ARIMIDEX 1 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Arimidex 1mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine anastrozol 1 mg .
Excipienţi cu efect cunoscut
Fieca re comprimat filmat con ţine lactoză monohidrat 93 mg (vezi pct. 4.4).
Pentru lista tuturor excipien ţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimat filmat biconvex, rotund, de culoare albă, cu diametrul de aproximativ 6,1 mm, marcat cu
‘A’ pe una dintre feţe şi cu ‘Adx1’ pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Arimidex este indicat pentru:
• Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat, cu receptori pentru estrogen prezenţi , la
femeile aflate în post -menopauză.
• Tratament adjuvant pentru neoplasmul mamar invaziv precoce, cu receptori pentru estrogen
prezenţi, la femeile aflate în post-menopauză.
• Tratament adjuvant pentru neoplasmul mamar invaziv precoce, cu receptori pentru estrogen
prezenţi , la femeile aflate în post -menopauză , cărora li s-a administrat timp de 2 până la 3 ani
tratament adjuvant cu tamoxifen.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Arimidex pentru a dulţi, inclu siv vârstnici , este de un comprimat de 1 mg, o
dată pe zi.
La femeil e aflate în post -menopauză cu neoplasm mamar invaziv precoce, cu receptori pentru
estrogen prezenţi , durata recomandată a tratamentului endocrin adjuvant este de 5 ani.
2
Grupe special e de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Arimidex nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi din cauza datelor insuficiente
privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.4 şi 5.1 ).
Insuficienţă renală
Nu este recomandată modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La
pacienţii cu insuficienţă renală severă, administrarea Arimidex trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct.
4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
N u este recomandată modificarea dozei la pacienţii cu afectare hepatică uşoară. Este recomandată
precauţie la pacienţii cu ins uficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Arimidex trebuie administrat oral.
4.3 Contraindicaţii
Este contraindicată utilizarea Arimidex la:
• Gravide sau femei care alăptează.
• Paciente cu hipersensibilitate cunosc ută la anastrozol sau la oricare dintre excipienţi prezentaţi
la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Arimidex nu trebuie utilizat la femeile aflate în pre -menopauză. Diagnosticul de menopauză trebuie
stabilit biochimic (hormon luteinizant [LH], hormon foliculostimulant [FSH] şi/sau concentraţii le
plasmatice ale estradiolului) la orice pacientă la care există incertitudini legate de statusul menopauzal.
Nu există date care să susţină utilizarea concomientă a Arimidex cu analogi LHRH.
Administrarea concomitentă de tamoxifen sau terapii care conţin estrogen cu Arimidex trebui e evitată ,
deoarece aceasta poate diminua acţiunea lor farmacologică (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Efect asupra densităţii minerale osoase
Deoarece Arimi dex determină scăderea concentraţiei plasmatice de estrogeni, aceasta poate provoca
scăderea densităţii minerale osoase, cu posibila creştere consecutivă a riscului de fracturi (vezi pct.
4.8).
La femeile cu osteoporoză sau care prezintă risc de osteopor oză, trebuie evaluată densitatea minerală
osoasă la începutul tratamentului şi apoi la intervale regulate. Terapia sau profilaxia osteoporozei
trebuie iniţiată corespunzător şi monitorizată cu atenţie. Utilizarea de tratamente specifice, de exemplu
bifosf onaţi , poate opri pierderile minerale osoase suplimentare cauzate de Arimidex la femeile aflate
în postmenopauză şi trebuie luată în considerare ( vezi pct. 4.8).
Insuficienţă hepatică
Arimidex nu a fost investigat la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienţă hepatică moderată sau
severă. Expunerea la anastrozol poate fi crescută la subiecţii cu insuficienţă hepatică ( vezi pct. 5.2);
administrarea Arimidex la pacientele cu insuficien ţă hepatică moderată şi severă trebuie efectuată cu
3
precauţie (vezi pct. 4.2). La aceste paciente, tratamentul trebuie să se bazeze pe evaluarea raportului
risc -beneficiu, pentru fiecare caz în parte.
Insuficienţă renală
Arimidex nu a fost investigat la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienţă renală severă.
Expunerea la anastrozol nu este crescută la subiecţii cu insuficienţă renală severă ( RFG<30
ml/min, vezi pct. 5.2); la pacientele cu insuficienţă renală severă, administrarea Arimidex trebuie
efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Arimidex nu est e recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi , deoarece siguranţa şi eficacitatea
tratamentului nu au fost stabilite la ace ast ă grup ă de pacienţi (vezi pct. 5.1).
Arimidex nu trebuie administrat la b ăieţii cu deficit de hormon de creştere în asociere la tratamentul
hormonal de creştere. În studiile clinice pivot, eficacitatea nu a fost demonstrată şi siguranţa nu a fost
stabilită (vezi pct. 5.1). Întrucât anastrozolul reduce valorile concentraţiilor plasmatice de estradiol,
Arimidex nu trebuie util izat la fetele cu deficit de hormon de creştere , în asociere la tratamentul
hormonal de creştere. Nu sunt disponibile date privind siguranţa pe termen lung la copii şi adolescenţi.
Hipersensibilitate la lactoză
Acest medicament conţine lactoză. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anostrozol ul inh ibă CYP 1A2, 2C8/9 şi 3A4 in vitro. Studiile clinice cu antipirin ă şi wafarină au
arătat că anastrozolul administrat la o doză de 1 mg nu inhibă semnificativ metabolizarea antiprinei şi
R - şi S -warfarinei , evidenţiind faptul că este improbabil ca administr area concomitentă de Arimidex
cu alte medicamente să producă interacţiuni medicamentoase mediate de către enzimele CYP
semnificative din punct de vedere clinic,.
Enzimele care mediază metabolizarea anastraozolului nu au fost identificate. Cimetidina, un i nhibitor
slab, nespecific al enzimelor CYP, nu influenţează concentraţiile plasmatice ale anastrozolului. Efectul
inhibitorilor puternici ai CYP nu este cunoscut.
O revizuire a bazei de date referitoare la studiile clinice nu a evidenţiat dovezi de intera cţiune clinică
semnificativă la pacienţii care au fost trataţi cu Arimidex, cărora li s-au administrat, de asemenea,
medicamente prescrise în mod curent. Nu au existat interacţiuni clinice semnificative cu bifosfonaţi i
( vezi pct. 5.1 ).
Administrarea conco mitentă de tamoxifen sau terapii care conţin estrogen cu Arimidex trebui e evitată ,
deoarece aceasta poate diminua acţiunea lor farmacologică (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date privind utilizarea Arimidex la gravide. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate
asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Arimidex este contraindicat în timpul sarcinii (vezi
pct. 4.3) .
4
Alăptarea
Nu există date privind utilizarea Arimidex în timpul alăptării. Arimide x este contraindicat în timpul
alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Efectele Arimidex asupra fertilităţii la om nu au fost studiate. Studiile la animale au evidenţiat
toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capaci tăţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Arimidex nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Totuşi, a fost raportată apariţia asteniei şi somnolenţei în cazul utilizării Arimidex şi e ste
necesară precauţie în timpul conducerii vehiculelor şi folosirii utilajelor , atât timp cât persistă aceste
simptome.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul următor prezintă reacţiile adverse din studiile clinice, raportările de după punerea pe piaţă sau
raportă rile spontane. Dacă nu se specific ă altfel, frecvenţa următoarelor categorii a fost calculată pe
ba za numărul ui de evenimente adverse raportate într -un studiu amplu de fază III, efectuat la 9366 de
femei aflate în post -menopauză cu neoplasm mamar operabil cărora li s-a administrat tratament
adju vant timp de 5 ani (Arimidex în monoterapie, tamoxifen în monoterapie sau în asociere conform
studiului ATAC ).
Reacţiile adverse prezentate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, pe aparate, sisteme şi
organe ( ASO). Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte
frecvente( ≥1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin fecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) ),
rare (≥1/10000 şi <1/1000 ) şi foarte rare (<1/10000). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au
fost cefalee, bufeuri, greaţă, erupţii cutanate tranzitorii, artralgie, rigiditate articulară, artrită şi astenie.
Tabel 1 Reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă
Reacţiile adverse în funcţie de ASO şi frecvenţă
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
Anorexie
Hipercolesterolemie
Mai puţin
frecvente
Hipercalcemie (cu sau fără o creştere a valorilor
hormonului paratiroidian)
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente
Cefalee
Frecvente
Somnolenţă
Sindrom de tunel carpian*
Tulburări vasculare
Foarte frecvente
Bufeuri
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente
Greaţă
Frecvente
Diaree
Vărsături
Tulburări hepatobiliare
Frecvente
Creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice
ale fosfatazei alcaline, alaninaminotrasferazei şi
aspartataminotranferazei
Mai puţin
frecvente
Creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice
ale gamma -GT şi bilirubinei
Hepatită
5
Tabel 1 Reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă
Reacţiile adverse în funcţie de ASO şi frecvenţă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Foarte frecvente
Erupţii cutanate tranzitorii
Frecvente
Subţiere a firului de păr (alopecie)
Reacţii alergice
Mai puţin
frecvente
Urticarie
Rare Eritem polimorf
Reacţie anafilactoidă
Vasculită cutanată ( incluzând unele raportări de
purpură Henoch-Schönlein)**
Foarte rare
Sindrom Stevens-Johnson
Angioedem
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente
Artralgie/redoare articulară
Artrită
Osteoporoză
Frecvente Dureri osoase
Mialgie
Mai puţin
frecvente
Tenosinovită digitală
Tulburări ale aparatului genital şi
sânului
Frecvente
Uscăciune a mucoasei vaginale
Sângerări vaginale***
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Foarte frecvente
Astenie
* Evenimentele de sindrom de tunel carpian au fost raportate în număr mai mare la pacientele
la care s- a administrat tratament cu Arimidex în studii clinice, comparativ cu pacientele cărora li
s -a administrat tratament cu tamoxifen. Totuşi , majoritatea acestor evenimente a apărut la
paciente care pr ezentau factori de risc pentru apariţia acestei afecţiuni .
** Deoarece vasculita cutanată şi purpura Henoch-Schönlein nu au fost observate în studiul ATAC,
frecvenţa pentru aceste evenimente poate fi considerată ca ‘ rară’(≥ 0,01% şi < 0,1%) bazându- se
pe c ea mai mare incidenţă estimată.
*** Sângerările vaginale au fost raportate frecvent, în principal la pacientele cu neoplasm mamar în
stadiu avansat , în primele câteva săptămâni după trecerea de la terapia hormonală curentă la
tratamentul cu Arimidex. Dacă sângerările persistă, trebuie luată în considerare evaluarea
suplimentară.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate din studiul ATAC, după o
perioadă medie de urmărire de 68 de luni, indiferent de legătura cauzală, raportate la paciente în
timpul tratamentului din cadrul studiului şi timp de până la 14 zile după întreruperea tratamentului din
cadrul studiului .
Tabel 2 Evenimente adverse prespecificate din studiul ATAC
Evenimente adverse Arimidex
(N=3092)
Tamoxifen
(N=3094)
Bufeuri 1104 (35,7%) 1264 (40,9%)
Artralgii/redoare a articulaţiilor 1100 (35,6%) 911 (29,4%)
Tulburări ale stării de dispoziţie 597 (19,3%) 554 (17,9%)
Fatigabilitate/astenie 575 (18,6%) 544 (17,6%)
Greaţă şi vărsături 393 (12,7%) 384 (12,4%)
Fracturi 315 (10,2%) 209 (6,8%)
Fracturi vertebrale, de şold sau ale extremităţii distale a
radiusului /Colles
133 (4,3%) 91 (2,9%)
Fracturi ale extremităţii distale a radiusului /Colles 67 (2,2%) 50 (1,6%)
6
Tabel 2 Evenimente adverse prespecificate din studiul ATAC
Evenimente adverse Arimidex
(N=3092)
Tamoxifen
(N=3094)
Fracturi vertebrale 43 (1,4%) 22 (0,7%)
Fracturi de şold 28 (0,9%) 26 (0,8%)
Cataractă 182 (5,9%) 213 (6,9%)
Sângerări vaginale 167 (5,4%) 317 (10,2%)
Boală cardiovasculară ischemică 127 (4,1%) 104 (3,4%)
Angină pectorală 71 (2,3%) 51 (1,6%)
Infarct miocardic 37 (1,.2%) 34 (1,1%)
Boală coronariană 25 (0,8%) 23 (0,7%)
Ischemie miocardică 22 (0,7%) 14 (0,5%)
Scurgeri vaginale 109 (3,5%) 408 (13,2%)
Orice eveniment tromboembolic venos 87 (2,8%) 140 (4,5%)
Evenimente de trombembolism venos profund, incluzând
embolism pulmonar (EP)
48 (1,6%) 74 (2,4%)
Evenimente cerebrovasculare ischemice 62 (2,0%) 88 (2,8%)
Cancer endometrial 4 (0,2%) 13 (0,6%)
După o monitorizare mediană de 68 de luni, au fost înregistrate frecvenţe ale fracturilor de 22 per 1000
de pacienţi -ani în grupul de tratament cu Arimidex şi de 15 per 1000 de pacienţi-ani în grupul de
tratament cu tamoxifen. Frecvenţa fracturilor în cazul administrării Arimidex se încadrează în
intervalul raportat la grupul de control care a inclus femei aflate în post-menopauză, de aceeaşi vârstă.
Incidenţa osteoporozei a fost de 10,5% la pacientele tratate cu Arimidex şi de 7,3% la pacientele
tratate cu tamoxifen.
Nu s -a stabilit dacă frecvenţele de fracturi şi osteoporoză înregistrate în studiul ATAC la pacientele
care au urmat tratamentul cu Arimidex reflectă un efect protector al tamoxifenului, un efect specific al
Arimidex sau ambele variante.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adv erse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Experienţa clinică privind supradozajul accidenta l este limitată. În studiile la animale s- a demonstrat
faptul că anastrozolul prezintă toxicitate acută scăzută. Studiile clinice au fost efectuate cu diferite
doze de Arimidex, maxim 60 mg în doză unică, la voluntari sănătoşi de sex masculin şi maxim 10 m g
pe zi, la femei aflate în post -menopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat; aceste doze au fost bine
tolerate. Nu s -a determinat doza unică de Arimidex care duce la simptome care pun viaţa în pericol.
Nu există un antidot specific pentru cazurile de su pradozaj, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic.
În cadrul tratamentului unui caz de supradozaj trebuie avută în vedere posibilitatea ca mai multe
substanţe să fi fost administrate. Pot fi induse vărsăturile, dacă pacientul este conştient. Dializa poate fi
utilă , deoarece Arimidex nu se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. Este indicat
tratamentul general de susţinere a funcţiilor vitale , incluzând monitorizarea frecventă a semnelor vitale
şi urmărirea atentă a pacientului.
7
5. PROPRI ETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagoniști hormonali și substanțe înrudite, inhibitori enzimatici, codul
ATC: L02BG03
Mecanismul de acţiune şi efectele farmacodinamice
Arimidex este un inhibitor nesteroidian de aromatază puternic şi foarte selectiv. La femeile aflate în
post -menopauză, estradiolul este produs în principal prin conversia androstendionului în estronă prin
intermediul complexului enzimatic aromatază, la nivelul ţesuturilor periferice. În continuare, estrona
este convertită în estradiol. S -a demonstrat că scăderea concentraţiei plasmatice de estradiol produce
un efect benefic la femeile cu neoplasm mamar. La femeile aflate în post -menopauză, Arimidex
administrat în doză zilnică de 1 mg a deter minat supresia estradiolului cu un procent mai mare de
80%, utilizându- se un test foarte sensibil.
Arimidex nu are activitate progestogenă, androgenică sau estrogenică.
Dozele zilnice de Arimidex de până la 10 mg nu au niciun efect asupra secreţiei de cortizol sau de
aldosteron, măsurată înainte sau după testul standard de stimulare cu ACTH. De aceea, nu este
necesară suplimentarea cu corticosteroizi.
Eficacitatea clinică şi siguranţa
Neoplasm mamar în stadiu avansat
Terapia de primă linie la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat
Dou ă studii clinice controlate , dublu-orb, cu protocol asemănător (studiul 1033IL/0030 şi studiul
1033IL/0027) au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea Arimidex comparativ cu tamoxifenul, ca
terapie de primă linie pentru neoplamul mamar localizat în stadiu avansat cu receptori hormonali
pozitivi sau cu status necunoscut al receptorilor sau pentru neoplasmul mamar metastazat la femeile
aflate în postmenopauză. Un total de 1021 de pacien te au f ost randomiza te să utilizeze 1 mg Arimidex
o dată pe zi sau 20 de mg tamoxifen o dată pe zi. Criteriile de evaluare principale pentru ambele studii
au fost timpul până la progresia tumorală, rata de răspuns tumoral obiectiv şi siguranţ a.
Pentru criteriile de evaluare principale, studiul 1033IL/0030 a demonstrat că Arimidex are un avantaj
statistic semnificativ comparativ cu tamoxifenul pentru timpul până la progresia tumorală ( risc relativ
1,42, intervalul de încredere (IÎ) 95% [1,11, 1,82], timpul mediu până la progresia tumorală 11,1 luni
pentru Arimidex şi 5,6 luni pentru tamoxifen, p=0,006; ratele de răspuns tumoral obiectiv au fost
asemănătoare pentru Arimidex şi tamoxifen. Studiul 1033IL/0027 a demonstrat că Arimidex şi
tamoxifen au rate de răspuns tumoral obiectiv şi timp până la progresia tumorală asemănătoare.
Rezultatele pentru criteriile de evaluare secundare au sprijinit rezultatele pentru criteriile de eficacitate
principale. Au existat prea pu ţine decese în grupurile de tratament din ambele stu dii pentru a trage
concluzii despre diferen ţele în ceea ce priveşte supravieţ uirea generală.
Terapia de a doua linie la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat
Arimidex a fost studiat în două studii clinice controlate (studiul 0004 şi studiul 0005) la femeile aflate
în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat care au prezentat progresia bolii după terapia
cu tamoxifen administrată fie pentru neoplasm mamar în stadiu avansat, fie pentru neoplasm mamar în
stadiu incipient . Un total de 764 paciente au fost randomizate să utilizeze fie o doză unică de 1 mg sau
10 mg Arimidex, fie acetat de megestrol 40 mg de patru ori pe zi. Timpul până la progresie şi ratele de
răspuns obiectiv au fost criteriile principale de eficacitate. De asemenea, au fost calculate rata de boală
stabilă prelungită (mai mult de 24 de săptămâni), rata de progresie şi cea de supravieţuire. În ambele
studii, nu au existat diferenţe semnificative între braţele de tratament în ceea ce priveşte oricare dintre
parametrii de eficacitate.
8
Tratamentul adjuvant pentru neoplasm mamar invaziv precoce la paciente le cu receptori hormonali
pozitivi
Într -un studiu amplu de faza a III -a, efectuat la 9366 de femei aflate în post- menopauză cu neoplasm
mamar operabil, trat ate timp de 5 ani (vezi mai jos), s -a demonstrat că Arimidex este superior
tamoxifenului din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală. Un
beneficiu mai mare s- a înregistrat în ceea ce priveşte supravieţuirea fără sem ne de boală în cazul
Arimidex , comparativ cu tamoxifenul , pentru grupul cu receptori hormonali pozitivi, definit
prospectiv.
Tabel 3 Rezumatul criteriilor de evaluare ale studiului ATAC: analiza la încheierea
tratamentului cu durata de 5 ani
Criterii de evaluare
referitoare la eficacitate
Numărul de evenimente (frecvenţa)
Populaţie în intenţie de
tratament
Tumori cu receptori
hormonali pozitivi
Arimidex
(N=3125)
Tamoxifen
(N=3116)
Arimidex
(N=2618)
Tamoxifen
(N=2598)
Supravieţuirea fără semne de
boală a
575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1)
Risc relativ 0,87 0,83
IÎ 95% bilateral 0,78 până la 0,97 0,73 până la 0,94
Valoarea p 0,0127 0,0049
Supravieţuirea fără semne de
boală la distanţă b
500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)
Risc relativ 0,94 0,93
IÎ 95% bilateral 0,83 până la 1,06 0,80 până la 1,07
Valoarea p 0,2850 0,2838 Durata de timp pănă la
apariţia recurenţeic
402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)
Risc relativ 0,79 0,74
IÎ 95% bilateral 0,70 până la 0,90 0,64 până la 0,87
Valoarea p 0,0005 0,0002
Durata de timp până la
apariţia recurenţei la distanţă d
324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)
Risc relativ 0,86 0,84
IÎ 95% bilateral 0,74 până la 0,99 0,.70 până la 1,00
Valoarea p 0,0427 0,0559
Neoplasm mamar primar
controlateral
35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)
Odds ratio (raportul riscurilor) 0,59 0,47
IÎ 95% bilateral 0,39 până la 0,89 0,30 până la 0,76
Valoarea p 0,0131 0,0018
Supravieţuirea globală e 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)
Risc relativ 0,97 0,97
IÎ 95% bilateral 0,85 până la 1,12 0,83 până la 1,14
Valoarea p 0,7142 0,7339
a Supravieţuirea fără semne de boală include toate evenimentele recurente şi se defineşte ca prima apariţie a
unei recurenţ e loco-regionale, un neoplasm mamar controlateral nou apărut , recurenţă la distanţă sau
deces (indiferent de cauză).
b Supravieţuirea fără semne de boală la distanţă este definită ca prima apariţie a unei recurenţe la distanţă
sau a decesului (indiferent de cauză).
9
c Durata de timp până la apariţia recurenţei este definită ca prima apariţie a unei recurenţe loco -regionale, a
unui neoplasm mamar controlateral nou apărut , a recurenţei la distanţă sau a decesului determinat de
neoplasmul mamar .
d Durata de timp până la apariţia recurenţei la distanţă este definită ca prima apariţie a recurenţei la distanţă
sau decesul determinat de neoplasmul mamar .
e Numărul (%) de pacienţi care au decedat.
La toţi pacienţii precum şi în cadrul grupului de pacienţi cu rec eptori hormonali pozitivi, în cazul
administrării concomitente a Arimidex şi tamoxifenului, nu s -a demonstrat o eficacitate superioară
cele i înregistrate în cazul administrării monoterapiei cu tamoxifen. Acest braţ de tratament a fost
întrerupt din studiu.
În analiza actualizată , după o perioadă de urmărire medie de 10 ani, compara ţia pe termen lung a
efectelor tratamentului cu Arimidex fa ţă de tamoxifen s -a demonstrat a fi în concordanţă cu analizele
anterioare.
Tratamentul adjuvant al neoplasmului mam ar invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali
pozitivi care urmează tratament adjuvant cu tamoxifen
Într-un studiu de fază a III -a [ Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group ( ABCSG 8)]
efectuat la 2579 de femei aflate în post -menopauză c u neoplasm mamar cu receptori hormonali
pozitiv i în stadii iniţiale la care s- a practicat intervenţie chirurgicală cu sau fără radioterapie şi fără
chimioterapie (vezi mai jos), trecerea la terapia cu Arimidex după 2 ani de tratament adjuvant cu
tamoxifen a avut rezultate superioare din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea
fără semne de boală, comparativ cu continuarea tratamentului cu tamoxifen, după o urmărire mediană
de 24 de luni.
Tabel 4 Criteriile de evaluare ale studiului ABCSG 8 şi rezultate
Criterii de evaluare referitoare la
eficacitate
Numărul de evenimente (frecvenţa)
Arimidex
(N=1297)
Tamoxifen
(N=1282)
Supravieţuirea fără semne de
boală
65 (5,0) 93 (7,3)
Risc relativ 0,67
IÎ 95% bilateral 0,49 până la 0,92
Valoarea p 0,014
Durata de timp până la apariţia
oricărei recidive
36 (2,8) 66 (5,1)
Risc relativ 0,53
IÎ 95% bilateral 0,35 până la 0,79
Valoarea p 0,002
Durata de timp până la apariţia
recidivei la distanţă
22 (1,7) 41 (3,2)
Risc relativ 0,52
IÎ 95% bilateral 0,31 până la 0,88
Valoarea p 0,015
Cancer nou de sân controlateral 7 (0,5) 15 (1,2)
Odds ratio (raportul riscurilor) 0,46
IÎ 95% bilateral 0,19 până la 1,13
Valoarea p 0,090
Supravieţuirea globală 43(3,3) 45 (3,5)
Risc relativ 0,96
IÎ 95% bilateral 0,63 până la 1,46
Valoarea p 0,840
10
Alte două studii asemănătoare (GABG/ARNO 95 şi ITA), într-unul dintre acestea pacientele
beneficiind de intervenţie chirurgicală şi chimioterapie, precum şi o analiză combinată a ABCSG 8 şi
GABG/ARNO 95 au susţi nut aceste rezultate.
Profilul de siguranţă al Arimidex în aceste 3 studii a fost concordant cu profilul de siguranţă cunoscut,
stabilit la femeile aflate în post -menopauză cu neoplasm mamar cu receptori hormonali pozitivi.
Densitate minerală osoasă (DMO)
În studiul SABRE (Stydy of Anastrozole with the Biphosphonate Risendronate) de fază III/IV, 234
femei aflate în post -menopauză cu neoplasm mamar în stadiu incipient şi receptori hormonal i pozitiv i
şi programate pentru tratament cu Arimidex 1 m g pe zi, a u fost randomizate în funcţie de riscul
existent de fractură din cauza fragilităţii osoase în grupe cu risc mic, risc moderat şi risc mare .
Parametrul principal de eficacitate a fost evaluarea densităţii osoase la nivelul coloanei vertebrale,
utilizând sca narea DEXA. La t oate pacientele s-a administrat tratament cu vitamina D şi calciu. La
pacientele cu risc mic s-a administrat doar Arimidex (N=42), cele din grupul cu risc moderat au fost
randomizate să utilizeze Arimidex şi risedronat 35 mg o dată pe săptămână (N=77) sau Arimidex şi
placebo (N=77) iar pacientele din grupul cu risc mare au utilizat Arimidex şi risedronat 35 mg o dată
pe săptămână (N=38). Criteriul principal de evaluare a fost modificarea DMO la 12 luni, comparativ
cu valoarea de la înrolarea în studiu.
La pacientele care prezentau deja risc de fractură prin fragilitate moderat până la mare, analiza
principală după 12 luni nu a evidenţiat o scădere a densităţii masei osoase (evaluată ca densitate
minerală osoasă, utilizând scanarea DEXA) pri n utilizarea de Arimidex 1 mg pe zi în asociere cu
risedronat 35 mg o dată pe săptămână.
Suplimentar, scăderea densităţii minerale osoase nu a fost statistic semnificativă în grupul cu risc mic ,
la care s- a administrat în monoterapie Arimidex 1 mg pe zi. Aceste concluzii au fost reflectate în
variabila secundară de eficacitate a modificării a DMO totale la nivelul şoldului la 12 luni , comparativ
cu valoarea înregistrată la înrolare a în studiu.
Acest studiu furnizează dovezi că utilizarea bifosfonaţilor po ate fi luată în considerare în abordarea
terapeutică a posibilei pierderi minerale osoase la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm
mamar în stadiu incipient, programate pentru tratamentul cu Arimidex.
Copii şi adolescenţi
Arimidex nu este indicat p entru utilizarea la copii şi adolescenţi . Eficacitatea nu a fost stabilită în cazul
copiilor şi adolescenţiolr incluşi în studii (vezi mai jos). Numărul copiilor trataţi a fost prea mic pentru
a emite o concluzie fermă privind siguranţa tratamentului. Nu s unt disponibile date privind
potenţialele efecte pe termen lung ale tratamentului cu anastrozol la copii şi adolescenţi (vezi, de
asemenea, pct. 5.3).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligativitatea de a prezenta rezultate ale studiilor
c u Arimidex la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu statură mică, determinată de
deficitul de hormon de creştere (DHC), testotoxicoză, ginecomastie şi sindrom McCune- Albright (vezi
pct 4.2).
Statură mică din cauza deficitului de hormon de creştere
Un studiu multicentric, dublu -orb, randomizat, a evaluat 52 de băieţi aflaţi la pubertate (cu vârsta
cuprinsă între 11- 16 ani inclusiv) cu DHC , la care s-au administrat pentru o perioadă de 12 până la 36
de luni Arimidex 1 mg pe zi sau placebo , în asociere cu hormon de creştere. Numai 14 subiecţi trataţi
cu anastrozol au terminat cele 36 de luni de tratament.
Nu s -a observat o diferenţă semnificativă statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte parametrii
de creştere privind înălţimea pr edictivă la adult, înălţime, scorul deviaţiei standard pentru înălţime
(SDS) sau viteza de creştere în înălţime. Nu sunt disponibile date finale privind înălţimea. Deşi
11
numărul copiilor trataţi a fost prea mic pentru a emite concluzii ferme privind siguranţa, s-a observat o
creştere a frecvenţei fracturilor şi o tendinţă către reducerea densităţii minerale osoase în grupul tratat
cu anastrozol, comparativ cu grupul la care s -a administrat placebo.
Testotoxicoză
Un studiu deschis, multicentric, fără compar ator, a evaluat 14 pacienţi de sex masculin (cu vârsta
cuprinsă între 2 -9 ani) cu pubertate precoce familială limitată la bărbaţi, denumită şi testotoxicoză,
trataţi cu Arimidex asociat cu bicalutamidă. Criteriul principal a fost evaluarea eficacităţii şi siguranţei
acestei asocieri de medicamente pe o perioadă de 12 luni. Treisprezece dintre cei 14 pacienţi înrolaţi
au terminat cele 12 luni de tratament asociat (un pacient nu a mai putut fi evaluat în perioada de
urmărire). Nu s -a observat o diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte rata de creştere după 12 luni de
tratament, comparativ cu rata de creştere pe perioada de 6 luni care a precedat intrarea în studiu.
Ginecomastie
Studiul 0006 randomizat, dublu- orb, multi-centric, a evaluat 82 de băieţi în perioada de pubertate (cu
vârsta cuprinsă între 11-18 ani inclusiv) cu ginecomastie diagnosticată de mai mult de 12 luni, trataţi
cu Arimidex 1 mg pe zi sau la care s- a administrat placebo, pe o perioadă de până la 6 luni. Între
grupul tratat cu Arimidex 1 m g şi grupul la care s-a administrat placebo nu s- a observat nicio diferenţă
în tre numărul pacienţilor care au prezentat o scădere ≥ 50% a volumul ui total al sânului după 6 luni de
tratament.
Studiul 0001 a fost un studiu de farmacocinetică deschis, cu doze repetate , în cadrul căruia la 36 băieţi
aflaţi la pubertate cu ginecomastie diagnosticată de mai puţin de 12 luni s -a administrat Arimidex în
doze de 1 mg pe zi. Criteriul de evaluare secundar a fost acela de a determina proporţia pacienţilor
care au prezentat reducerea volumului ginecomastiei ambilor sâni cu cel puţin 50% între ziua 1 şi după
6 luni de tratament, precum şi tolerabilitatea pacientului şi siguranţa tratamentului . După 6 luni, a fost
observată o scădere cu mai mult de 50% a volumului total al sânului la 56% (20/36) dintre băieţi.
Sindromul McCune Albright (SMA)
Studiul 0046 a fost un studiu internaţional, multi -centric, deschis, de tip explorator, efectuat la 28 fete
(cu vârstă cuprinsă între 2 ≤ 10 ani) cu sindrom McCune -Albright (SMA) c ărora li s-a administrat
Arimidex. Criteriul principal de evaluare a fost acela de a monitoriza siguranţa şi eficacitatea
tratamentului cu Arimidex 1 mg pe zi la pacienţii cu sindrom McCune -Albright (SMA). Eficacitatea
tratamentului s -a bazat pe proporţia pacienţilor care au îndeplinit criteriile referitoare la sângerări
vaginale, vârsta osoasă şi rata de creştere. Nu s- a observat o diferenţă semnificativă statistic între
frecvenţa zilelor cu sângerări vaginale aflate la pacientele tratate. Nu a existat o diferenţă statistică
între modificările stadiale Tanner, volumul mediu ovarian şi volumul mediu uterin. Nu s -au observat
diferenţe semnificative statistic ale ratei de creştere osoase în timpul tratamentului, comparativ cu
valoarea iniţială. Rata de creşter e (cm/an) a fost semnificativ redusă (p<0,05) din perioada de pre-
tratament , la luna 0 până la luna 12, şi din perioada de pre-tratament până la următoarele 6 luni (luna
7 până la luna 12).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia anastrozol ului este rapidă, iar concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse de obicei în
următoarele două ore după administrare ( în condiţii de repaus alimentar). Anastrozolul se elimină lent,
avînd timp de înjumătățire plasmatică de 40- 50 de ore. Alimentele determină o uşoară scădere a ratei
de absorbţie, dar nu şi a gradului de absorbţie. Nu este de aşteptat ca modificarea uşoară a vitezei de
absorbţie să ducă la un efect semnificativ clinic în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice la starea
de echilibru în timpul administrării o dată pe zi a comprimatelor de Arimidex. Aproximativ 90- 95%
din concentraţiile plasmatice de anastrozol la starea de echilibru se obţin după administrarea zilnică a
7 doze. Nu există dovezi că parametrii farmacocinetici ai anastrozolul ui ar fi dependenţi de timp sau
de doză.
Farmacocinetica anastrozolului este independentă de vârstă la femeile aflate în post -menopauză.
12
Distribuţie
Anastrozolul se leagă doar în proporţie de 40% de proteinele plasmatice.
Metaboliz are
Anastrozolul se eli mină lent, având un timp de înjumătăţire plasmatică de 40 până la 50 de ore.
Anastrozolul este metabolizat în proporţie mare la femeile aflate la post -menopauză, mai puţin de 10%
din doză fiind excretată nemodificată în urină în următoarele 72 de ore de la administrare.
Metabolizarea anastrozolului are loc prin N -dealchilare, hidroxilare şi glucuronoconjugare . Metaboliţii
sunt excretaţi în principal pe cale urinară. Triazolul, principalul metabolit prezent în plasmă , nu
prezintă efectul de inhibare al aroma tazei.
Insuficienţă renală sau hepatică
Clearance- ul aparent ( Cl/F) al anastrozolului, după administrare orală a fost cu aproximativ 30% mai
mic la voluntarii cu ciroză hepatică stabil izată, comparativ cu lotul de control (Studiul 1033IL/0014).
Cu toate acestea, valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului înregistrate la voluntarii cu
ciroză hepatică au fost cuprinse în intervalul de valori ale concentraţii lor plasmatice observat la
subiecţii normali din alte studii clinice. Valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului observate
în timpul studiilor de eficacitate pe termen lung efectuate la pacienţii cu insuficienţă hepatică au fost
cuprinse în intervalul de valori ale concentraţiilor plasmatice observat la pacienţii fără insuficienţă
hepatică.
Clearance- ul aparent ( Cl/F) al anastrozolului nu a fost modificat la voluntarii cu insuficienţă renală
severă ( RFG <30 ml/min) în studiul 1033IL/0018, ceea ce este în concordanţă cu faptul că
anastrozolul este eliminat în principal prin metaboli zare. Valorile concentraţiil or plasmatice ale
anastrozolului observate în timpul studiilor de eficacitate pe termen lung efectuate la pacienţii cu
insuficienţă renală au fost cuprinse între limitele concentraţiilor plasmatice observate la pacienţii fără
in suficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, administrarea Arimidex trebuie efectuată
cu precauţie (vezi pct 4.2 şi 4.4)
Copii şi adolescenţi
La băieţi i cu ginecomastie aflaţi la pubertate (10 -17 ani), anastozol ul a fost absorbit rapid, larg
distribuit şi eliminat lent cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 2 zile. Clearance -ul
anastrozol ului a fost mai mic la fete (3-10 ani) comparativ cu băieţii de vârstă mai mare iar expunerea
a fost mai mare. La fete , anastrozolul a fos t larg distribuit şi eliminat lent.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxici tatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere pentru popula ţia indicată.
Toxicitatea acută
În studiile la animale, toxicitatea a fost observată doar la doze mari . În studiile de toxicitate acută
efectuate la rozătoare, doza letală m ediană de anastrozol a fost mai mare de 100 mg/kg şi zi în cazul
administrării pe cale orală şi mai mare de 50 mg/kg şi zi în cazul administrării pe cale intra-
peritoneală.
La câini, într -un studiu de toxicitate acută , doza letală mediană a fost mai mare de 45 mg/kg şi zi în
cazul administrării pe cale orală.
Toxicitatea cronică
În studiile la animale, toxicitatea a fost observată doar la doze mari . Studiile de toxicitate după
administrarea de doze repetate s-au efectuat la şobolani şi câini. În studii le de toxicitate, pentru
13
anastrozol nu s-a putut stabili doza maximă fără reacţii adverse, dar acele reacţii adverse care au fost
observate la doze mici (1 mg/kg şi zi) şi la doze medii (la câine 3 mg/kg şi zi; la şobolan 5 mg/kg şi zi)
au avut legătură, f ie cu proprietăţile farmacologice, fie cu cele inductoare enzimatice ale anastrozolului
şi nu s -au însoţit de modificări toxice sau degenerative semnificative.
Mutagenicitate
Studiile de toxicologie genetică efectuate cu anastrozol evidenţiază faptul că acesta nu este nici
mutagen, nici clastogen.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Într -un studiu de fertilitate, şobolani masculi recent înţărcaţi au fost trataţi cu doze de 50 sau 400 mg/l
anastrozol administrate oral prin intermediul apei de băut, timp de 10 săptămâni. Concentraţiile
plasmatice medii măsurate au fost de 44,4 (± 14,7) ng/ml, respectiv 165 (±90) ng/ml. Indicatorii de
împerechere au fost influenţaţi în mod nociv în ambele grupuri de doze , în timp ce o reducere a
fertilităţii a fost evidentă numai în cazul administrării dozei de 400 mg/l. Reducerea a fost tranzitorie,
pentru că toţi parametrii de împerechere şi fertilitate au fost similari cu cei ai grupului de control , după
o perioadă de 9 săptămâni de refacere fără tratament.
Admin istrarea orală a anastrazolului la femelele de şobolan a dus la o creştere a incidenţei infertilităţii
în cazul administrării dozei de 1 mg/kg şi zi iar nidarea a scăzut în cazul administrării dozei de 0,2
mg/kg şi zi. Aceste efecte au apărut la doze clinic semnificative. Un efect la oameni nu poate fi exclus.
Acest efect este în legătura cu farmacocinetica medicamentului şi a fost complet reversibil după 5
săptămâni de la oprirea administrării acestuia.
Administrarea orală a anastrozolului la femelele de şobolan şi iepure gestante nu a provocat efecte
teratogene la doze de maxim 1,0 mg/kg şi zi , respectiv 0,2 mg/kg şi zi. Efectele observate (mărirea
placentei la şobolan şi avorturi la iepure) au avut legătură cu farmacologia substanţei active.
Supravieţui rea puilor abia fătaţi la şobolanii la care s- a administrat anastrozol în doze de 0,02 mg/kg şi
zi şi mai mari (din ziua 17 de sarcină şi până în ziua 22 postpartum) a fost compromisă. Aceste efecte
au avut legătură cu efectele farmacologice ale substanţei active asupra naşterii. Nu au existat reacţii
adverse în ceea ce priveşte comportamentul sau performanţele reproductive ale primei generaţii de
descendenţi care să poată fi atribuite tratamentului cu anastrozol la mamă.
Carcinogenitate
La şobolani, un studiu de oncogenicitate cu durată de doi ani, a evidenţiat o creştere a incidenţei
neoplasmelor hepatice şi a polipilor uterini stromali la femele şi a adenoamelor tiroidiene la masculi ,
doar la doze mari (25 mg/kg şi zi). Aceste modificări au apărut la o doză care reprezintă o expunere de
100 de ori mai mare decât cea înregistrată la om în cazul utilizării dozelor terapeutice şi se consideră
că nu prezintă semnificaţie clinică pentru tratamentul pacienţilor cu anastrozol.
La şoareci, un studiu de oncogeni citate cu durată de doi ani, a evidenţiat apariţia de tumori ovariene
benigne şi modificarea incidenţei neoplasmelor limfo- reticulare (mai puţine sarcoame histiocitare la
femele şi mai multe decese ca urmare a limfoamelor). Aceste modificări se consideră c ă sunt efecte
specifice ale inhibării aromatazei la şoarece şi nu sunt semnificative clinic pentru tratamentul
pacienţilor cu anastrozol.
14
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoz ă monohidrat
Povidonă
Amidonglicolat de sodiu
St earat de magneziu
Film
Hipromeloză
Macrogol 300
Dioxid de titan (E171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura ş i conţinutul ambal ajului
Cutie cu blistere din PVC/Al cu 28 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINATORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
AstraZeneca UK Limited
600 Capability Green, Luton, LU1 3LU, Marea Britanie
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7053/ 2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Octombrie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2014.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Arimidex 1mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine anastrozol 1 mg .
Excipienţi cu efect cunoscut
Fieca re comprimat filmat con ţine lactoză monohidrat 93 mg (vezi pct. 4.4).
Pentru lista tuturor excipien ţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimat filmat biconvex, rotund, de culoare albă, cu diametrul de aproximativ 6,1 mm, marcat cu
‘A’ pe una dintre feţe şi cu ‘Adx1’ pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Arimidex este indicat pentru:
• Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat, cu receptori pentru estrogen prezenţi , la
femeile aflate în post -menopauză.
• Tratament adjuvant pentru neoplasmul mamar invaziv precoce, cu receptori pentru estrogen
prezenţi, la femeile aflate în post-menopauză.
• Tratament adjuvant pentru neoplasmul mamar invaziv precoce, cu receptori pentru estrogen
prezenţi , la femeile aflate în post -menopauză , cărora li s-a administrat timp de 2 până la 3 ani
tratament adjuvant cu tamoxifen.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Arimidex pentru a dulţi, inclu siv vârstnici , este de un comprimat de 1 mg, o
dată pe zi.
La femeil e aflate în post -menopauză cu neoplasm mamar invaziv precoce, cu receptori pentru
estrogen prezenţi , durata recomandată a tratamentului endocrin adjuvant este de 5 ani.
2
Grupe special e de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Arimidex nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi din cauza datelor insuficiente
privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.4 şi 5.1 ).
Insuficienţă renală
Nu este recomandată modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La
pacienţii cu insuficienţă renală severă, administrarea Arimidex trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct.
4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
N u este recomandată modificarea dozei la pacienţii cu afectare hepatică uşoară. Este recomandată
precauţie la pacienţii cu ins uficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Arimidex trebuie administrat oral.
4.3 Contraindicaţii
Este contraindicată utilizarea Arimidex la:
• Gravide sau femei care alăptează.
• Paciente cu hipersensibilitate cunosc ută la anastrozol sau la oricare dintre excipienţi prezentaţi
la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Arimidex nu trebuie utilizat la femeile aflate în pre -menopauză. Diagnosticul de menopauză trebuie
stabilit biochimic (hormon luteinizant [LH], hormon foliculostimulant [FSH] şi/sau concentraţii le
plasmatice ale estradiolului) la orice pacientă la care există incertitudini legate de statusul menopauzal.
Nu există date care să susţină utilizarea concomientă a Arimidex cu analogi LHRH.
Administrarea concomitentă de tamoxifen sau terapii care conţin estrogen cu Arimidex trebui e evitată ,
deoarece aceasta poate diminua acţiunea lor farmacologică (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Efect asupra densităţii minerale osoase
Deoarece Arimi dex determină scăderea concentraţiei plasmatice de estrogeni, aceasta poate provoca
scăderea densităţii minerale osoase, cu posibila creştere consecutivă a riscului de fracturi (vezi pct.
4.8).
La femeile cu osteoporoză sau care prezintă risc de osteopor oză, trebuie evaluată densitatea minerală
osoasă la începutul tratamentului şi apoi la intervale regulate. Terapia sau profilaxia osteoporozei
trebuie iniţiată corespunzător şi monitorizată cu atenţie. Utilizarea de tratamente specifice, de exemplu
bifosf onaţi , poate opri pierderile minerale osoase suplimentare cauzate de Arimidex la femeile aflate
în postmenopauză şi trebuie luată în considerare ( vezi pct. 4.8).
Insuficienţă hepatică
Arimidex nu a fost investigat la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienţă hepatică moderată sau
severă. Expunerea la anastrozol poate fi crescută la subiecţii cu insuficienţă hepatică ( vezi pct. 5.2);
administrarea Arimidex la pacientele cu insuficien ţă hepatică moderată şi severă trebuie efectuată cu
3
precauţie (vezi pct. 4.2). La aceste paciente, tratamentul trebuie să se bazeze pe evaluarea raportului
risc -beneficiu, pentru fiecare caz în parte.
Insuficienţă renală
Arimidex nu a fost investigat la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienţă renală severă.
Expunerea la anastrozol nu este crescută la subiecţii cu insuficienţă renală severă ( RFG<30
ml/min, vezi pct. 5.2); la pacientele cu insuficienţă renală severă, administrarea Arimidex trebuie
efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Arimidex nu est e recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi , deoarece siguranţa şi eficacitatea
tratamentului nu au fost stabilite la ace ast ă grup ă de pacienţi (vezi pct. 5.1).
Arimidex nu trebuie administrat la b ăieţii cu deficit de hormon de creştere în asociere la tratamentul
hormonal de creştere. În studiile clinice pivot, eficacitatea nu a fost demonstrată şi siguranţa nu a fost
stabilită (vezi pct. 5.1). Întrucât anastrozolul reduce valorile concentraţiilor plasmatice de estradiol,
Arimidex nu trebuie util izat la fetele cu deficit de hormon de creştere , în asociere la tratamentul
hormonal de creştere. Nu sunt disponibile date privind siguranţa pe termen lung la copii şi adolescenţi.
Hipersensibilitate la lactoză
Acest medicament conţine lactoză. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anostrozol ul inh ibă CYP 1A2, 2C8/9 şi 3A4 in vitro. Studiile clinice cu antipirin ă şi wafarină au
arătat că anastrozolul administrat la o doză de 1 mg nu inhibă semnificativ metabolizarea antiprinei şi
R - şi S -warfarinei , evidenţiind faptul că este improbabil ca administr area concomitentă de Arimidex
cu alte medicamente să producă interacţiuni medicamentoase mediate de către enzimele CYP
semnificative din punct de vedere clinic,.
Enzimele care mediază metabolizarea anastraozolului nu au fost identificate. Cimetidina, un i nhibitor
slab, nespecific al enzimelor CYP, nu influenţează concentraţiile plasmatice ale anastrozolului. Efectul
inhibitorilor puternici ai CYP nu este cunoscut.
O revizuire a bazei de date referitoare la studiile clinice nu a evidenţiat dovezi de intera cţiune clinică
semnificativă la pacienţii care au fost trataţi cu Arimidex, cărora li s-au administrat, de asemenea,
medicamente prescrise în mod curent. Nu au existat interacţiuni clinice semnificative cu bifosfonaţi i
( vezi pct. 5.1 ).
Administrarea conco mitentă de tamoxifen sau terapii care conţin estrogen cu Arimidex trebui e evitată ,
deoarece aceasta poate diminua acţiunea lor farmacologică (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date privind utilizarea Arimidex la gravide. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate
asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Arimidex este contraindicat în timpul sarcinii (vezi
pct. 4.3) .
4
Alăptarea
Nu există date privind utilizarea Arimidex în timpul alăptării. Arimide x este contraindicat în timpul
alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Efectele Arimidex asupra fertilităţii la om nu au fost studiate. Studiile la animale au evidenţiat
toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capaci tăţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Arimidex nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Totuşi, a fost raportată apariţia asteniei şi somnolenţei în cazul utilizării Arimidex şi e ste
necesară precauţie în timpul conducerii vehiculelor şi folosirii utilajelor , atât timp cât persistă aceste
simptome.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul următor prezintă reacţiile adverse din studiile clinice, raportările de după punerea pe piaţă sau
raportă rile spontane. Dacă nu se specific ă altfel, frecvenţa următoarelor categorii a fost calculată pe
ba za numărul ui de evenimente adverse raportate într -un studiu amplu de fază III, efectuat la 9366 de
femei aflate în post -menopauză cu neoplasm mamar operabil cărora li s-a administrat tratament
adju vant timp de 5 ani (Arimidex în monoterapie, tamoxifen în monoterapie sau în asociere conform
studiului ATAC ).
Reacţiile adverse prezentate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, pe aparate, sisteme şi
organe ( ASO). Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte
frecvente( ≥1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin fecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) ),
rare (≥1/10000 şi <1/1000 ) şi foarte rare (<1/10000). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au
fost cefalee, bufeuri, greaţă, erupţii cutanate tranzitorii, artralgie, rigiditate articulară, artrită şi astenie.
Tabel 1 Reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă
Reacţiile adverse în funcţie de ASO şi frecvenţă
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
Anorexie
Hipercolesterolemie
Mai puţin
frecvente
Hipercalcemie (cu sau fără o creştere a valorilor
hormonului paratiroidian)
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente
Cefalee
Frecvente
Somnolenţă
Sindrom de tunel carpian*
Tulburări vasculare
Foarte frecvente
Bufeuri
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente
Greaţă
Frecvente
Diaree
Vărsături
Tulburări hepatobiliare
Frecvente
Creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice
ale fosfatazei alcaline, alaninaminotrasferazei şi
aspartataminotranferazei
Mai puţin
frecvente
Creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice
ale gamma -GT şi bilirubinei
Hepatită
5
Tabel 1 Reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă
Reacţiile adverse în funcţie de ASO şi frecvenţă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Foarte frecvente
Erupţii cutanate tranzitorii
Frecvente
Subţiere a firului de păr (alopecie)
Reacţii alergice
Mai puţin
frecvente
Urticarie
Rare Eritem polimorf
Reacţie anafilactoidă
Vasculită cutanată ( incluzând unele raportări de
purpură Henoch-Schönlein)**
Foarte rare
Sindrom Stevens-Johnson
Angioedem
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente
Artralgie/redoare articulară
Artrită
Osteoporoză
Frecvente Dureri osoase
Mialgie
Mai puţin
frecvente
Tenosinovită digitală
Tulburări ale aparatului genital şi
sânului
Frecvente
Uscăciune a mucoasei vaginale
Sângerări vaginale***
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Foarte frecvente
Astenie
* Evenimentele de sindrom de tunel carpian au fost raportate în număr mai mare la pacientele
la care s- a administrat tratament cu Arimidex în studii clinice, comparativ cu pacientele cărora li
s -a administrat tratament cu tamoxifen. Totuşi , majoritatea acestor evenimente a apărut la
paciente care pr ezentau factori de risc pentru apariţia acestei afecţiuni .
** Deoarece vasculita cutanată şi purpura Henoch-Schönlein nu au fost observate în studiul ATAC,
frecvenţa pentru aceste evenimente poate fi considerată ca ‘ rară’(≥ 0,01% şi < 0,1%) bazându- se
pe c ea mai mare incidenţă estimată.
*** Sângerările vaginale au fost raportate frecvent, în principal la pacientele cu neoplasm mamar în
stadiu avansat , în primele câteva săptămâni după trecerea de la terapia hormonală curentă la
tratamentul cu Arimidex. Dacă sângerările persistă, trebuie luată în considerare evaluarea
suplimentară.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate din studiul ATAC, după o
perioadă medie de urmărire de 68 de luni, indiferent de legătura cauzală, raportate la paciente în
timpul tratamentului din cadrul studiului şi timp de până la 14 zile după întreruperea tratamentului din
cadrul studiului .
Tabel 2 Evenimente adverse prespecificate din studiul ATAC
Evenimente adverse Arimidex
(N=3092)
Tamoxifen
(N=3094)
Bufeuri 1104 (35,7%) 1264 (40,9%)
Artralgii/redoare a articulaţiilor 1100 (35,6%) 911 (29,4%)
Tulburări ale stării de dispoziţie 597 (19,3%) 554 (17,9%)
Fatigabilitate/astenie 575 (18,6%) 544 (17,6%)
Greaţă şi vărsături 393 (12,7%) 384 (12,4%)
Fracturi 315 (10,2%) 209 (6,8%)
Fracturi vertebrale, de şold sau ale extremităţii distale a
radiusului /Colles
133 (4,3%) 91 (2,9%)
Fracturi ale extremităţii distale a radiusului /Colles 67 (2,2%) 50 (1,6%)
6
Tabel 2 Evenimente adverse prespecificate din studiul ATAC
Evenimente adverse Arimidex
(N=3092)
Tamoxifen
(N=3094)
Fracturi vertebrale 43 (1,4%) 22 (0,7%)
Fracturi de şold 28 (0,9%) 26 (0,8%)
Cataractă 182 (5,9%) 213 (6,9%)
Sângerări vaginale 167 (5,4%) 317 (10,2%)
Boală cardiovasculară ischemică 127 (4,1%) 104 (3,4%)
Angină pectorală 71 (2,3%) 51 (1,6%)
Infarct miocardic 37 (1,.2%) 34 (1,1%)
Boală coronariană 25 (0,8%) 23 (0,7%)
Ischemie miocardică 22 (0,7%) 14 (0,5%)
Scurgeri vaginale 109 (3,5%) 408 (13,2%)
Orice eveniment tromboembolic venos 87 (2,8%) 140 (4,5%)
Evenimente de trombembolism venos profund, incluzând
embolism pulmonar (EP)
48 (1,6%) 74 (2,4%)
Evenimente cerebrovasculare ischemice 62 (2,0%) 88 (2,8%)
Cancer endometrial 4 (0,2%) 13 (0,6%)
După o monitorizare mediană de 68 de luni, au fost înregistrate frecvenţe ale fracturilor de 22 per 1000
de pacienţi -ani în grupul de tratament cu Arimidex şi de 15 per 1000 de pacienţi-ani în grupul de
tratament cu tamoxifen. Frecvenţa fracturilor în cazul administrării Arimidex se încadrează în
intervalul raportat la grupul de control care a inclus femei aflate în post-menopauză, de aceeaşi vârstă.
Incidenţa osteoporozei a fost de 10,5% la pacientele tratate cu Arimidex şi de 7,3% la pacientele
tratate cu tamoxifen.
Nu s -a stabilit dacă frecvenţele de fracturi şi osteoporoză înregistrate în studiul ATAC la pacientele
care au urmat tratamentul cu Arimidex reflectă un efect protector al tamoxifenului, un efect specific al
Arimidex sau ambele variante.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adv erse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Experienţa clinică privind supradozajul accidenta l este limitată. În studiile la animale s- a demonstrat
faptul că anastrozolul prezintă toxicitate acută scăzută. Studiile clinice au fost efectuate cu diferite
doze de Arimidex, maxim 60 mg în doză unică, la voluntari sănătoşi de sex masculin şi maxim 10 m g
pe zi, la femei aflate în post -menopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat; aceste doze au fost bine
tolerate. Nu s -a determinat doza unică de Arimidex care duce la simptome care pun viaţa în pericol.
Nu există un antidot specific pentru cazurile de su pradozaj, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic.
În cadrul tratamentului unui caz de supradozaj trebuie avută în vedere posibilitatea ca mai multe
substanţe să fi fost administrate. Pot fi induse vărsăturile, dacă pacientul este conştient. Dializa poate fi
utilă , deoarece Arimidex nu se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. Este indicat
tratamentul general de susţinere a funcţiilor vitale , incluzând monitorizarea frecventă a semnelor vitale
şi urmărirea atentă a pacientului.
7
5. PROPRI ETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagoniști hormonali și substanțe înrudite, inhibitori enzimatici, codul
ATC: L02BG03
Mecanismul de acţiune şi efectele farmacodinamice
Arimidex este un inhibitor nesteroidian de aromatază puternic şi foarte selectiv. La femeile aflate în
post -menopauză, estradiolul este produs în principal prin conversia androstendionului în estronă prin
intermediul complexului enzimatic aromatază, la nivelul ţesuturilor periferice. În continuare, estrona
este convertită în estradiol. S -a demonstrat că scăderea concentraţiei plasmatice de estradiol produce
un efect benefic la femeile cu neoplasm mamar. La femeile aflate în post -menopauză, Arimidex
administrat în doză zilnică de 1 mg a deter minat supresia estradiolului cu un procent mai mare de
80%, utilizându- se un test foarte sensibil.
Arimidex nu are activitate progestogenă, androgenică sau estrogenică.
Dozele zilnice de Arimidex de până la 10 mg nu au niciun efect asupra secreţiei de cortizol sau de
aldosteron, măsurată înainte sau după testul standard de stimulare cu ACTH. De aceea, nu este
necesară suplimentarea cu corticosteroizi.
Eficacitatea clinică şi siguranţa
Neoplasm mamar în stadiu avansat
Terapia de primă linie la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat
Dou ă studii clinice controlate , dublu-orb, cu protocol asemănător (studiul 1033IL/0030 şi studiul
1033IL/0027) au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea Arimidex comparativ cu tamoxifenul, ca
terapie de primă linie pentru neoplamul mamar localizat în stadiu avansat cu receptori hormonali
pozitivi sau cu status necunoscut al receptorilor sau pentru neoplasmul mamar metastazat la femeile
aflate în postmenopauză. Un total de 1021 de pacien te au f ost randomiza te să utilizeze 1 mg Arimidex
o dată pe zi sau 20 de mg tamoxifen o dată pe zi. Criteriile de evaluare principale pentru ambele studii
au fost timpul până la progresia tumorală, rata de răspuns tumoral obiectiv şi siguranţ a.
Pentru criteriile de evaluare principale, studiul 1033IL/0030 a demonstrat că Arimidex are un avantaj
statistic semnificativ comparativ cu tamoxifenul pentru timpul până la progresia tumorală ( risc relativ
1,42, intervalul de încredere (IÎ) 95% [1,11, 1,82], timpul mediu până la progresia tumorală 11,1 luni
pentru Arimidex şi 5,6 luni pentru tamoxifen, p=0,006; ratele de răspuns tumoral obiectiv au fost
asemănătoare pentru Arimidex şi tamoxifen. Studiul 1033IL/0027 a demonstrat că Arimidex şi
tamoxifen au rate de răspuns tumoral obiectiv şi timp până la progresia tumorală asemănătoare.
Rezultatele pentru criteriile de evaluare secundare au sprijinit rezultatele pentru criteriile de eficacitate
principale. Au existat prea pu ţine decese în grupurile de tratament din ambele stu dii pentru a trage
concluzii despre diferen ţele în ceea ce priveşte supravieţ uirea generală.
Terapia de a doua linie la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat
Arimidex a fost studiat în două studii clinice controlate (studiul 0004 şi studiul 0005) la femeile aflate
în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat care au prezentat progresia bolii după terapia
cu tamoxifen administrată fie pentru neoplasm mamar în stadiu avansat, fie pentru neoplasm mamar în
stadiu incipient . Un total de 764 paciente au fost randomizate să utilizeze fie o doză unică de 1 mg sau
10 mg Arimidex, fie acetat de megestrol 40 mg de patru ori pe zi. Timpul până la progresie şi ratele de
răspuns obiectiv au fost criteriile principale de eficacitate. De asemenea, au fost calculate rata de boală
stabilă prelungită (mai mult de 24 de săptămâni), rata de progresie şi cea de supravieţuire. În ambele
studii, nu au existat diferenţe semnificative între braţele de tratament în ceea ce priveşte oricare dintre
parametrii de eficacitate.
8
Tratamentul adjuvant pentru neoplasm mamar invaziv precoce la paciente le cu receptori hormonali
pozitivi
Într -un studiu amplu de faza a III -a, efectuat la 9366 de femei aflate în post- menopauză cu neoplasm
mamar operabil, trat ate timp de 5 ani (vezi mai jos), s -a demonstrat că Arimidex este superior
tamoxifenului din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală. Un
beneficiu mai mare s- a înregistrat în ceea ce priveşte supravieţuirea fără sem ne de boală în cazul
Arimidex , comparativ cu tamoxifenul , pentru grupul cu receptori hormonali pozitivi, definit
prospectiv.
Tabel 3 Rezumatul criteriilor de evaluare ale studiului ATAC: analiza la încheierea
tratamentului cu durata de 5 ani
Criterii de evaluare
referitoare la eficacitate
Numărul de evenimente (frecvenţa)
Populaţie în intenţie de
tratament
Tumori cu receptori
hormonali pozitivi
Arimidex
(N=3125)
Tamoxifen
(N=3116)
Arimidex
(N=2618)
Tamoxifen
(N=2598)
Supravieţuirea fără semne de
boală a
575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1)
Risc relativ 0,87 0,83
IÎ 95% bilateral 0,78 până la 0,97 0,73 până la 0,94
Valoarea p 0,0127 0,0049
Supravieţuirea fără semne de
boală la distanţă b
500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)
Risc relativ 0,94 0,93
IÎ 95% bilateral 0,83 până la 1,06 0,80 până la 1,07
Valoarea p 0,2850 0,2838 Durata de timp pănă la
apariţia recurenţeic
402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)
Risc relativ 0,79 0,74
IÎ 95% bilateral 0,70 până la 0,90 0,64 până la 0,87
Valoarea p 0,0005 0,0002
Durata de timp până la
apariţia recurenţei la distanţă d
324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)
Risc relativ 0,86 0,84
IÎ 95% bilateral 0,74 până la 0,99 0,.70 până la 1,00
Valoarea p 0,0427 0,0559
Neoplasm mamar primar
controlateral
35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)
Odds ratio (raportul riscurilor) 0,59 0,47
IÎ 95% bilateral 0,39 până la 0,89 0,30 până la 0,76
Valoarea p 0,0131 0,0018
Supravieţuirea globală e 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)
Risc relativ 0,97 0,97
IÎ 95% bilateral 0,85 până la 1,12 0,83 până la 1,14
Valoarea p 0,7142 0,7339
a Supravieţuirea fără semne de boală include toate evenimentele recurente şi se defineşte ca prima apariţie a
unei recurenţ e loco-regionale, un neoplasm mamar controlateral nou apărut , recurenţă la distanţă sau
deces (indiferent de cauză).
b Supravieţuirea fără semne de boală la distanţă este definită ca prima apariţie a unei recurenţe la distanţă
sau a decesului (indiferent de cauză).
9
c Durata de timp până la apariţia recurenţei este definită ca prima apariţie a unei recurenţe loco -regionale, a
unui neoplasm mamar controlateral nou apărut , a recurenţei la distanţă sau a decesului determinat de
neoplasmul mamar .
d Durata de timp până la apariţia recurenţei la distanţă este definită ca prima apariţie a recurenţei la distanţă
sau decesul determinat de neoplasmul mamar .
e Numărul (%) de pacienţi care au decedat.
La toţi pacienţii precum şi în cadrul grupului de pacienţi cu rec eptori hormonali pozitivi, în cazul
administrării concomitente a Arimidex şi tamoxifenului, nu s -a demonstrat o eficacitate superioară
cele i înregistrate în cazul administrării monoterapiei cu tamoxifen. Acest braţ de tratament a fost
întrerupt din studiu.
În analiza actualizată , după o perioadă de urmărire medie de 10 ani, compara ţia pe termen lung a
efectelor tratamentului cu Arimidex fa ţă de tamoxifen s -a demonstrat a fi în concordanţă cu analizele
anterioare.
Tratamentul adjuvant al neoplasmului mam ar invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali
pozitivi care urmează tratament adjuvant cu tamoxifen
Într-un studiu de fază a III -a [ Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group ( ABCSG 8)]
efectuat la 2579 de femei aflate în post -menopauză c u neoplasm mamar cu receptori hormonali
pozitiv i în stadii iniţiale la care s- a practicat intervenţie chirurgicală cu sau fără radioterapie şi fără
chimioterapie (vezi mai jos), trecerea la terapia cu Arimidex după 2 ani de tratament adjuvant cu
tamoxifen a avut rezultate superioare din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea
fără semne de boală, comparativ cu continuarea tratamentului cu tamoxifen, după o urmărire mediană
de 24 de luni.
Tabel 4 Criteriile de evaluare ale studiului ABCSG 8 şi rezultate
Criterii de evaluare referitoare la
eficacitate
Numărul de evenimente (frecvenţa)
Arimidex
(N=1297)
Tamoxifen
(N=1282)
Supravieţuirea fără semne de
boală
65 (5,0) 93 (7,3)
Risc relativ 0,67
IÎ 95% bilateral 0,49 până la 0,92
Valoarea p 0,014
Durata de timp până la apariţia
oricărei recidive
36 (2,8) 66 (5,1)
Risc relativ 0,53
IÎ 95% bilateral 0,35 până la 0,79
Valoarea p 0,002
Durata de timp până la apariţia
recidivei la distanţă
22 (1,7) 41 (3,2)
Risc relativ 0,52
IÎ 95% bilateral 0,31 până la 0,88
Valoarea p 0,015
Cancer nou de sân controlateral 7 (0,5) 15 (1,2)
Odds ratio (raportul riscurilor) 0,46
IÎ 95% bilateral 0,19 până la 1,13
Valoarea p 0,090
Supravieţuirea globală 43(3,3) 45 (3,5)
Risc relativ 0,96
IÎ 95% bilateral 0,63 până la 1,46
Valoarea p 0,840
10
Alte două studii asemănătoare (GABG/ARNO 95 şi ITA), într-unul dintre acestea pacientele
beneficiind de intervenţie chirurgicală şi chimioterapie, precum şi o analiză combinată a ABCSG 8 şi
GABG/ARNO 95 au susţi nut aceste rezultate.
Profilul de siguranţă al Arimidex în aceste 3 studii a fost concordant cu profilul de siguranţă cunoscut,
stabilit la femeile aflate în post -menopauză cu neoplasm mamar cu receptori hormonali pozitivi.
Densitate minerală osoasă (DMO)
În studiul SABRE (Stydy of Anastrozole with the Biphosphonate Risendronate) de fază III/IV, 234
femei aflate în post -menopauză cu neoplasm mamar în stadiu incipient şi receptori hormonal i pozitiv i
şi programate pentru tratament cu Arimidex 1 m g pe zi, a u fost randomizate în funcţie de riscul
existent de fractură din cauza fragilităţii osoase în grupe cu risc mic, risc moderat şi risc mare .
Parametrul principal de eficacitate a fost evaluarea densităţii osoase la nivelul coloanei vertebrale,
utilizând sca narea DEXA. La t oate pacientele s-a administrat tratament cu vitamina D şi calciu. La
pacientele cu risc mic s-a administrat doar Arimidex (N=42), cele din grupul cu risc moderat au fost
randomizate să utilizeze Arimidex şi risedronat 35 mg o dată pe săptămână (N=77) sau Arimidex şi
placebo (N=77) iar pacientele din grupul cu risc mare au utilizat Arimidex şi risedronat 35 mg o dată
pe săptămână (N=38). Criteriul principal de evaluare a fost modificarea DMO la 12 luni, comparativ
cu valoarea de la înrolarea în studiu.
La pacientele care prezentau deja risc de fractură prin fragilitate moderat până la mare, analiza
principală după 12 luni nu a evidenţiat o scădere a densităţii masei osoase (evaluată ca densitate
minerală osoasă, utilizând scanarea DEXA) pri n utilizarea de Arimidex 1 mg pe zi în asociere cu
risedronat 35 mg o dată pe săptămână.
Suplimentar, scăderea densităţii minerale osoase nu a fost statistic semnificativă în grupul cu risc mic ,
la care s- a administrat în monoterapie Arimidex 1 mg pe zi. Aceste concluzii au fost reflectate în
variabila secundară de eficacitate a modificării a DMO totale la nivelul şoldului la 12 luni , comparativ
cu valoarea înregistrată la înrolare a în studiu.
Acest studiu furnizează dovezi că utilizarea bifosfonaţilor po ate fi luată în considerare în abordarea
terapeutică a posibilei pierderi minerale osoase la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm
mamar în stadiu incipient, programate pentru tratamentul cu Arimidex.
Copii şi adolescenţi
Arimidex nu este indicat p entru utilizarea la copii şi adolescenţi . Eficacitatea nu a fost stabilită în cazul
copiilor şi adolescenţiolr incluşi în studii (vezi mai jos). Numărul copiilor trataţi a fost prea mic pentru
a emite o concluzie fermă privind siguranţa tratamentului. Nu s unt disponibile date privind
potenţialele efecte pe termen lung ale tratamentului cu anastrozol la copii şi adolescenţi (vezi, de
asemenea, pct. 5.3).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligativitatea de a prezenta rezultate ale studiilor
c u Arimidex la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu statură mică, determinată de
deficitul de hormon de creştere (DHC), testotoxicoză, ginecomastie şi sindrom McCune- Albright (vezi
pct 4.2).
Statură mică din cauza deficitului de hormon de creştere
Un studiu multicentric, dublu -orb, randomizat, a evaluat 52 de băieţi aflaţi la pubertate (cu vârsta
cuprinsă între 11- 16 ani inclusiv) cu DHC , la care s-au administrat pentru o perioadă de 12 până la 36
de luni Arimidex 1 mg pe zi sau placebo , în asociere cu hormon de creştere. Numai 14 subiecţi trataţi
cu anastrozol au terminat cele 36 de luni de tratament.
Nu s -a observat o diferenţă semnificativă statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte parametrii
de creştere privind înălţimea pr edictivă la adult, înălţime, scorul deviaţiei standard pentru înălţime
(SDS) sau viteza de creştere în înălţime. Nu sunt disponibile date finale privind înălţimea. Deşi
11
numărul copiilor trataţi a fost prea mic pentru a emite concluzii ferme privind siguranţa, s-a observat o
creştere a frecvenţei fracturilor şi o tendinţă către reducerea densităţii minerale osoase în grupul tratat
cu anastrozol, comparativ cu grupul la care s -a administrat placebo.
Testotoxicoză
Un studiu deschis, multicentric, fără compar ator, a evaluat 14 pacienţi de sex masculin (cu vârsta
cuprinsă între 2 -9 ani) cu pubertate precoce familială limitată la bărbaţi, denumită şi testotoxicoză,
trataţi cu Arimidex asociat cu bicalutamidă. Criteriul principal a fost evaluarea eficacităţii şi siguranţei
acestei asocieri de medicamente pe o perioadă de 12 luni. Treisprezece dintre cei 14 pacienţi înrolaţi
au terminat cele 12 luni de tratament asociat (un pacient nu a mai putut fi evaluat în perioada de
urmărire). Nu s -a observat o diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte rata de creştere după 12 luni de
tratament, comparativ cu rata de creştere pe perioada de 6 luni care a precedat intrarea în studiu.
Ginecomastie
Studiul 0006 randomizat, dublu- orb, multi-centric, a evaluat 82 de băieţi în perioada de pubertate (cu
vârsta cuprinsă între 11-18 ani inclusiv) cu ginecomastie diagnosticată de mai mult de 12 luni, trataţi
cu Arimidex 1 mg pe zi sau la care s- a administrat placebo, pe o perioadă de până la 6 luni. Între
grupul tratat cu Arimidex 1 m g şi grupul la care s-a administrat placebo nu s- a observat nicio diferenţă
în tre numărul pacienţilor care au prezentat o scădere ≥ 50% a volumul ui total al sânului după 6 luni de
tratament.
Studiul 0001 a fost un studiu de farmacocinetică deschis, cu doze repetate , în cadrul căruia la 36 băieţi
aflaţi la pubertate cu ginecomastie diagnosticată de mai puţin de 12 luni s -a administrat Arimidex în
doze de 1 mg pe zi. Criteriul de evaluare secundar a fost acela de a determina proporţia pacienţilor
care au prezentat reducerea volumului ginecomastiei ambilor sâni cu cel puţin 50% între ziua 1 şi după
6 luni de tratament, precum şi tolerabilitatea pacientului şi siguranţa tratamentului . După 6 luni, a fost
observată o scădere cu mai mult de 50% a volumului total al sânului la 56% (20/36) dintre băieţi.
Sindromul McCune Albright (SMA)
Studiul 0046 a fost un studiu internaţional, multi -centric, deschis, de tip explorator, efectuat la 28 fete
(cu vârstă cuprinsă între 2 ≤ 10 ani) cu sindrom McCune -Albright (SMA) c ărora li s-a administrat
Arimidex. Criteriul principal de evaluare a fost acela de a monitoriza siguranţa şi eficacitatea
tratamentului cu Arimidex 1 mg pe zi la pacienţii cu sindrom McCune -Albright (SMA). Eficacitatea
tratamentului s -a bazat pe proporţia pacienţilor care au îndeplinit criteriile referitoare la sângerări
vaginale, vârsta osoasă şi rata de creştere. Nu s- a observat o diferenţă semnificativă statistic între
frecvenţa zilelor cu sângerări vaginale aflate la pacientele tratate. Nu a existat o diferenţă statistică
între modificările stadiale Tanner, volumul mediu ovarian şi volumul mediu uterin. Nu s -au observat
diferenţe semnificative statistic ale ratei de creştere osoase în timpul tratamentului, comparativ cu
valoarea iniţială. Rata de creşter e (cm/an) a fost semnificativ redusă (p<0,05) din perioada de pre-
tratament , la luna 0 până la luna 12, şi din perioada de pre-tratament până la următoarele 6 luni (luna
7 până la luna 12).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia anastrozol ului este rapidă, iar concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse de obicei în
următoarele două ore după administrare ( în condiţii de repaus alimentar). Anastrozolul se elimină lent,
avînd timp de înjumătățire plasmatică de 40- 50 de ore. Alimentele determină o uşoară scădere a ratei
de absorbţie, dar nu şi a gradului de absorbţie. Nu este de aşteptat ca modificarea uşoară a vitezei de
absorbţie să ducă la un efect semnificativ clinic în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice la starea
de echilibru în timpul administrării o dată pe zi a comprimatelor de Arimidex. Aproximativ 90- 95%
din concentraţiile plasmatice de anastrozol la starea de echilibru se obţin după administrarea zilnică a
7 doze. Nu există dovezi că parametrii farmacocinetici ai anastrozolul ui ar fi dependenţi de timp sau
de doză.
Farmacocinetica anastrozolului este independentă de vârstă la femeile aflate în post -menopauză.
12
Distribuţie
Anastrozolul se leagă doar în proporţie de 40% de proteinele plasmatice.
Metaboliz are
Anastrozolul se eli mină lent, având un timp de înjumătăţire plasmatică de 40 până la 50 de ore.
Anastrozolul este metabolizat în proporţie mare la femeile aflate la post -menopauză, mai puţin de 10%
din doză fiind excretată nemodificată în urină în următoarele 72 de ore de la administrare.
Metabolizarea anastrozolului are loc prin N -dealchilare, hidroxilare şi glucuronoconjugare . Metaboliţii
sunt excretaţi în principal pe cale urinară. Triazolul, principalul metabolit prezent în plasmă , nu
prezintă efectul de inhibare al aroma tazei.
Insuficienţă renală sau hepatică
Clearance- ul aparent ( Cl/F) al anastrozolului, după administrare orală a fost cu aproximativ 30% mai
mic la voluntarii cu ciroză hepatică stabil izată, comparativ cu lotul de control (Studiul 1033IL/0014).
Cu toate acestea, valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului înregistrate la voluntarii cu
ciroză hepatică au fost cuprinse în intervalul de valori ale concentraţii lor plasmatice observat la
subiecţii normali din alte studii clinice. Valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului observate
în timpul studiilor de eficacitate pe termen lung efectuate la pacienţii cu insuficienţă hepatică au fost
cuprinse în intervalul de valori ale concentraţiilor plasmatice observat la pacienţii fără insuficienţă
hepatică.
Clearance- ul aparent ( Cl/F) al anastrozolului nu a fost modificat la voluntarii cu insuficienţă renală
severă ( RFG <30 ml/min) în studiul 1033IL/0018, ceea ce este în concordanţă cu faptul că
anastrozolul este eliminat în principal prin metaboli zare. Valorile concentraţiil or plasmatice ale
anastrozolului observate în timpul studiilor de eficacitate pe termen lung efectuate la pacienţii cu
insuficienţă renală au fost cuprinse între limitele concentraţiilor plasmatice observate la pacienţii fără
in suficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, administrarea Arimidex trebuie efectuată
cu precauţie (vezi pct 4.2 şi 4.4)
Copii şi adolescenţi
La băieţi i cu ginecomastie aflaţi la pubertate (10 -17 ani), anastozol ul a fost absorbit rapid, larg
distribuit şi eliminat lent cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 2 zile. Clearance -ul
anastrozol ului a fost mai mic la fete (3-10 ani) comparativ cu băieţii de vârstă mai mare iar expunerea
a fost mai mare. La fete , anastrozolul a fos t larg distribuit şi eliminat lent.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxici tatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere pentru popula ţia indicată.
Toxicitatea acută
În studiile la animale, toxicitatea a fost observată doar la doze mari . În studiile de toxicitate acută
efectuate la rozătoare, doza letală m ediană de anastrozol a fost mai mare de 100 mg/kg şi zi în cazul
administrării pe cale orală şi mai mare de 50 mg/kg şi zi în cazul administrării pe cale intra-
peritoneală.
La câini, într -un studiu de toxicitate acută , doza letală mediană a fost mai mare de 45 mg/kg şi zi în
cazul administrării pe cale orală.
Toxicitatea cronică
În studiile la animale, toxicitatea a fost observată doar la doze mari . Studiile de toxicitate după
administrarea de doze repetate s-au efectuat la şobolani şi câini. În studii le de toxicitate, pentru
13
anastrozol nu s-a putut stabili doza maximă fără reacţii adverse, dar acele reacţii adverse care au fost
observate la doze mici (1 mg/kg şi zi) şi la doze medii (la câine 3 mg/kg şi zi; la şobolan 5 mg/kg şi zi)
au avut legătură, f ie cu proprietăţile farmacologice, fie cu cele inductoare enzimatice ale anastrozolului
şi nu s -au însoţit de modificări toxice sau degenerative semnificative.
Mutagenicitate
Studiile de toxicologie genetică efectuate cu anastrozol evidenţiază faptul că acesta nu este nici
mutagen, nici clastogen.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Într -un studiu de fertilitate, şobolani masculi recent înţărcaţi au fost trataţi cu doze de 50 sau 400 mg/l
anastrozol administrate oral prin intermediul apei de băut, timp de 10 săptămâni. Concentraţiile
plasmatice medii măsurate au fost de 44,4 (± 14,7) ng/ml, respectiv 165 (±90) ng/ml. Indicatorii de
împerechere au fost influenţaţi în mod nociv în ambele grupuri de doze , în timp ce o reducere a
fertilităţii a fost evidentă numai în cazul administrării dozei de 400 mg/l. Reducerea a fost tranzitorie,
pentru că toţi parametrii de împerechere şi fertilitate au fost similari cu cei ai grupului de control , după
o perioadă de 9 săptămâni de refacere fără tratament.
Admin istrarea orală a anastrazolului la femelele de şobolan a dus la o creştere a incidenţei infertilităţii
în cazul administrării dozei de 1 mg/kg şi zi iar nidarea a scăzut în cazul administrării dozei de 0,2
mg/kg şi zi. Aceste efecte au apărut la doze clinic semnificative. Un efect la oameni nu poate fi exclus.
Acest efect este în legătura cu farmacocinetica medicamentului şi a fost complet reversibil după 5
săptămâni de la oprirea administrării acestuia.
Administrarea orală a anastrozolului la femelele de şobolan şi iepure gestante nu a provocat efecte
teratogene la doze de maxim 1,0 mg/kg şi zi , respectiv 0,2 mg/kg şi zi. Efectele observate (mărirea
placentei la şobolan şi avorturi la iepure) au avut legătură cu farmacologia substanţei active.
Supravieţui rea puilor abia fătaţi la şobolanii la care s- a administrat anastrozol în doze de 0,02 mg/kg şi
zi şi mai mari (din ziua 17 de sarcină şi până în ziua 22 postpartum) a fost compromisă. Aceste efecte
au avut legătură cu efectele farmacologice ale substanţei active asupra naşterii. Nu au existat reacţii
adverse în ceea ce priveşte comportamentul sau performanţele reproductive ale primei generaţii de
descendenţi care să poată fi atribuite tratamentului cu anastrozol la mamă.
Carcinogenitate
La şobolani, un studiu de oncogenicitate cu durată de doi ani, a evidenţiat o creştere a incidenţei
neoplasmelor hepatice şi a polipilor uterini stromali la femele şi a adenoamelor tiroidiene la masculi ,
doar la doze mari (25 mg/kg şi zi). Aceste modificări au apărut la o doză care reprezintă o expunere de
100 de ori mai mare decât cea înregistrată la om în cazul utilizării dozelor terapeutice şi se consideră
că nu prezintă semnificaţie clinică pentru tratamentul pacienţilor cu anastrozol.
La şoareci, un studiu de oncogeni citate cu durată de doi ani, a evidenţiat apariţia de tumori ovariene
benigne şi modificarea incidenţei neoplasmelor limfo- reticulare (mai puţine sarcoame histiocitare la
femele şi mai multe decese ca urmare a limfoamelor). Aceste modificări se consideră c ă sunt efecte
specifice ale inhibării aromatazei la şoarece şi nu sunt semnificative clinic pentru tratamentul
pacienţilor cu anastrozol.
14
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoz ă monohidrat
Povidonă
Amidonglicolat de sodiu
St earat de magneziu
Film
Hipromeloză
Macrogol 300
Dioxid de titan (E171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura ş i conţinutul ambal ajului
Cutie cu blistere din PVC/Al cu 28 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINATORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
AstraZeneca UK Limited
600 Capability Green, Luton, LU1 3LU, Marea Britanie
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7053/ 2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Octombrie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2014.
