CALCIUM FOLINAT EBEWE" 10 mg/ml"
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
CALCIUMFOLINAT EBEWE 10 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare mililitru soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine 12,71 mg folinat de calciu pentahidrat
corespunzător la acid folinic 10 mg.
Excipient cu efecto cunoscut: sodiu. Un ml soluţie a 10 mg/ml conţine sodiu 3 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă sau perfuzabilă
Soluţie limpede, incoloră până la galben pal, având pH 6,5-8,5 şi osmolaritate între 250 şi 320
mOsm/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Folinatul de calciu este indicat:
- pentru diminuarea toxicităţii şi combaterea efectelor determinate de tratamentul cu doze mari de
antagonişti ai acidului folic precum metotrexat în chimioterapie, la adulţi şi copii. În cadrul
chimioterapiei această procedură este, în mod obişnuit, cunoscută sub denumirea de „Terapia de
salvare cu folinat de calciu”.
- în asociere cu 5-fluorouracil în chimioterapie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Medicamentul este numai pentru administrare intravenoasă şi intramusculară. În caz de administrare
intravenoasă, nu trebuie injectat mai mult de 160 mg de folinat de calciu pe minut datorită conţinutului
de calciu din soluţie.
În cazul administrării în perfuzie intravenoasă, folinatul de calciu poate fi diluat înainte de utilizare cu
soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) (vezi pct. 6.3 şi 6.6).
„Terapia de salvare cu folinat de calciu” în cadrul tratamentului cu metotrexat
Având în vedere că în terapia de salvare prin folinat de calciu dozele depind de posologia şi metoda de
administrare a metotrexatului, care poate fi intermediară sau la doze mari, protocolul de administrare a
metotrexatului va impune dozajul de salvare prin folinat de calciu. De aceea, cel mai bine este să se
respecte protocolul privind dozele de folinat de calciu în funcţie de dozele intermediare sau mari de
metotrexat.
Următoarele ghiduri pot fi utilizate ca un exemplu privind dozajul utilizat la adulţi, vârstnici şi copii:
2
„Terapia de salvare cu folinat de calciu” parenterală trebuie efectuată la pacienţii cu sindrom de
malabsorbţie sau alte tulburări gastro-intestinale asociate cu deficit de absorbţie intestinală.
Deoarece absorbţia intestinală a folinatului de calciu este saturabilă, dozele administrate pe cale
parenterală trebuie să fie mai mari de 25 – 50 mg.
Terapia de salvare prin folinat de calciu este necesară când metotrexatul este administrat în doze care
depăşesc 500 mg/m
2 suprafaţă corporală şi trebuie luate în considerare doze de 100 mg-500 mg/m2
suprafaţă corporală.
Doza şi durata utilizării folinatului de calciu depinde în principal de tipul şi doza terapiei cu
metotrexat, debutul simptomelor de toxicitate şi capacitatea de excreţie individuală de metotrexat. De
regulă, prima doză de folinat de calciu este 15 mg (6-12 mg/m
2) pentru a fi administrate în 12-24 ore
(24 ore cel mult) după începerea perfuziei cu metotrexat. Aceleaşi doze sunt administrate la fiecare 6
ore cu o pauză de 72 ore. După fiecare tratament cu doze parenterale se poate trece la formele
farmaceutice pentru administrare orală.
În plus, faţă de administrarea folinatului de calciu, măsurile care asigură eliminarea rapidă a
metotrexatului (menţinerea unui flux urinar mare şi alcalinizarea urinei) fac parte din „terapia de
salvare cu folinat de calciu”. Monitorizarea funcţiei renale se realizează prin măsurarea zilnică a
creatininei serice.
La 48 de ore după iniţierea perfuziei cu metotrexat trebuie măsurată concentraţia plasmatică reziduală
de metotrexat. Dacă această concentraţie de metotrexat rezidual este < 0,5 µmol/l, nu este necesară
doză adiţională.
Dacă concentraţia plasmatică reziduală de metotrexat prezintă o valoare mai mare de 50 µmol/l, doza
de folinat de calciu trebuie ajustată conform tabelului următor:
Concentraţia plasmatică reziduală de metotrexat
la 48 ore după iniţierea tratamentului cu
metotrexat: Doza suplimentară de folinat de calciu
administrată la intervale de 6 ore, pentru 48 de
ore sau până când concentraţiile plasmatice de
metotrexat sunt mai mici de 0,05 µmol/l:
> 0,5 µmol/l 15 mg/m2
>1,0 µmol/l 100 mg/m2
>2,0 µmol/l 200 mg/m2
Asociere cu 5-fluorouracil în terapia citotoxică:
Se utilizează diferite doze şi regimuri de administrare, fără a fi stabilită o schemă terapeutică optimă.
Următoarele scheme terapeutice au fost utilizate în tratamentul cancerului colorectal avansat sau
metastatic, la adulţi şi vârstnici. Nu există date privind utilizarea acestor combinaţii la copii.
Schemă de administrare bilunară:
Folinatul de calciu în doză de 200 mg/m2 se administrează în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2
ore, urmată de administrarea intravenoasă în bolus a 5-fluorouracil (400 mg/m2) şi în perfuzie
intravenoasă pe parcursul a 22 ore a 5–fluorouracil (600 mg/m2) pentru 2 zile consecutiv, la intervale
de 2 săptămâni, în zilele 1 şi 2.
Schemă de tratament săptămânală:
Folinatul de calciu în doză de 20 mg/m2 se administrează intravenos în bolus sau în doză de 200 – 500
mg/m2 se administrează în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 ore asociat cu 500 mg/m2 5-
fluorouracil administrat intravenos în bolus la jumătatea sau la sfârşitul perfuziei cu folinat de calciu.
Schemă de tratament lunară:
3
Folinatul de calciu în doză de 20 mg/m2 se administrează intravenos în bolus sau în doză de 200 – 500
mg/m2 se administrează în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 ore urmată imediat de administrarea
iv în bolus a 425 sau 370 mg/m2 5-fluorouracil, timp de 5 zile consecutiv.
În cazul tratamentului asociat cu 5-fluorouracil, poate fi necesară modificarea dozei de 5-fluorouracil
şi a intervalului liber de tratament, în funcţie de starea fizică a pacientului, răspunsul la tratament şi
toxicitatea limitantă a dozei, aşa cum este specificat în informaţiile despre medicament ale 5-
fluorouracil. Ajustarea dozajului folinatului de calciu nu este necesară.
Numărul de cicluri de tratament repetitive utilizate se stabileşte de către medicul specialist.
Antidot al antagoniştilor de acid folic: trimetrexat, trimetoprim şi pirimetamină:
Toxicitatea trimetrexatului :
•Prevenţia: Folinatul de calciu trebuie administrat zilnic în timpul tratamentului cu trimetrexat şi
pentru 72 ore după administrarea ultimei doze de trimetrexat. Folinatul de calciu poate fi administrat
fie pe cale intravenoasă în doză de 20 mg/m2 timp de 5 până la 10 minute la intervale de 6 ore într-o
doză totală de 80 mg/m2 sau pe cale orală în 4 doze a câte 20 mg/m2 administrate la intervale de timp
egale. Dozele zilnice de folinat de calciu trebuie ajustate în funcţie de toxicitatea hematologică a
trimetrexatului.
•Supradozajul (care poate să apară în cazul administrării de trimetrexat în doze mai mari de 90 mg/m2
în absenţa administrării concomitente de folinat de calciu):
-după întreruperea trimetrexatului se administrează intravenos folinat de calciu 40 mg/m2 la 6 ore timp
de 3 zile.
Toxicitatea trimetoprimului:
•După întreruperea administrării trimetoprimului, se administreză 3-10 mg pe zi folinat de calciu până
la revenirea la valorile normale a numărului de celule sanguine.
Toxicitatea pirimetaminei:
•În cazul unor doze mari de pirimetamină sau a unui tratament pe termen lung cu doze mici, se
administreză concomitent folinat de calciu în doză de 5-50 mg pe zi în funcţie de numărul celulor
sanguine.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la folinatul de calciu sau la oricare dintre excipienţi.
Anemie pernicioasă (Biermer) sau alte tipuri de anemii megaloblastice datorate deficitului de vitamină
B12.
În ceea ce priveşte utilizarea folinatului de calciu în asociere cu metotrexat sau 5-fluorouracil în
sarcină şi alăptare, vezi punctul 4.6 şi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentele
care conţin metotrexat şi 5-fluorouracil.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Folinatul de calciu trebuie injectat numai pe cale intramusculară sau intravenoasă şi nu trebuie
administrat intratecal.
Au fost raportate decese în cazul administrării intratecale a acidului folinic după supradozajul
intratecal cu metotrexat.
Generale:
Asocierea folinat de calciu/5-fluorouracil sau folinat de calciu/metotrexat utilizată în terapia citostatică
se va administra numai sub stricta supraveghere a medicului specialist cu experienţă în chimioterapie.
4
Tratamentul cu folinat de calciu poate masca anemia pernicioasă (Biermer) sau alte tipuri de anemii
megaloblastice datorate deficitului de vitamină B12.
Foarte multe medicamente cu efect citotoxic – care inhibă direct sau indirect sinteza ADN, pot
determina macrocitoză (hidroxicarbamidă, citarabină, mercaptopurină, tioguanină). Acest tip de
macrocitoză nu trebuie tratat cu folinat de calciu.
La pacienţii cu epilepsie trataţi cu fenobarbital, fenitoină, primidonă şi succinimidă există un risc
crescut a frecvenţei de apariţie a convulsiilor datorate reducerii concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor antiepileptice. În timpul şi după întreruperea tratamentului cu folinat de calciu este
recomandată monitorizarea clinică, eventuala monitorizare a concentraţiilor plasmatice şi, dacă este
necesar, ajustarea dozei de medicament antiepileptic (vezi, de asemenea, punctul 4.5).
Folinat de calciu/5-fluorouracil
Folinatul de calciu poate creşte toxicitatea 5-fluorouracil, în special la pacienţii vârstnici sau debilitaţi.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt: leucopenia, mucozita, stomatita şi/sau diareea, care
pot reprezenta toxicitatea limitantă a dozei. În cazul asocierii folinatului de calciu/5-fluorouracil, doza
de 5-fluorouracil trebuie redusă mai mult decât atunci când 5- fluorouracil este utilizat în monoterapie.
Asocierea folinat de calciu/5-fluorouracil nu trebuie iniţiată şi nici continuată la pacienţii cu simptome
de toxicitate gastro-intestinală, indiferent de severitatea acestora, până în momentul în care acestea nu
s-au remis complet.
Pacienţii cu diaree (deoarece diareea poate fi un semn de toxicitate gastro-intestinală) trebuie atent
monitorizaţi până în momentul în care aceasta se remite complet, deoarece poate apărea o deteriorare
rapidă a stării clinice care poate conduce la deces. Dacă apar diaree şi/sau stomatită, este recomandată
scăderea dozei de 5-fluorouracil până în momentul în care simptomele se remit complet.
Aceste manifestări apar, de obicei, la vârstnici şi la pacienţii cu stare generală alterată. De aceea, este
necesară prudenţă în cazul tratării acestor grupuri de pacienţi.
La pacienţii vârstnici şi la cei care au efectuat anterior radioterapie este recomandată iniţierea
tratamentului cu 5-fluorouracil cu doze mai mici.
Folinatul de calciu nu se amestecă cu 5-fluorouracil în aceeaşi seringă sau perfuzie.
La pacienţii trataţi cu asocierea folinat de calciu/5-fluorouracil trebuie monitorizată calcemia, iar în
cazul scăderii concentraţiilor sanguine de calciu se administrează suplimente minerale care conţin
calciu.
Folinat de calciu/metotrexat
Pentru informaţii specifice privind scăderea toxicităţii metotrexatului vă rugăm să consultaţi
Rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamente care conţin metotrexat.
Folinatul de calciu nu are niciun efect asupra toxicităţii nehematologice a metotrexatului, de exemplu
,
asupra nefrotoxicităţii determinate de precipitarea acestuia şi/sau a metabolitului său activ la nivel
renal. Pacienţii care prezintă o eliminare precoce întârziată a metotrexatului este posibil să determine
insuficienţă renală reversibilă şi toate reacţiile toxice asociate cu utilizarea metotrexatului (vezi
Rezumatul caracteristicilor produsului metrotrexat).
Prezenţa sau preexistenţa insuficienţei renale induse de metotrexat este posibilă în asociere cu o
eliminare întârziată a metotrexatului și poate necesita creşterea dozelor sau prelungirea tratamentului
cu folinat de calciu.
Trebuie evitate dozele excesive de folinat de calciu, deoarece aceasta poate afecta activitatea
antitumorală a metotrexatului. Aceasta se aplică în special la pacienţii cu tumori ale SNC la care, după
administrarea de cure repetate, folinatul de calciu se acumulează.
5
Apariţia rezistenţei la metotrexat ca rezultat al scăderii transportului transmembranar implică, de
asemenea, şi apariţia rezistenţei la folinat de calciu, deoarece ambele medicamente prezintă un sistem
transportor comun.
Administrarea accidentală a unui supradozaj de antagonist al acidului folinic, precum metotrexat,
reprezintă o urgenţă medicală. Dacă intervalul de timp dintre administrarea metotrexatului şi terapia de
protecţie cu folinat de calciu creşte, eficacitatea folinatului de calciu în combaterea toxicităţii scade.
În cazul în care apar modificări ale analizelor de laborator sau semne de toxicitate clinică, trebuie
avută întotdeauna în vedere posibilitatea ca pacientul să fie tratat cu alte medicamente care
interacţionează cu metotrexatul (de exemplu, medicamente care pot afecta eliminarea metotrexatului
sau legarea de albuminele plasmatice).
Un ml CALCIUMFOLINAT EBEWE conţine sodiu 3 mg.
Această situaţie trebuie luată în consideraţie pentru pacienţii cu dietă controlată de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În cazul administrării concomitente a folinatului de calciu cu antagonişti de acid folinic (de exemplu,
co- trimoxazol, pirimetamină) eficacitatea antagoniştilor de acid folinic poate fi redusă sau complet
anulată.
Folinatul de calciu poate diminua efectul medicamentelor antiepileptice (fenobarbital, primidonă,
fenitoină şi succinimidă), crescând frecvenţa de apariţie a crizelor convulsive (o scădere a
concentraţiilor plasmatice a medicamentelor antiepileptice inductoare enzimatice poate fi observată
din cauza metabolizării hepatice crescute, folatul fiind unul dintre co-factori) (vezi, de asemenea, pct.
4.4 şi 4.8).
În cazul administrării concomitente, folinatul de calciu creşte eficacitatea şi toxicitatea 5-fluorouracil
(vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există studii adecvate, controlate privind utilizarea folinatului de calciu la femeia gravidă sau care
alăptează. Nu au fost efectuate studii la animale privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Nu
se ştie dacă folinatul de calciu afectează fătul atunci când este administrat în sarcină.
În timpul sarcinii, metotrexatul trebuie administrat numai dacă este absolut necesar, după o evaluare
atentă a raportului risc potenţial fetal/beneficiu terapeutic matern.
În cazul în care tratamentul cu metotrexat sau alţi antagonişti ai acidului folic este administrat în
timpul sarcinii sau alăptării, folinatul de calciu poate fi utilizat pentru diminuarea toxicităţii sau
contracararea efectelor metotrexatului.
În general, 5-fluorouracil este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării, aceasta se aplică şi în cazul
asocierii folinat de calciu/5-fluorouracil.
Referitor la medicamentele care conţin metotrexat, alţi antagonişti ai acidului folic şi 5-fluorouracil, vă
rugăm să solicitaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fiecare dintre aceste medicamente.
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă folinatul de calciu se excretă în laptele matern. Folinatul de calciu poate fi
administrat în perioada de alăptare doar atunci când este absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele folinatului de calciu asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
6
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (<1/1000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: reacţii anafilactoide/anafilactice (inclusiv șoc), reacţii alergice şi urticarie.
Tulburări psihice
Rare: insomnie, agitaţie şi depresie în cazul administrării de doze mari
Tulburări gastro-intestinale
Rare: tulburări gastro-intestinale în cazul administrării de doze mari
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: creşterea frecvenţei de apariţie a crizelor epileptice la pacienții cu epilepsie (vezi pct 4.5).
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: febră
La pacienții tratați cu folinat de calciu concomitent cu alte medicamente asociate cu aceste afecțiuni,
au fost raportate cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET). Nu
poate fi exclusă cauza utilizării folinatului de calciu în apariția SSJ/NET.
Asocierea folinat de calciu/5-fluorouracil
În general, profilul de siguranţă depinde de schema terapeutică aplicată pentru 5-fluorouracil, deoarece
folinatul de calciu amplifică reacţiile toxice induse de către acesta.
Reacții adverse suplimentare în asocierea cu 5-fluorouracil
Scheme de administrare lunară:
Tulburări hematologice și limfatice:
Foarte frecvente: insuficienţă medulară (inclusiv cazuri letale)
Tulburări gastro-intestinale:
Foarte frecvente: greaţă şi vărsături.
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Foarte frecvente: eritrodisestezie palmo-plantară
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Cu frecvenţă necunoscută: hiperazotemie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: mucozită, inclusiv stomatită, cheilită, faringită, esofagită.
Din cauza toxicității gastro-intestinale (în special mucozită și diaree) și mielosupresiei, au apărut
decese. La pacienții cu diaree poate să apară rapid deteriorarea stării clinice, determinând decesul.
Nu s-a observat agravarea altor tipuri de reacţii toxice induse de către 5-fluorouracil (de exemplu,
neurotoxicitate).
Scheme de administrare săptămânală:
7
Tulburări gastro-intestinale:
Foarte frecvente: diaree cu grad mare de toxicitate şi deshidratare, determinând spitalizare şi chiar
deces.
Raportarea reacţiilor adverse
Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta
reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate
pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.
Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa
acestui medicament.
4.9 Supradozaj
Nu au fost raportate efecte toxice în cazul administrării unor doze mai mari de folinat de calciu decât
cele recomandate. Totuşi, dozele mari de folinat de calciu pot anula efectul antagoniştilor acidului
folic.
În cazul unei supradoze cu asocierea folinat de calciu/5-fluorouracil, trebuie urmate măsurile
recomandate pentru supradozajul cu 5-fluorouracil.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte preparate terapeutice, antitoxice în tratamentul citostatic, codul ATC:
V03AF03
Folinatul de calciu este sarea de calciu a acidului 5-formil - tetrahidrofolic. Este metabolitul activ al
acidului folinic, fiind o coenzimă esenţială pentru sinteza acidului nucleic în terapia citostatică.
Folinatul de calciu este utilizat frecvent pentru diminuarea toxicităţii şi pentru contracararea acţiunii
antagoniştilor de folaţi cum ar fi metotrexatul. Folinatul de calciu şi antagoniştii folaţilor "împart"
acelaşi transportor membranar şi intră în competiţie pentru transportul în celule, stimulând efluxul
antagoniştilor de folaţi. Protejează, de asemenea, celulele de efectele antagoniştilor de folaţi prin
suprasaturarea depozitelor de folaţi.
În anumite tipuri de cancer, acidul folinic pătrunde preferenţial în celulele normale faţă de celulele
tumorale (datorită diferenţei dintre mecanismele de transport membranar) şi le “protejează” de efectele
toxice ale antagoniştilor acidului folic; acest concept stă la baza terapiei cu doze mari de metotrexat şi
“protecţiei cu acid folinic”. Dacă este administrat la intervalul de timp corespunzător, acidul folinic
protejează măduva osoasă şi celulele mucoasei gastro-intestinale de acţiunea metotrexatului, dar,
aparent, nu are niciun efect asupra unei nefrotoxicităţi preexistente a metotrexatului.
Folinatul de calciu este utilizat ca sursă de tetrahidrofolat sub acţiunea dehidrofolat-reductazei; ca
urmare, poate, de asemenea, şunta blocarea antagoniştilor de folaţi şi devine sursă pentru diferite
forme de coenzime ale acidului folic.
Folinatul de calciu este, de asemenea, frecvent utilizat în modularea biochimică a fluoropiridinei (5-
FU) crescând activitatea citotoxică a acesteia.
5-FU inhibă timidilat-sintetaza (TS), enzimă cheie implicată în biosinteza pirimidinei iar folinatul de
calciu creşte inhibibarea timidilat-sintetazei prin creşterea conţinutului intracelular de folaţi
intracelular, determinând astfel stabilizarea complexului 5FU-TS şi creşterea activităţii.
8
Folinatul de calciu se poate administra intravenos pentru a preveni şi trata deficienţa de folat când
aceasta nu poate fi prevenită sau corectată prin administrarea acidului folinic pe cale orală. Acesta
poate fi cazul în cursul alimentaţiei numai pe cale parenterală şi tulburări severe de malabsorbţie. Este,
de asemenea, indicat pentru tratamentul anemiei megaloblastice datorate deficienţei acidului folinic,
când administrarea pe cale orală nu este posibilă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea intramusculară a soluţiei apoase, biodisponibilitatea sistemică este comparabilă cu
cea obţinută în cazul administrării intravenoase. Totuşi, sunt atinse concentraţii plasmatice maxime
inferioare.
Metabolizare
Folinatul de calciu este un amestec racemic în care izomerul L (L-5-formil-tetrahidrofolat), reprezintă
enantiomerul activ.
Principalul metabolit activ este acidul 5-metil-tetrahidrofolic (5-metil-THF), care este produs, în
special, la nivelul ficatului şi al mucoasei intestinale.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al folinatului de calciu este necunoscut.
După administrarea intravenoasă, concentraţiile plasmatice maxime ale substanţei active nemodificată
(acidul D/L-5-formil-tetrahidrofolic) sunt atinse în aproximativ 10 minute.
Ariile de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru L-5-formil-tetrahidrofolat
şi 5-metil-tetrahidrofolat au fost: 28,4 ± 3,5 respectiv 129 ± 112 (mg/l şi min) după administrarea unei
doze de 25 mg. Izomerul inactiv D este prezent în plasmă la concentraţii mai mari decât izomerul activ
L-5-formil-tetrahidrofolat.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) pentru izomerul activ L este de 32 – 35 minute, iar pentru
izomerul inactiv D este 352 – 485 de minute.
Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) prin eliminare pentru metabolitul activ (5-CH3- tetrahidrofolat)
este de aproximativ 6 ore (atât după administrare intramusculară, cât şi după administrare
intravenoasă).
Eliminare
Un procent de 80 – 90% se elimină în urină sub formă de metaboliţi (5 şi 10-formil-tetrahidrofolat), iar
5-8% în materiile fecale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu sunt disponibile date preclinice considerate relevante pentru siguranţa clinică, cu excepţia celor
descrise deja la alte puncte ale Rezumatului Caracteristicilor Produsului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu - pentru ajustarea pH-ului
Acid clorhidric (diluat) - pentru ajustarea pH-ului
Apă distilată pentru preparate injectabile
Nitrogen
6.2 Incompatibilităţi
9
Au fost raportate incompatibilităţi între soluţiile injectabile de folinat de calciu şi alte tipuri de
medicamente: droperidol, fluorouracil, foscarnet şi metotrexat.
Droperidol
1. Amestecul direct în seringă a 1,25 mg/0,5 ml droperidol cu folinat de calciu 5 mg/0,5 ml, timp de 5
minute la 25°C, urmată de centriofugare timp de 8 minute induce precipitare imediată.
2. Amestecul a 2,5 mg/0,5 ml droperidol cu 10 mg/0,5 ml folinat de calciu induce precipitare imediată
atunci când medicamentele au fost injectate secvenţial într-o branulă, fără spălarea acesteia între
injectări.
Fluorouracil
5-fluorouracil
Folinatul de calciu nu se amestecă cu 5-fluorouracil în aceeaşi perfuzie pentru a evita formarea de
precipitat. Asocierea fluorouracil 50 mg/ml cu folinat de calciu 20 mg/ml cu sau fără glucoză 50
mg/ml (5%) în apă s-a dovedit a fi incompatibilă după amestecare şi stocare la 4°C, 23°C, sau 32°C în
flacoane din clorură de polivinil.
De aceea, soluţia injectabilă/perfuzabilă de CALCIUMFOLINAT EBEWE nu trebuie amestecată cu
alte medicamente, ca şi în cazul oxaliplatinei sau irinotecanului.
Foscarnet
S-a raportat formarea unei soluţii opalescente, galbene în cazul amestecului a 24 mg/ml foscarnet cu
folinat de calciu 20 mg/ml.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente exceptând cele menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
A se păstra la frigider (2
0C-80C), cel mult 24 ore după diluare.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2
0C-80C).
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
S-a demonstrat stabilitatea chimică şi fízică în utilizare a soluţiei diluate pentru perfuzie cu clorură de
sodiu 0,9% sau cu soluţie de glucoză 5%, pentru 24 ore la temperaturi care nu au depăşit 25
0C. Din
punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat,
timpul de păstrare în utilizare şi condiţiile înainte de utilizare sunt în responsabilitatea utilizatorului şi
normal un trebuie să fie mai lung de 24 ore la 2 până la 8
0C, exceptând situaţia în care diluţia s-a făcut
în condiţii aseptice controlate şi validate.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentelor diluate, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 fiole din sticlă brună a 3 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu 5 fiole din sticlă brună a 5 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu 5 fiole din sticlă brună a 10 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă brună a 10 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă brună a 20 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă brună a 35 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă brună a 80 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
10
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Înaintea administrării, soluţia care conţine folinat de calciu trebuie inspectată vizual. Soluţia
injectabilă/perfuzabilă trebuie să fie limpede şi de culoare gălbuie. Dacă prezintă modificări din punct
de vedere vizual (de exemplu dacă se observă că soluţia prezintă particule sau precipită) soluţia se
aruncă. Medicamentul este pentru utilizare unică.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EBEWE Pharma GmbH Nfg.KG
Mondseestrasse 11
A-4866 Unterach am Attersee
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2718/2010/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Iulie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
CALCIUMFOLINAT EBEWE 10 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare mililitru soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine 12,71 mg folinat de calciu pentahidrat
corespunzător la acid folinic 10 mg.
Excipient cu efecto cunoscut: sodiu. Un ml soluţie a 10 mg/ml conţine sodiu 3 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă sau perfuzabilă
Soluţie limpede, incoloră până la galben pal, având pH 6,5-8,5 şi osmolaritate între 250 şi 320
mOsm/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Folinatul de calciu este indicat:
- pentru diminuarea toxicităţii şi combaterea efectelor determinate de tratamentul cu doze mari de
antagonişti ai acidului folic precum metotrexat în chimioterapie, la adulţi şi copii. În cadrul
chimioterapiei această procedură este, în mod obişnuit, cunoscută sub denumirea de „Terapia de
salvare cu folinat de calciu”.
- în asociere cu 5-fluorouracil în chimioterapie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Medicamentul este numai pentru administrare intravenoasă şi intramusculară. În caz de administrare
intravenoasă, nu trebuie injectat mai mult de 160 mg de folinat de calciu pe minut datorită conţinutului
de calciu din soluţie.
În cazul administrării în perfuzie intravenoasă, folinatul de calciu poate fi diluat înainte de utilizare cu
soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) (vezi pct. 6.3 şi 6.6).
„Terapia de salvare cu folinat de calciu” în cadrul tratamentului cu metotrexat
Având în vedere că în terapia de salvare prin folinat de calciu dozele depind de posologia şi metoda de
administrare a metotrexatului, care poate fi intermediară sau la doze mari, protocolul de administrare a
metotrexatului va impune dozajul de salvare prin folinat de calciu. De aceea, cel mai bine este să se
respecte protocolul privind dozele de folinat de calciu în funcţie de dozele intermediare sau mari de
metotrexat.
Următoarele ghiduri pot fi utilizate ca un exemplu privind dozajul utilizat la adulţi, vârstnici şi copii:
2
„Terapia de salvare cu folinat de calciu” parenterală trebuie efectuată la pacienţii cu sindrom de
malabsorbţie sau alte tulburări gastro-intestinale asociate cu deficit de absorbţie intestinală.
Deoarece absorbţia intestinală a folinatului de calciu este saturabilă, dozele administrate pe cale
parenterală trebuie să fie mai mari de 25 – 50 mg.
Terapia de salvare prin folinat de calciu este necesară când metotrexatul este administrat în doze care
depăşesc 500 mg/m
2 suprafaţă corporală şi trebuie luate în considerare doze de 100 mg-500 mg/m2
suprafaţă corporală.
Doza şi durata utilizării folinatului de calciu depinde în principal de tipul şi doza terapiei cu
metotrexat, debutul simptomelor de toxicitate şi capacitatea de excreţie individuală de metotrexat. De
regulă, prima doză de folinat de calciu este 15 mg (6-12 mg/m
2) pentru a fi administrate în 12-24 ore
(24 ore cel mult) după începerea perfuziei cu metotrexat. Aceleaşi doze sunt administrate la fiecare 6
ore cu o pauză de 72 ore. După fiecare tratament cu doze parenterale se poate trece la formele
farmaceutice pentru administrare orală.
În plus, faţă de administrarea folinatului de calciu, măsurile care asigură eliminarea rapidă a
metotrexatului (menţinerea unui flux urinar mare şi alcalinizarea urinei) fac parte din „terapia de
salvare cu folinat de calciu”. Monitorizarea funcţiei renale se realizează prin măsurarea zilnică a
creatininei serice.
La 48 de ore după iniţierea perfuziei cu metotrexat trebuie măsurată concentraţia plasmatică reziduală
de metotrexat. Dacă această concentraţie de metotrexat rezidual este < 0,5 µmol/l, nu este necesară
doză adiţională.
Dacă concentraţia plasmatică reziduală de metotrexat prezintă o valoare mai mare de 50 µmol/l, doza
de folinat de calciu trebuie ajustată conform tabelului următor:
Concentraţia plasmatică reziduală de metotrexat
la 48 ore după iniţierea tratamentului cu
metotrexat: Doza suplimentară de folinat de calciu
administrată la intervale de 6 ore, pentru 48 de
ore sau până când concentraţiile plasmatice de
metotrexat sunt mai mici de 0,05 µmol/l:
> 0,5 µmol/l 15 mg/m2
>1,0 µmol/l 100 mg/m2
>2,0 µmol/l 200 mg/m2
Asociere cu 5-fluorouracil în terapia citotoxică:
Se utilizează diferite doze şi regimuri de administrare, fără a fi stabilită o schemă terapeutică optimă.
Următoarele scheme terapeutice au fost utilizate în tratamentul cancerului colorectal avansat sau
metastatic, la adulţi şi vârstnici. Nu există date privind utilizarea acestor combinaţii la copii.
Schemă de administrare bilunară:
Folinatul de calciu în doză de 200 mg/m2 se administrează în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2
ore, urmată de administrarea intravenoasă în bolus a 5-fluorouracil (400 mg/m2) şi în perfuzie
intravenoasă pe parcursul a 22 ore a 5–fluorouracil (600 mg/m2) pentru 2 zile consecutiv, la intervale
de 2 săptămâni, în zilele 1 şi 2.
Schemă de tratament săptămânală:
Folinatul de calciu în doză de 20 mg/m2 se administrează intravenos în bolus sau în doză de 200 – 500
mg/m2 se administrează în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 ore asociat cu 500 mg/m2 5-
fluorouracil administrat intravenos în bolus la jumătatea sau la sfârşitul perfuziei cu folinat de calciu.
Schemă de tratament lunară:
3
Folinatul de calciu în doză de 20 mg/m2 se administrează intravenos în bolus sau în doză de 200 – 500
mg/m2 se administrează în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 ore urmată imediat de administrarea
iv în bolus a 425 sau 370 mg/m2 5-fluorouracil, timp de 5 zile consecutiv.
În cazul tratamentului asociat cu 5-fluorouracil, poate fi necesară modificarea dozei de 5-fluorouracil
şi a intervalului liber de tratament, în funcţie de starea fizică a pacientului, răspunsul la tratament şi
toxicitatea limitantă a dozei, aşa cum este specificat în informaţiile despre medicament ale 5-
fluorouracil. Ajustarea dozajului folinatului de calciu nu este necesară.
Numărul de cicluri de tratament repetitive utilizate se stabileşte de către medicul specialist.
Antidot al antagoniştilor de acid folic: trimetrexat, trimetoprim şi pirimetamină:
Toxicitatea trimetrexatului :
•Prevenţia: Folinatul de calciu trebuie administrat zilnic în timpul tratamentului cu trimetrexat şi
pentru 72 ore după administrarea ultimei doze de trimetrexat. Folinatul de calciu poate fi administrat
fie pe cale intravenoasă în doză de 20 mg/m2 timp de 5 până la 10 minute la intervale de 6 ore într-o
doză totală de 80 mg/m2 sau pe cale orală în 4 doze a câte 20 mg/m2 administrate la intervale de timp
egale. Dozele zilnice de folinat de calciu trebuie ajustate în funcţie de toxicitatea hematologică a
trimetrexatului.
•Supradozajul (care poate să apară în cazul administrării de trimetrexat în doze mai mari de 90 mg/m2
în absenţa administrării concomitente de folinat de calciu):
-după întreruperea trimetrexatului se administrează intravenos folinat de calciu 40 mg/m2 la 6 ore timp
de 3 zile.
Toxicitatea trimetoprimului:
•După întreruperea administrării trimetoprimului, se administreză 3-10 mg pe zi folinat de calciu până
la revenirea la valorile normale a numărului de celule sanguine.
Toxicitatea pirimetaminei:
•În cazul unor doze mari de pirimetamină sau a unui tratament pe termen lung cu doze mici, se
administreză concomitent folinat de calciu în doză de 5-50 mg pe zi în funcţie de numărul celulor
sanguine.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la folinatul de calciu sau la oricare dintre excipienţi.
Anemie pernicioasă (Biermer) sau alte tipuri de anemii megaloblastice datorate deficitului de vitamină
B12.
În ceea ce priveşte utilizarea folinatului de calciu în asociere cu metotrexat sau 5-fluorouracil în
sarcină şi alăptare, vezi punctul 4.6 şi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentele
care conţin metotrexat şi 5-fluorouracil.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Folinatul de calciu trebuie injectat numai pe cale intramusculară sau intravenoasă şi nu trebuie
administrat intratecal.
Au fost raportate decese în cazul administrării intratecale a acidului folinic după supradozajul
intratecal cu metotrexat.
Generale:
Asocierea folinat de calciu/5-fluorouracil sau folinat de calciu/metotrexat utilizată în terapia citostatică
se va administra numai sub stricta supraveghere a medicului specialist cu experienţă în chimioterapie.
4
Tratamentul cu folinat de calciu poate masca anemia pernicioasă (Biermer) sau alte tipuri de anemii
megaloblastice datorate deficitului de vitamină B12.
Foarte multe medicamente cu efect citotoxic – care inhibă direct sau indirect sinteza ADN, pot
determina macrocitoză (hidroxicarbamidă, citarabină, mercaptopurină, tioguanină). Acest tip de
macrocitoză nu trebuie tratat cu folinat de calciu.
La pacienţii cu epilepsie trataţi cu fenobarbital, fenitoină, primidonă şi succinimidă există un risc
crescut a frecvenţei de apariţie a convulsiilor datorate reducerii concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor antiepileptice. În timpul şi după întreruperea tratamentului cu folinat de calciu este
recomandată monitorizarea clinică, eventuala monitorizare a concentraţiilor plasmatice şi, dacă este
necesar, ajustarea dozei de medicament antiepileptic (vezi, de asemenea, punctul 4.5).
Folinat de calciu/5-fluorouracil
Folinatul de calciu poate creşte toxicitatea 5-fluorouracil, în special la pacienţii vârstnici sau debilitaţi.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt: leucopenia, mucozita, stomatita şi/sau diareea, care
pot reprezenta toxicitatea limitantă a dozei. În cazul asocierii folinatului de calciu/5-fluorouracil, doza
de 5-fluorouracil trebuie redusă mai mult decât atunci când 5- fluorouracil este utilizat în monoterapie.
Asocierea folinat de calciu/5-fluorouracil nu trebuie iniţiată şi nici continuată la pacienţii cu simptome
de toxicitate gastro-intestinală, indiferent de severitatea acestora, până în momentul în care acestea nu
s-au remis complet.
Pacienţii cu diaree (deoarece diareea poate fi un semn de toxicitate gastro-intestinală) trebuie atent
monitorizaţi până în momentul în care aceasta se remite complet, deoarece poate apărea o deteriorare
rapidă a stării clinice care poate conduce la deces. Dacă apar diaree şi/sau stomatită, este recomandată
scăderea dozei de 5-fluorouracil până în momentul în care simptomele se remit complet.
Aceste manifestări apar, de obicei, la vârstnici şi la pacienţii cu stare generală alterată. De aceea, este
necesară prudenţă în cazul tratării acestor grupuri de pacienţi.
La pacienţii vârstnici şi la cei care au efectuat anterior radioterapie este recomandată iniţierea
tratamentului cu 5-fluorouracil cu doze mai mici.
Folinatul de calciu nu se amestecă cu 5-fluorouracil în aceeaşi seringă sau perfuzie.
La pacienţii trataţi cu asocierea folinat de calciu/5-fluorouracil trebuie monitorizată calcemia, iar în
cazul scăderii concentraţiilor sanguine de calciu se administrează suplimente minerale care conţin
calciu.
Folinat de calciu/metotrexat
Pentru informaţii specifice privind scăderea toxicităţii metotrexatului vă rugăm să consultaţi
Rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamente care conţin metotrexat.
Folinatul de calciu nu are niciun efect asupra toxicităţii nehematologice a metotrexatului, de exemplu
,
asupra nefrotoxicităţii determinate de precipitarea acestuia şi/sau a metabolitului său activ la nivel
renal. Pacienţii care prezintă o eliminare precoce întârziată a metotrexatului este posibil să determine
insuficienţă renală reversibilă şi toate reacţiile toxice asociate cu utilizarea metotrexatului (vezi
Rezumatul caracteristicilor produsului metrotrexat).
Prezenţa sau preexistenţa insuficienţei renale induse de metotrexat este posibilă în asociere cu o
eliminare întârziată a metotrexatului și poate necesita creşterea dozelor sau prelungirea tratamentului
cu folinat de calciu.
Trebuie evitate dozele excesive de folinat de calciu, deoarece aceasta poate afecta activitatea
antitumorală a metotrexatului. Aceasta se aplică în special la pacienţii cu tumori ale SNC la care, după
administrarea de cure repetate, folinatul de calciu se acumulează.
5
Apariţia rezistenţei la metotrexat ca rezultat al scăderii transportului transmembranar implică, de
asemenea, şi apariţia rezistenţei la folinat de calciu, deoarece ambele medicamente prezintă un sistem
transportor comun.
Administrarea accidentală a unui supradozaj de antagonist al acidului folinic, precum metotrexat,
reprezintă o urgenţă medicală. Dacă intervalul de timp dintre administrarea metotrexatului şi terapia de
protecţie cu folinat de calciu creşte, eficacitatea folinatului de calciu în combaterea toxicităţii scade.
În cazul în care apar modificări ale analizelor de laborator sau semne de toxicitate clinică, trebuie
avută întotdeauna în vedere posibilitatea ca pacientul să fie tratat cu alte medicamente care
interacţionează cu metotrexatul (de exemplu, medicamente care pot afecta eliminarea metotrexatului
sau legarea de albuminele plasmatice).
Un ml CALCIUMFOLINAT EBEWE conţine sodiu 3 mg.
Această situaţie trebuie luată în consideraţie pentru pacienţii cu dietă controlată de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În cazul administrării concomitente a folinatului de calciu cu antagonişti de acid folinic (de exemplu,
co- trimoxazol, pirimetamină) eficacitatea antagoniştilor de acid folinic poate fi redusă sau complet
anulată.
Folinatul de calciu poate diminua efectul medicamentelor antiepileptice (fenobarbital, primidonă,
fenitoină şi succinimidă), crescând frecvenţa de apariţie a crizelor convulsive (o scădere a
concentraţiilor plasmatice a medicamentelor antiepileptice inductoare enzimatice poate fi observată
din cauza metabolizării hepatice crescute, folatul fiind unul dintre co-factori) (vezi, de asemenea, pct.
4.4 şi 4.8).
În cazul administrării concomitente, folinatul de calciu creşte eficacitatea şi toxicitatea 5-fluorouracil
(vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există studii adecvate, controlate privind utilizarea folinatului de calciu la femeia gravidă sau care
alăptează. Nu au fost efectuate studii la animale privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Nu
se ştie dacă folinatul de calciu afectează fătul atunci când este administrat în sarcină.
În timpul sarcinii, metotrexatul trebuie administrat numai dacă este absolut necesar, după o evaluare
atentă a raportului risc potenţial fetal/beneficiu terapeutic matern.
În cazul în care tratamentul cu metotrexat sau alţi antagonişti ai acidului folic este administrat în
timpul sarcinii sau alăptării, folinatul de calciu poate fi utilizat pentru diminuarea toxicităţii sau
contracararea efectelor metotrexatului.
În general, 5-fluorouracil este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării, aceasta se aplică şi în cazul
asocierii folinat de calciu/5-fluorouracil.
Referitor la medicamentele care conţin metotrexat, alţi antagonişti ai acidului folic şi 5-fluorouracil, vă
rugăm să solicitaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fiecare dintre aceste medicamente.
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă folinatul de calciu se excretă în laptele matern. Folinatul de calciu poate fi
administrat în perioada de alăptare doar atunci când este absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele folinatului de calciu asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
6
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (<1/1000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: reacţii anafilactoide/anafilactice (inclusiv șoc), reacţii alergice şi urticarie.
Tulburări psihice
Rare: insomnie, agitaţie şi depresie în cazul administrării de doze mari
Tulburări gastro-intestinale
Rare: tulburări gastro-intestinale în cazul administrării de doze mari
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: creşterea frecvenţei de apariţie a crizelor epileptice la pacienții cu epilepsie (vezi pct 4.5).
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: febră
La pacienții tratați cu folinat de calciu concomitent cu alte medicamente asociate cu aceste afecțiuni,
au fost raportate cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET). Nu
poate fi exclusă cauza utilizării folinatului de calciu în apariția SSJ/NET.
Asocierea folinat de calciu/5-fluorouracil
În general, profilul de siguranţă depinde de schema terapeutică aplicată pentru 5-fluorouracil, deoarece
folinatul de calciu amplifică reacţiile toxice induse de către acesta.
Reacții adverse suplimentare în asocierea cu 5-fluorouracil
Scheme de administrare lunară:
Tulburări hematologice și limfatice:
Foarte frecvente: insuficienţă medulară (inclusiv cazuri letale)
Tulburări gastro-intestinale:
Foarte frecvente: greaţă şi vărsături.
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Foarte frecvente: eritrodisestezie palmo-plantară
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Cu frecvenţă necunoscută: hiperazotemie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: mucozită, inclusiv stomatită, cheilită, faringită, esofagită.
Din cauza toxicității gastro-intestinale (în special mucozită și diaree) și mielosupresiei, au apărut
decese. La pacienții cu diaree poate să apară rapid deteriorarea stării clinice, determinând decesul.
Nu s-a observat agravarea altor tipuri de reacţii toxice induse de către 5-fluorouracil (de exemplu,
neurotoxicitate).
Scheme de administrare săptămânală:
7
Tulburări gastro-intestinale:
Foarte frecvente: diaree cu grad mare de toxicitate şi deshidratare, determinând spitalizare şi chiar
deces.
Raportarea reacţiilor adverse
Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta
reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate
pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.
Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa
acestui medicament.
4.9 Supradozaj
Nu au fost raportate efecte toxice în cazul administrării unor doze mai mari de folinat de calciu decât
cele recomandate. Totuşi, dozele mari de folinat de calciu pot anula efectul antagoniştilor acidului
folic.
În cazul unei supradoze cu asocierea folinat de calciu/5-fluorouracil, trebuie urmate măsurile
recomandate pentru supradozajul cu 5-fluorouracil.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte preparate terapeutice, antitoxice în tratamentul citostatic, codul ATC:
V03AF03
Folinatul de calciu este sarea de calciu a acidului 5-formil - tetrahidrofolic. Este metabolitul activ al
acidului folinic, fiind o coenzimă esenţială pentru sinteza acidului nucleic în terapia citostatică.
Folinatul de calciu este utilizat frecvent pentru diminuarea toxicităţii şi pentru contracararea acţiunii
antagoniştilor de folaţi cum ar fi metotrexatul. Folinatul de calciu şi antagoniştii folaţilor "împart"
acelaşi transportor membranar şi intră în competiţie pentru transportul în celule, stimulând efluxul
antagoniştilor de folaţi. Protejează, de asemenea, celulele de efectele antagoniştilor de folaţi prin
suprasaturarea depozitelor de folaţi.
În anumite tipuri de cancer, acidul folinic pătrunde preferenţial în celulele normale faţă de celulele
tumorale (datorită diferenţei dintre mecanismele de transport membranar) şi le “protejează” de efectele
toxice ale antagoniştilor acidului folic; acest concept stă la baza terapiei cu doze mari de metotrexat şi
“protecţiei cu acid folinic”. Dacă este administrat la intervalul de timp corespunzător, acidul folinic
protejează măduva osoasă şi celulele mucoasei gastro-intestinale de acţiunea metotrexatului, dar,
aparent, nu are niciun efect asupra unei nefrotoxicităţi preexistente a metotrexatului.
Folinatul de calciu este utilizat ca sursă de tetrahidrofolat sub acţiunea dehidrofolat-reductazei; ca
urmare, poate, de asemenea, şunta blocarea antagoniştilor de folaţi şi devine sursă pentru diferite
forme de coenzime ale acidului folic.
Folinatul de calciu este, de asemenea, frecvent utilizat în modularea biochimică a fluoropiridinei (5-
FU) crescând activitatea citotoxică a acesteia.
5-FU inhibă timidilat-sintetaza (TS), enzimă cheie implicată în biosinteza pirimidinei iar folinatul de
calciu creşte inhibibarea timidilat-sintetazei prin creşterea conţinutului intracelular de folaţi
intracelular, determinând astfel stabilizarea complexului 5FU-TS şi creşterea activităţii.
8
Folinatul de calciu se poate administra intravenos pentru a preveni şi trata deficienţa de folat când
aceasta nu poate fi prevenită sau corectată prin administrarea acidului folinic pe cale orală. Acesta
poate fi cazul în cursul alimentaţiei numai pe cale parenterală şi tulburări severe de malabsorbţie. Este,
de asemenea, indicat pentru tratamentul anemiei megaloblastice datorate deficienţei acidului folinic,
când administrarea pe cale orală nu este posibilă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea intramusculară a soluţiei apoase, biodisponibilitatea sistemică este comparabilă cu
cea obţinută în cazul administrării intravenoase. Totuşi, sunt atinse concentraţii plasmatice maxime
inferioare.
Metabolizare
Folinatul de calciu este un amestec racemic în care izomerul L (L-5-formil-tetrahidrofolat), reprezintă
enantiomerul activ.
Principalul metabolit activ este acidul 5-metil-tetrahidrofolic (5-metil-THF), care este produs, în
special, la nivelul ficatului şi al mucoasei intestinale.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al folinatului de calciu este necunoscut.
După administrarea intravenoasă, concentraţiile plasmatice maxime ale substanţei active nemodificată
(acidul D/L-5-formil-tetrahidrofolic) sunt atinse în aproximativ 10 minute.
Ariile de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru L-5-formil-tetrahidrofolat
şi 5-metil-tetrahidrofolat au fost: 28,4 ± 3,5 respectiv 129 ± 112 (mg/l şi min) după administrarea unei
doze de 25 mg. Izomerul inactiv D este prezent în plasmă la concentraţii mai mari decât izomerul activ
L-5-formil-tetrahidrofolat.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) pentru izomerul activ L este de 32 – 35 minute, iar pentru
izomerul inactiv D este 352 – 485 de minute.
Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) prin eliminare pentru metabolitul activ (5-CH3- tetrahidrofolat)
este de aproximativ 6 ore (atât după administrare intramusculară, cât şi după administrare
intravenoasă).
Eliminare
Un procent de 80 – 90% se elimină în urină sub formă de metaboliţi (5 şi 10-formil-tetrahidrofolat), iar
5-8% în materiile fecale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu sunt disponibile date preclinice considerate relevante pentru siguranţa clinică, cu excepţia celor
descrise deja la alte puncte ale Rezumatului Caracteristicilor Produsului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu - pentru ajustarea pH-ului
Acid clorhidric (diluat) - pentru ajustarea pH-ului
Apă distilată pentru preparate injectabile
Nitrogen
6.2 Incompatibilităţi
9
Au fost raportate incompatibilităţi între soluţiile injectabile de folinat de calciu şi alte tipuri de
medicamente: droperidol, fluorouracil, foscarnet şi metotrexat.
Droperidol
1. Amestecul direct în seringă a 1,25 mg/0,5 ml droperidol cu folinat de calciu 5 mg/0,5 ml, timp de 5
minute la 25°C, urmată de centriofugare timp de 8 minute induce precipitare imediată.
2. Amestecul a 2,5 mg/0,5 ml droperidol cu 10 mg/0,5 ml folinat de calciu induce precipitare imediată
atunci când medicamentele au fost injectate secvenţial într-o branulă, fără spălarea acesteia între
injectări.
Fluorouracil
5-fluorouracil
Folinatul de calciu nu se amestecă cu 5-fluorouracil în aceeaşi perfuzie pentru a evita formarea de
precipitat. Asocierea fluorouracil 50 mg/ml cu folinat de calciu 20 mg/ml cu sau fără glucoză 50
mg/ml (5%) în apă s-a dovedit a fi incompatibilă după amestecare şi stocare la 4°C, 23°C, sau 32°C în
flacoane din clorură de polivinil.
De aceea, soluţia injectabilă/perfuzabilă de CALCIUMFOLINAT EBEWE nu trebuie amestecată cu
alte medicamente, ca şi în cazul oxaliplatinei sau irinotecanului.
Foscarnet
S-a raportat formarea unei soluţii opalescente, galbene în cazul amestecului a 24 mg/ml foscarnet cu
folinat de calciu 20 mg/ml.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente exceptând cele menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
A se păstra la frigider (2
0C-80C), cel mult 24 ore după diluare.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2
0C-80C).
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
S-a demonstrat stabilitatea chimică şi fízică în utilizare a soluţiei diluate pentru perfuzie cu clorură de
sodiu 0,9% sau cu soluţie de glucoză 5%, pentru 24 ore la temperaturi care nu au depăşit 25
0C. Din
punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat,
timpul de păstrare în utilizare şi condiţiile înainte de utilizare sunt în responsabilitatea utilizatorului şi
normal un trebuie să fie mai lung de 24 ore la 2 până la 8
0C, exceptând situaţia în care diluţia s-a făcut
în condiţii aseptice controlate şi validate.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentelor diluate, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 fiole din sticlă brună a 3 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu 5 fiole din sticlă brună a 5 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu 5 fiole din sticlă brună a 10 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă brună a 10 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă brună a 20 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă brună a 35 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă brună a 80 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
10
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Înaintea administrării, soluţia care conţine folinat de calciu trebuie inspectată vizual. Soluţia
injectabilă/perfuzabilă trebuie să fie limpede şi de culoare gălbuie. Dacă prezintă modificări din punct
de vedere vizual (de exemplu dacă se observă că soluţia prezintă particule sau precipită) soluţia se
aruncă. Medicamentul este pentru utilizare unică.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EBEWE Pharma GmbH Nfg.KG
Mondseestrasse 11
A-4866 Unterach am Attersee
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2718/2010/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Iulie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
