlată adecvat sub tratament cu CARBAMAZEPIN BIOEEL 200
mg, acesta poate reduce capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
De aceea, conducerea de vehicule, folosirea utilajelor sau alte activităţi periculoase trebuie evitate pe
toată durata sau cel puţin în primele câteva zile de tratament. Decizia asupra acestei probleme va fi
luată de către medic şi trebuie să se bazeze pe răspunsul pacientului la tratament şi pe doza utilizată.
4.8 Reacţii adverse
La administrarea carbamazepinei în monoterapie riscul apariţiei reacţiilor adverse este mai scăzut
decât la administrarea concomitentă cu alte antiepileptice (terapie combinată).
Majoritatea reacţiilor adverse apar în funcţie de doză, în special la iniţierea tratamentului şi sunt
tranzitorii, dispărând spontan după câteva zile sau după reducerea dozei. În mod particular la începutul
tratamentului cu CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg, sau în cazul administrării unei doze iniţiale
crescute, precum şi în cazul administrării la vârstnici anumite reacţii adverse apar mai frecvent, cum
sunt reacţiile adverse asupra sistemului nervos central (ameţeli, cefalee, ataxie, somnolenţă,
fatigabilitate, diplopie), tuburări gastro-intestinale (greaţă, vărsături) precum şi reacţiile alergice. De
aceea, se recomandă ca dozele de CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg să fie ajustate şi individualizate.
Au fost raportate următoarele reacţii adverse:
Tulburări ale sistemului nervos central:
Foarte frecvente (la mai mult de un un pacient din 10) :
- ameţeli, ataxie, somnolenţă, fatigabilitate;
Frecvente (la mai mult de un pacient din 100 dar mai puţin de un pacient din 10) :
- cefalee; la pacienţii vârstnici confuzie şi nelinişte (agitaţie), diplopie, tulburări de acomodare (vedere
înceţoşată);
Mai puţin frecvente (la mai mult de un pacient din 1000 dar mai puţin de un pacient din 100) :
- mişcări anormale involuntare cum ar fi tremor, flaping tremor, distonie, ticuri;
Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000)
- tulburări diskinetice cum ar fi diskinezie oro-facială şi coreoatetoză (mişcări involuntare în aria
orofacială, cum ar fi grimasele), tulburări oculomotorii, tulburări de vorbire (disartrie sau vorbire
încetinită), nevrite periferice, parestezii, slăbiciune musculară şi simptome paretice;
- sindrom neuroleptic malign, în special în asociere cu neuroleptice.
Există dovezi că administrarea de carbamazepină agravează simptomele în scleroza multiplă.
În timpul tratamentului cu carbamazepină s-au raportat cazuri de meningite aseptice.
Ca şi în cazul administrării altor antiepileptice, frecvenţa crizelor poate creşte sub tratamentul cu
carbamazepină; în cazuri particulare poate să apară pierderea de scurtă durată a conştienţei (crize
akinetice), la iniţierea terapiei sau la creşterea dozei.
Foarte rare (la mai puţin de un pacient din 10 000 inclusiv raportări izolate :
- au fost raportate tulburări de vorbire, parestezie, miastenie, polineuropatie, ca şi pareze ale
membrelor inferioare şi disgeuzie.
Tulburări psihiatrice
Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000)
- halucinaţii (vizuale sau acustice), depresie, lipsa energiei şi a motivaţiei, oboseală, comportament
agresiv, agitaţie, confuzie ;
Foarte rare (la mai puţin de un pacient din 10 000 inclusiv raportări izolate):
- activarea psihozelor latente.
9
Tulburări cutanate şi a ţesutului subcutanate:
Foarte frecvente (la mai mult de un un pacient din 10) :
- reacţii alergice cutanate, cu sau fără febră, urticarie, care pot fi severe;
Mai puţin frecvente (la mai mult de un pacient din 1000 dar mai puţin de un pacient din 100) :
- dermatită exfoliativă, eritrodermie, sindrom Lyell, , şi lupus eritematos diseminat.
Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000) :
- sindrom asemănător lupusului eritematos, prurit;
Foarte rare (la mai puţin de un pacient din 10 000 inclusiv raportări izolate :
- sindrom Stevens-Johnson, necroliza epidermică toxică, fotosensibilitate, eritem multiform şi nodos,
pigmentările tegumentare patologice, purpură, acnee, alopecia, hiperhidroză, vasculitele, hirsutismul,.
Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic
Foarte frecvente (la mai mult de un un pacient din 10) :
- leucopenie; leucopenia benignă are caracter tranzitor în 10% din cazuri şi persistentă în 2% din
cazuri şi apare mai ales în primele 4 luni de terapie.
Frecvente (la mai mult de un pacient din 100 dar mai puţin de un pacient din 10) :
- trombocitopenia, eozinofilia;
Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000) :
- leucocitoză, limfadenopatie, deficienţă de acid folic;
Foarte rare (la mai puţin de un pacient din 10 000 inclusiv raportări izolate :
- agranulocitoză şi anemia aplastică, alte forme de anemie (hemolitică, megaloblastică-administrarea
carbamazepinei poate determina scăderea concentraţiei serice de acid folic, scăderea concentraţiei de
vitamina B12 şi creşterea concentraţiei serice de homocisteină), reticulocitoză, aplazie eritrocitară,
porfirie acută intermitentă.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente (la mai mult de un un pacient din 10) :
- greaţă, vărsături;
Frecvente (la mai mult de un pacient din 100 dar mai puţin de un pacient din 10) :
- anorexie, xerostomie;
Mai puţin frecvente (la mai mult de un pacient din 1000 dar mai puţin de un pacient din 100) :
- diareea sau constipaţia.
Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000) :
- dureri abdominale;
Foarte rare (la mai puţin de un pacient din 10 000 inclusiv raportări izolate :
- inflamaţii ale mucoaselor în regiunea orofaringiană (stomatită, gingivită, glosită), pancreatită.
Tulburări hepato-biliare
Foarte frecvente (la mai mult de un un pacient din 10) :
- creşterea gamma-GT (datorită inducţiei enzimatice hepatice), care de obicei nu este veidentă clinică;
Frecvente (la mai mult de un pacient din 100 dar mai puţin de un pacient din 10) :
- creşterea fosfatazei alcaline;
Mai puţin frecvente (la mai mult de un pacient din 1000 dar mai puţin de un pacient din 100) :
- creşterea transaminazelor;
Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000) :
- icter, hepatită (colestatică, hepatocelulară, sau mixtă);
Foarte rare (la mai puţin de un pacient din 10 000 inclusiv raportări izolate :
- hepatită granulomatoasă, insuficienţă hepatică ce apare de obicei pe un teren alergic şi poate pune
viaţa pacientului în pericol, mai ales în primele luni de terapie.
Tulburări ale organelor de simţ
Foarte rare (la mai puţin de un pacient din 10 000 inclusiv raportări izolate):
- tulburări de gust;
10
- conjunctivitele, opacifieri ale cristalinului. Apariţia retinotoxicităţii, care s-a diminuat în urma
întreruperii tratamentului cu carbamazepină, a fost raportată la 2 pacienţi care au urmat tratament cu
carbamazepină pe termen lung.
- tulburări de auz: hiperacuzie şi hipoacuzie, tinitus, tulburări de percepţie a sunetelor.
Tulburări musculo-scheletale şi a ţesuturilor adiacente:
Foarte rare (la mai puţin de un pacient din 10 000 inclusiv raportări izolate) :
- artralgia, mialgia şi crampele musculare. Aceste simptome au dispărut după întreruperea
administrării de carbamazepină.
Tulburări respiratorii
Foarte rare (la mai puţin de un pacient din 10 000 inclusiv raportări izolate) :
- reacţii de hipersensibilitate pulmonară cu pirexie, dispnee şi pneumonită sau pneumonie (alveolită) şi
fibroză pulmonară.
Tulburări cardio-vasculare
Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000) :
- tulburări de conducere cardiacă, hipertensiune sau hipotensiune arterială;(
Foarte rare (la mai puţin de un pacient din 10 000 inclusiv raportări izolate) :
- bradicardie, aritmii şi agravarea afecţiunilor cardiace preexistente, mai ales la pacienţii vârstnici, bloc
atrioventricular, fiind asociat în cazuri izolate cu sincope, colaps, insuficienţă cardiacă congestivă;
- tromboflebită şi trombembolism.
Tulburări endocrine şi metabolice
Frecvente (la mai mult de un pacient din 100 dar mai puţin de un pacient din 10) :
- retenţie hidrică, edeme, creştere în greutate, hiponatremie şi reducerea osmolarităţii plasmatice
datorită efectului similare cu hormonul antidiuretic (ADH), ducând în rare cazuri la intoxicaţie cu apă,
însoţită de letargie, vărsături, cefalee, confuzie şi alte tulburări neurologice;
Foarte rare (la mai puţin de un pacient din 10 000 inclusiv raportări izolate) :
- creşterea prolactinei cu sau fără manifestări clinice, cum ar fi ginecomastie, galactoree, teste ale
funcţiei tiroidiene modificate;
- scăderea l-tiroxinei (FT4, T3, T4) şi creşterea TSH, în general fără manifestări clinice;
- tulburări ale metabolismului osos (scăderea calciului plasmatic şi a 25-OH-colecalciferolului) ducând
la apariţia osteomalaciei;
- creşterea concentraţiei de colesterol, incluzând HDL colesterol şi colesterolul liber sanguin şi
creşterea concentraţiei trigliceridelor.
Tulburări genito-urinare
Foarte rare (la mai puţin de un pacient din 10 000 inclusiv raportări izolate) :
- nefrite interstiţiale, insuficienţă renală, alte disfuncţii renale (albuminurie, hematurie, oligurie şi
creşterea ureei sangvine), polakiurie, retenţie urinară, disurie);
- disfuncţii sexuale cum ar fi impotenţa, reducerea libidoului, reducerea fertilităţii masculine şi/sau
modificarea spermogenezei.
Reacţii de hipersensibilitate
Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000) :
- reacţii hipersensibilitate întârziată, asociate cu febră, exantem, vasculită, limfadenopatie, artralgie,
leucopenie, eozinofilie, hepato şi splenomegalie sau valori modificate ale funcţiei hepatice. Aceste
simptome pot să apară în diferite combinaţii şi afectează şi alte organe, cum ar fi plămânii, rinichii,
pancreasul, miocardul şi colonul.
Foarte rare (la mai puţin de un pacient din 10 000 inclusiv raportări izolate):
- reacţii anafilactice, edem angioneurotic.
- meningită aseptică cu mioclonii şi eozinofilie periferică.
În cazul apariţiei acestor reacţii de hipersensibilitate tratamentul cu CARBAMAZEPIN BIOEEL 200
mg trebuie întrerupt imediat.
4.9 Supradozaj
11
Simptome
În caz de supradozaj cu CARBAMAZEPIN BIOEEL 200 mg, principale semne şi simptome prezente
implică sistemul nervos central, sistemul cardiovascular şi respirator.
SNC : deprimarea sistemului nervos central, dezorientare, somnolenţă, agitaţie, halucinaţii, comă,
tulburări de vedere, dificultăţi de vorbire, disartrie, nistagmus, ataxie, diskinezie, hiperreflexie iniţială,
urmată apoi de hiporeflexie, convulsii, tulburări psihomotorii, mioclonii, hipotermie, midriază.
Tulburări respiratorii : deprimare respiratorie, edem pulmonar ;
Tulburări cardiovasculare: tahicardie, hipotensiune şi uneori hipertensiune, tulburări de conducere cu
lărgirea complexelor QRS, sincope asociate stopului cardiac ;
Tulburări gastro-intestinale : vărsături, stază gastrică, reducerea motilităţii intestinale ;
Tulburări renale : retenţie urinară, oligurie sau anurie, retenţie hidrică, intoxicaţie cu apă datorită
efectului asemănător hormonului antidiuretic (ADH) .
Simptomatologia poate fi agravată şi/sau modificată de ingestia concomitentă de alcool sau a altor
medicamente (în special antidepresive triciclice, barbiturice, hidantoină).
Modificări paraclinice : hiponatremie, acidoză metabolică, hiperglicemie, creşterea
creatinfosfokinazei musculare.
Tratament
Nu există un antidot specific.
Tratamentul este simptomatic, în funcţie de starea clinică a pacientului şi se realizează în spital sub
atenta supraveghere a medicului, într-o secţie de terapie intensivă. Pentru menţinerea funcţiilor vitale
este necesară o monitorizare atentă a funcţiei cardiace şi respiratorii, a concentraţiei plasmatice a
carbamazepinei, precum şi corectarea dezechilibrelor electrolitice.
Evacuarea conţinutului gastric pentru înlăturarea substanţei neabsorbite se realizează cât mai repede
posibil (inducerea vărsăturii, lavaj gastric),precum şi reducerea absorbţiei (prin administrarea de
cărbune activat sau laxativ). Întârzierea evacuării gastrice determinată de carbamazepină determină o
întârziere a absorbţiei, ducând la recăderi în cursul revenirii din intoxicaţie. Recăderi şi agravări ale
simptomatologiei pot fi anticipate în ziua a doua şi a treia de la intoxicaţie.
Recomandări speciale :
În caz de hipotensiune se administează dopamină sau dobutamină i.v.
În cazul aritmiilor tratamentul este individualizat în funcţie de boala de bază.
În cazul apariţiei convulsiilor se vor administra benzodiazepine (ex. diazepam) sau alte
anticonvulsivante potrivite. Nu se recomandă folosirea barbituricelor deoarece pot induce deprimare
respiratorie, mai ales la copii.
În cazul apariţiei hiponatremiei sau a intoxicaţiei cu apă se recomandă restricţie de lichide şi
administrarea ser fiziologic 0,9%, în perfuzie lentă.
Diureza forţată, hemodializa şi dializa peritoneală, nu sunt eficiente deoarece carbamazepina se leagă
în proporţie mare de proteinele plasmatice.
Se recomandă hemoperfuzia cu cărbune activat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic
ă: antiepileptice, derivaţi de carboxamidă , cod ATC: N03AF01
Carbamazepina este un anticonvulsivant, derivat N-carbamil al iminostilbenului, înrudit chimic cu
imipramina şi alte antidepresive triciclice. Efectul anticonvulsivant demonstrat experimental la
animale este prezent atât în convulsiile induse prin electroşoc, cât şi prin administrarea de pentetrazol,
ceea ce indică eficacitatea carbamazepinei atât în convulsiile tonice, cât şi clonice.
Carbamazepina are şi un efect sedativ, observat mai ales la începutul tratamentului. Efectul sedativ
devine minimm în cazul tratamentului cronic şi reprezintă un avantaj în tratamentul epilepsiilor
complicate cu tulburări psihice.
Este în principal indicată în tratametul epilepsiei (crize parţiale, simple sau complexe, cu sau fără
generalizare secundară, convulsii tonico-clonice generalizate şi forme mixte ale acestor tipuri), dar şi
durerea de tip nervos, cum sunt nevralgiile de trigemen şi glosofaringian.
12
Mecanismul de acţiune al carbamazepinei este numai parţial cunoscut. Carbamazepina stabilizează
hiperexcitabilitatea membranei neuronale, inhibând descărcările neuronale repetitive şi reduce
transmiterea sinaptică a impulsurilor excitatorii prin blocarea canalelor de sodiu voltaj dependente.
Reducerea eliberării de glutamat şi stabilizarea membranei neuronale contribuie suplimentar la efectul
antiepileptic. Alte acţiuni a căror semnificaţie pentru efectul antiepileptic nu a fost precizată, sunt
inhibarea eliberării şi recaptării neuronale a noradrenalinei, antagonizarea acţiunii adenozinei la
nivelul receptorilor specifici.
Inhibarea tournover-ului dopaminei şi noradrenalinei poate fi responsabilă de proprietăţile
antimaniacale a carbamazepinei.
Ameliorarea durerii în nevralgia de trigemen se realizează, probabil, prin inhibarea transmiterii
impulsurilor la nucleul spinal al nervului trigemen.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
În funcţie de forma farmaceutică, după administrarea orală, absorbţia carbamazepinei este aproape
completă, dar viteza absorbţiei este mai lentă în cazul comprimatelor. Pentru a evita reapariţia
convulsiilor sau reacţiilor adverse este mai prudent să se evite schimbarea diferitelor forme
farmaceutice. Ingestia de alimente nu are nicio influenţă asupra absorbţiei de carbamazepină.
Timpul de înjumătăţire plasmatică este în medie de 8,5 ore, dar poate prezenta variaţii mari
intraindividuale şi interindividuale (1,72-12 ore).
Concentraţiile plasmatice maxime se ating în 12 ore după administrarea unei doze unice orale de
carbamazepină. După administrarea unei doze unice de 400 mg carbamazepină, sub formă de
comprimate, concentraţia plasmatică maximă este de aproximativ 4,5 µg/ml.
Concentraţia plasmatică nu variază liniar cu doza şi are un traseu plat al curbei în limitele unor doze
ridicate.
Concentraţia plasmatică de echilibru este atinsă în aproximativ 1 – 2 săptămâni, în funcţie de
autoinducţia individuală determinată de carbamazepină şi heteroinducţia determinată de alte
medicamente inductoare enzimatice asociate, precum şi de statusul anterior începerii tratamentului, a
dozei şi duratei de tratament. Nu există o corelaţie strânsă între doza de carbamazepină şi concentraţia
plasmatică în starea de echilibru.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie la om este între 0,8 şi 1,9 l/kg.
Legarea carbamazepinei de proteinele plasmatice este între 70 şi 80%.
Forma liberă plasmatică pătrunde rapid în creier, concentraţia carbamazepinei în lichidul cefalo-
rahidian atingând aproximativ 30% din concentraţia plasmatică.
Concentraţia carbamazepinei în salivă este similară concentraţiei carbamazepinei nelegată de
proteinele plasmatice şi se află în corelaţie cu concentraţia plasmatică (aproximativ 20-30%).
Carbamazepina traversează bariera placentară şi este excretată în laptele matern (cu o concentraţie de
aproximativ 25-60% faţă de cea din plasmă).
Metabolism
Metabolizarea carbamazepinei se realizează la nivelul ficatului prin oxidare enzimatică implicând
sistemul microzomial al citocromului P 450, în principal izoenzima P450 3A4, cu formarea mai multor
metaboliţi, dintre care unul este activ farmacologic (10, 11 eposid –carbamazepina). În continuare
metaboliţii sunt glucuronoconjugaţi şi eliminaţi urinar. În urina umană au fost identificaţi până în
prezent 7 metaboliţi ai carbamazepinei. Printre aceştia, metabolitul inactiv farmacologic trans-10, 11-
dihidroxi-10, 11-dihidrocarbamazepină a avut cel mai mare procentaj cantitativ; metabolitul 10, 11-
epoxid - carbamazepină se observă în procent de aproximativ 0,1-2%. Alte căi de biotransformare a
carbamazepinei (dezaminare, hidroxilare, glucuronoconjugare) duc la formarea de variaţi compuşi
monohidroxilaţi precum şi la formarea de N-glucuronid carbamazepină.
Fiind un inductor enzimatic, carbamazepina poate să-şi inducă propriul metabolism, acest fenomen
fiind responsabil de reducerea timpului de înjumătăţire la administrarea dozelor repetate.
Excreţie
După administrarea orală a unei doze unice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al
carbamazepinei este de aproximativ 36 ore, în timp ce după administrarea de doze repetate în
13
tratamentul cronic, timpul de înjumătăţire scade cu circa 50% (16-24 de ore), datorită autoinducţiei
enzimatice, în funcţie de durata tratamentului.
Timpul de înjumătăţire scade în cazul unei terapii asociate cu alte antiepileptice inductoare enzimatice
(fenitoină, fenobarbital) la 9-10 ore.
După o singură administrare orală, aproximativ 72% din doză este excretată urinar sub formă de
metaboliţi. Restul de aproximativ 28% este excretat prin fecale, parţial în formă neschimbată. Numai
2-3% din substanţa excretată în urină este prezentă sub formă de carbamazepină nemodificată.
Farmacocinetica în situaţii clinice speciale
Concentraţiile plasmatice de echilibru a carbamazepinei, considerate ca nivel terapeutic variază
considerabil interindividual; pentru majoritatea pacienţilor nivelul terapeutic al carbamazepinei este
între 4-12 µg/ml, ceea ce corespunde cu 17-50 µmol/l, iar concentraţia metabolitului activ (10,11
epoxid-carbamazepină) este 30% din nivelul plasmatic al carbamazepinei.
Datorită intensificării eliminării carbamazepinei la copii, sunt necesare doze mai crescute la copii
(mg/ml) decât la adulţi pentru a menţine concentraţia plasmatică în intervalul terapeutic.
La vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor.
La pacienţii cu afectarea funcţiei hepatice şi renale nu sunt date disponibile privind farmacocinetica
carbamazepinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Testele de mutagenitate in vitro şi in vivo efectuate la animale au indicat lipsa potenţialului mutagen al
carbamazepinei.
Într-un studiu de cancerogenitate, efectuat la şobolani, cărora li s-a administrat oral carbamazepină
timp de peste 2 ani, s-a observat creşterea incidenţei tumorilor hepatocelulare la femele şi incidenţa
tumorilor benigne testiculare la masculi.
Legătura dintre tumorile asociate cu administrarea de carbamazepină la şobolani şi posibilitatea
apariţiei la om nu este precizată, dar trebuie luată în considerare la evaluarea raportului beneficiu-risc
atunci când se prescrie carbamazepină, cu supravegherea atentă a pacienţilor aflaţi sub tratament .
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şoareci, şobolani şi iepuri au
demonstrat faptul că administrarea orală în doze crescute (peste 200 mg/kg zilnic, de aproximativ 20
de ori mai mari decât doza administrată la om) a carbamazepinei în timpul organogenezei duce la
creşterea mortalităţii embrionare.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidrogenofosfat de calciu, celuloză microcristalină, amidonglicolat de sodiu (tip A), polividona, talc,
stearat de magneziu, laurisulfat de sodiu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
14
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. BIO EEL S.R.L.
Str. Bega nr. 5, Târgu Mureş, Judeţul Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
144/2007/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reautorizare - Iunie 2007
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie, 2016
