AMIODARONA LPH 200 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Amiodaronă LPH 200 mg, comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine clorhidrat de amiodaronă 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 36 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate neacoperite biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 9 mm, având gravate pe una din
feţe specificaţia A şi 200 separate de o linie mediană.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Profilaxia şi tratamentul aritmiilor ventriculare severe recurente-prevenirea şi suprimarea recidivelor
aritmiilor ventriculare cu potenţial de evoluţie letal, cum sunt tahicardia ventriculară instabilă
hemodinamic, fibrilaţia ventriculară.
Profilaxia şi tratamentul aritmiilor supraventriculare severe recurente-prevenirea şi suprimarea
recidivelor aritmiilor supraventriculare refractare la alte antiaritmice, îndeosebi cele asociate cu
sindromul Wolff–Parkinson–White (WPW), cum sunt: fibrilaţia atrială paroxistică, flutterul atrial,
tahicardia supraventiculară paroxistică.
Datorită instalării lente a efectului şi a posibilităţii apariţiei unor reacţii adverse grave, amiodarona se
recomandă numai dacă alte antiaritmice nu au fost eficace sau nu au fost tolerate.
Amiodarona poate fi utilizată la pacienţii cu boală coronariană şi/sau disfuncţii ale ventriculului stâng.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul va fi iniţiat în spital sau sub directa supraveghere şi monitorizare a unui medic specialist.
Tratamentul este individualizat.
Adulţi
Doza de atac este de 600 mg clorhidrat de amiodaronă (3 comprimate pe zi) timp de 8-10 zile.
În anumite cazuri doza poate fi mărită până la 800-1000 mg clorhidrat de amiodaronă (4-5
comprimate) pe zi, pe perioade scurte de timp şi sub control electrocardiografic.
Doza de atac se administrează, în principiu, până la apariţia efectelor clinice sau a semnelor de
impregnare tisulară cu amiodaronă şi anume modificările cordaronice ECG (vezi pct. 4.8) sau apariţia
depozitelor corneene.
2
Doza de întreţinere este de 1-2 comprimate pe zi, timp de 5 zile pe săptămână (2 zile pauză,
neconsecutiv, pentru a menţine un stoc tisular, care să asigure efectul terapeutic fără reacţii adverse).
Vârstnici (cu vârsta mai mare de 65 ani)
Se recomandă administrarea dozei minime eficace, deoarece la această grupă de pacienţi se întâlnesc
mai frecvent bradicardia şi tulburările de conducere atrioventriculare.
Întreruperea tratamentului se va face numai cu acordul medicului şi sub supravegherea acestuia.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea amiodaronei la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite.
Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctele 5.1 şi 5.2.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la amiodaronă sau la oricare dintre excipienţii produsului.
Hipersensibilitate la iod.
Boala nodului sinusal cu bradicardie sinusală marcată şi bloc sinoatrial fără pacemaker.
Tulburări severe de conducere (bloc atrioventricular de grad mare fără pacemaker, bloc bifascicular
sau trifascicular).
Episoade de bradicardie care provoacă sincopă.
Colaps cardiovascular, hipotensiune arterială marcată.
Hipertiroidism (risc de agravare).
În asociere cu anumite medicamente care pot determina torsada vârfurilor:
- antiaritmice din clasa Ia (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă);
- antiaritmice din clasa III (sotalol, dofetilidă, ibutilidă);
- sultopridă (neuroleptic);
- alte medicamente, cum sunt: bepridil, bretilium, cisapridă, difemanil, eritromicină administrată
intravenos, mizolastină, sparfloxacină, vincamină administrată intravenos.
Trimestrul II şi III de sarcină şi perioada de alăptare.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Administrarea amiodaronei se face sub control medical.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea amiodaronei la copii şi adolescenţi nu au fost evaluate prin studii clinice
controlate. Prin urmare, administrarea amiodaronei la copii şi adolescenţi nu este recomandată.
Efecte cardiace
Înaintea începerii tratamentului trebuie efectuată o electrocardiogramă și o ionogramă.
Sub tratament cu amiodaronă, apar modificări ale ECG: prelungirea intervalului QT care reflectă
prelungirea repolarizării şi, eventual, apariţia undei U. Acesta este un semn de impregnare
medicamentoasă terapeutică şi nu de toxicitate.
Apariţia sub tratament a unui bloc atrio-ventricular de gradul II sau III, a unui bloc sinoatrial sau a
unui bloc bifascicular necesită oprirea tratamentului; un bloc atrio-ventricular de gradul I necesită
intensificarea monitorizării.
Scăderea frecvenţei cardiace poate fi chiar mai accentuată la bolnavii vârstnici. Chiar dacă prelungeşte
intervalul QT, amiodarona prezintă o activitate torsadogenică scăzută.
Amiodarona are un efect ușor pro-aritmic. A fost raportată apariția de noi aritmii sau agravarea
aritmiilor tratate, uneori cu final fatal. Este important, deși dificil, de a face diferența între lipsa
eficacității medicamentului și efectul său pro-aritmic, indiferent dacă această situație este însoțită de
deteriorarea activității cardiace. Efectul pro-aritmic este mai rar raportat decât în cazul altor
antiaritmice şi apare, în general, în cazul factorilor de prelungire a intervalului QT în contextul unor
interacțiuni medicamentoase sau a unor tulburări electrolitice (vezi și pct. 4.5 și 4.8).
Amiodarona poate crește pragul de defibrilare și/sau a pacing-ului la pacienții cu cardiovertor
implantabil sau cu pace-maker, ceea ce impactează negativ activitatea acestor dispozitive. Sunt
3
necesare teste periodice pentru a verifica funcționarea adecvată a dispozitivului la inițierea sau pe
parcursul tratamentului
Tulburări tiroidiene
Datorită conţinutului în iod, clorhidratul de amiodaronă poate interfera cu captarea iodului marcat
radioactiv. Poate da rezultate false la anumite teste ale funcţiei tiroidiene (T3 liber, T4 liber, TSH
determinat prin metodă ultrasensibilă (TSHus) . Amiodarona inhibă conversia periferică a tirotoxinei
(T4) în triiodotironină (T3) şi poate determina schimbări biochimice izolate (valorile T4 liber seric şi
T3 liber seric fiind uşor scăzute sau chiar normale) la pacienţii eutiroidieni clinic. În acest caz, nu
există motive pentru întreruperea tratamentului cu amiodaronă.
Hipotiroidia
Hipotiroidia trebuie suspectată dacă apar următoarele semne clinice: creştere în greutate, intoleranţă la
frig, activitate redusă, bradicardie excesivă. Diagnosticul poate fi însoţit şi confirmat de creşterea
semnificativă a TSHul seric şi un răspuns exagerat al TSH-ului la TRH. Nivelele de T
3 şi T4 pot fi
scăzute. Eutiroidia este restabilită, de obicei, într-un interval de 1 până la 3 luni de la întreruperea
tratamentului. În situaţiile în care viaţa este pusă în pericol, tratamentul cu amiodaronă poate fi
continuat, în asociere cu L-tiroxină. Doza de L-tiroxină este ajustată în funcţie de concentraţia de TSH.
Hipertiroidia
Hipertiroidia poate apărea în timpul tratamentului cu amiodaronă sau chiar la câteva luni de la oprirea
acestuia. Manifestări medicale precum: scădere în greutate, astenie, neliniște, creșterea frecvenței
cardiace, instalarea aritmiei, anginei sau insuficienței cardiace congestive trebuie să alerteze
clinicianul. Diagnosticul este dat de scăderea TSH-ului seric, nivel crescut de T3 și scăderea
răspunsului TSH la TRH. Creșterea nivelului T3 reversibil poate fi de asemenea sugestivă. În cazul
apariției hipertiroidismului, tratamentul trebuie întrerupt. Cazurile severe, cu manifestare clinică de
tireotoxicoză şi uneori fatale, necesită un management terapeutic de urgenţă. Dispariția semnelor
clinice se face de obicei în câteva luni. Acestea preced de obicei normalizarea funcției tiroidiene.
Au fost folosite și medicamente anti-tiroidiene, pentru tratarea hiperactivităţii severe a tiroidei; pot fi
necesare inițial doze foarte mari. Acestea nu sunt întotdeauna eficiente și necesită, asocierea
corticoterapiei în doze mai (1mg/kg corp prednisolon) timp de câteva săptămâni.
Clorhidratul de amiodaronă poate determina disfuncţii tiroidiene, în special la pacienţi cu antecedente
personale sau familiale de boli tiroidiene. De aceea, se recomandă monitorizare atentă clinică şi
biologică, înaintea începerii tratamentului, în timpul tratamentului, la intervale de 6 luni, şi câteva luni
după întreruperea tratamentului. Dacă se suspectează disfuncţie tiroidiană se recomandă dozarea TSH.
Deoarece vârstnicii sunt mai sensibili la efectele amiodaronei asupra funcţiilor tiroidiene,
monitorizarea acestor funcţii este foarte importantă la această grupă de vârstă.
Tulburări hepatice
Se recomandă supravegherea regulată a funcţiei hepatice (transaminaze) în timpul tratamentului;
creşterea valorii serice a enzimelor hepatice se observă frecvent la pacienţii trataţi cu clorhidrat de
amiodaronă şi în cele mai multe cazuri este asimptomatică. Dacă creşterea depăşeşte de trei ori limita
superioară a valorilor normale, dozele trebuie reduse sau dacă se consideră necesar trebuie întreruptă
administrarea clorhidratului de amiodaronă.
Tulburări pulmonare
Apariţia dispneei sau a tusei neproductive, izolată sau asociată cu deteriorarea stării generale, trebuie
considerată un semn de toxicitate pulmonară, cum ar fi o pneumonie interstiţială. Impune examinare
radiologică când se suspectează acest diagnostic, la pacienţii care dezvoltă dispnee de efort izolată sau
asociată cu deteriorarea stării generale de sănătate (fatigabilitate, scădere în greutate, febră) (vezi pct
4.8).
Tratamentul cu amiodaronă trebuie reevaluat, având în vedere că pneumonia interstiţială este, în
general, reversibilă după întreruperea promptă a amiodaronei (semnele clinice se remit, de obicei, după
3-4 săptămâni, fiind urmate de ameliorarea lentă, pe parcursul a câteva luni, a funcţiei pulmonare,
observată şi radiologic) şi trebuie luat în considerare tratamentul cu corticosteroizi.
Au fost observate cazuri foarte rare de complicaţii respiratorii severe, uneori letale, de obicei în
perioada imediat următoare unei intervenţii chirurgicale (sindrom de detresă respiratorie acută la
4
adult); ar putea fi implicată o posibilă interacţiune cu concentraţii crescute de oxigen (vezi pct. 4.5 şi
4.8).
Tulburări hidro-electrolitice
Trebuie avute în vedere situaţiile care pot fi asociate cu hipokaliemie, deoarece acestea pot favoriza
apariţia efectelor proaritmice. Hipokaliemia trebuie corectată înaintea iniţierii tratamentului cu
amiodaronă.
Anestezia
Înaintea unei intervenţii chirurgicale, medicul anestezist trebuie informat dacă pacientul se află sub
tratament cu clorhidrat de amiodaronă. Asocierea anestezicelor generale sau locale în timpul
tratamentului cronic cu clorhidrat de amiodaronă creşte riscul de apariţie a reacţiilor adverse
hemodinamice (bradicardie, hipotensiune arterială, scăderea debitului cardiac şi tulburări de
conducere).
Au fost observate câteva cazuri de detresă respiratorie acută, imediat după o intervenţie chirurgicală, la
pacienţi trataţi cu clorhidrat de amiodaronă. În consecinţă este necesară supravegherea atentă în caz de
ventilaţie artificială la aceşti pacienţi.
Tulburări de vedere
La adulţii trataţi cu clorhidrat de amiodaronă pot să apară aproape constant tulburări de vedere, de
aceea se recomandă efectuarea periodică a unor examene oftalmologice complete. Neuropatia optică
şi/sau nevrita optică, cu vedere neclară, scăderea acuităţii vizuale şi edemul papilar pot progresa către
cecitate, făcând necesară oprirea administrării.
Tulburări neuromusculare
Amiodarona poate induce neuropatie periferică senzorială, motorie sau mixtă şi/sau miopatie, în
general, reversibile la întreruperea tratamentului.
S-a raportat o incidenţă crescută a ataxiei şi a efectelor neurotoxice la vârstnici. Recuperarea are loc, de
obicei, în câteva luni de la întreruperea amiodaronei, dar uneori poate fi incompletă.
Fotosensibilizare
În timpul tratamentului cu amiodaronă trebuie evitată expunerea la soare sau trebuie folosite măsuri de
protecţie, datorită fotosensibilizării.
Amiodaronă LPH conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datorită persistenţei îndelungate a amiodaronei în organism, interacţiunile medicamentoase pot fi
operante şi după oprirea administrării antiaritmicului.
Asocieri contraindicate:
- anumite medicamente care determină torsada vârfurilor (bepridil, difemanil, cisapridă,
disopiramidă, hidrochinidină, chinidinice, forme i.v. de eritromicină, mizolastină, sultopridă,
vincamină administrată intravenos, sotalol, dofetilidă, ibutilidă, bretilium, sparfloxacină): risc
major de tulburări de ritm ventriculare, în special de torsada de vârfurilor.
- anumite medicamente care determină prelungirea intervalului QT: florochinolone. Trebuie
evitată administrarea fluorochinolonelor la pacienţii trataţi cu amiodaronă.
Asocieri nerecomandate:
5
- anumite medicamente care pot determina torsada vârfurilor (astemizol, halofantrină,
pentamidină): risc major de tulburări de ritm ventriculare, în special torsada vârfurilor; este
necesară supraveghere clinică şi ECG;
- laxative iritante: risc de apariţie a torsadei vârfurilor (hipokaliemia este un factor favorizant, la
fel ca şi bradicardia şi un interval QT lung preexistent); se va utiliza un laxativ din altă clasă;
- diltiazem injectabil: risc de bradicardie şi de bloc atrio-ventricular; dacă această asociere este
absolut necesară, se va face sub supraveghere clinică şi ECG continuă;
- beta-blocante (altele decât esmololul): posibilitate de apariţie a unor modificări ale
automatismului şi conducerii, prin suprimarea mecanismului simpatoadrenergic compensator;
este necesară supraveghere clinică şi ECG.
Asocieri care necesită precauţii de utilizare:
- anticoagulante orale (acenocumarol, warfarină): creşterea efectului anticoagulant şi risc
hemoragic; necesită control frecvent al INR şi ajustarea dozei de anticoagulant în timpul
tratamentului cu clorhidrat de amiodaronă şi după oprirea lui;
- ciclosporină: creşterea concentraţiilor plasmatice de ciclosporină prin scăderea metabolizării
hepatice a acesteia, cu risc de nefrotoxicitate; sunt necesare scăderea dozei de ciclosporină,
controlul funcţiei renale şi determinarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei cu ajustarea
dozelor în timpul tratamentului cu clorhidrat de amiodaronă şi după oprirea lui;
- diltiazem (oral): risc de bradicardie şi de bloc atrio-ventricular în special la vârstnici; se
recomandă supraveghere clinică şi ECG;
- digitalice: scăderea automatismului (bradicardie excesivă) şi tulburări de conducere atrio-
ventriculare; în cazul administrării digoxinei: poate creşte digoxinemia, prin diminuarea
clearance-ului digoxinei; sunt necesare supraveghere clinică şi ECG şi controlarea concentraţiei
plasmatice a digoxinei;
- esmolol: tulburări de contractilitate, automatism şi conducere (prin suprimarea mecanismului
simpatoadrenergic compensator); se recomandă supraveghere clinică şi ECG;
- medicamente hipokaliemiante: diuretice, corticoizi (gluco-, mineralocorticoizi), tetracosactid,
amfotericină B administrată i.v.: risc de apariţie a torsadei vârfurilor (hipokaliemia este un
factor favorizant, la fel ca şi bradicardia şi un interval QT lung preexistent); este necesară
prevenirea hipokaliemiei şi, dacă este necesar, corectarea ei şi supravegherea intervalului QT; în
caz de apariţie a torsadei vârfurilor, nu se vor administra antiaritmice;
- fenitoină: creşterea concentraţiei plasmatice a fenitoinei, cu semne de supradozaj, mai ales
semne neurologice (prin scăderea metabolizării hepatice a fenitoinei); sunt necesare
supraveghere clinică şi scăderea dozei de fenitoină la apariţia semnelor de supradozaj;
- simvastatină: risc de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei;
- suc de grapefruit, indinavir (inhibitor de protează), cimetidină (inhibitor H
2): deoarece inhibă
citocromul P 450 poate creşte concentraţia plasmatică de amiodaronă cu riscul apariţiei efectelor
toxice;
- procainamidă, flecainidă: concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente sunt, în general,
crescute în cazul terapiei concomitente cu amiodaronă; dacă este absolut necesară adăugarea
unui alt antiaritmic la tratamentul cu amiodaronă, atunci este recomandat ca dozele de
antiaritmic adăugat să fie mai mici decât în mod uzual şi pacientul să fie atent monitorizat;
- rifampicină: poate accelera metabolizarea amiodaronei prin efect inductor asupra CYP450, cu
scăderea concentraţiilor plasmatice de amiodaronă şi a eficacităţii;
- fentanil: poate determina în asociere cu amiodarona – hipotensiune arterială, bradicardie;
- lidocaină: bradicardie sinusală;
- blocante ale canalelor de calciu (diltiazem, verapamil), beta-blocante (cu excepţia sotalolului şi
esmololului), clonidină, guanfacină, meflochină, anticolinesterazice (donepezil, galantamină,
rivastigmină, tacrin, ambenoniu, piridostigmină, neostigmină) pot determina bradicardie şi risc
crescut de aritmii ventriculare, în special torsada vârfurilor. Sunt necesare monitorizare clinică şi
electrocardiografică.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
6
Amiodarona traversează bariera placentară şi este excretată în lapte, atingând concentraţii de 25% din
concentraţia plasmatică la mamă. În consecinţă, se recomandă evitarea administrării clorhidratului de
amiodaronă în trimestrul I de sarcină, iar administrarea de clorhidrat de amiodaronă în trimestrele II şi
III de sarcină este contraindicată.
Amiodarona şi metabolitul său, ca şi iodul, se excretă în laptele matern. Datorită riscului de
hipotiroidism la sugar, alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu amiodaronă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În timpul tratamentului cu amiodaronă, pot să apară (mai ales la început), somnolenţă, oboseală, vertij,
care pot să afecteze capacitatea de a conduce sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
În timpul tratamentului cu amiodaronă au fost raportate reacţii adverse, a căror frecvenţă de apariţie a
fost stabilită folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai
puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări oculare
Foarte frecvente:
- La adulţii trataţi cu clorhidrat de amiodaronă apar microdepozite corneene. Microdepozitele,
localizate în aria sub-pupilară, sunt reversibile la reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului. Excepţional pot fi asociate cu tulburări de vedere (senzaţie de ceaţă sau de
halouri colorate în jurul ochilor); la întreruperea tratamentului acestea dispar. Prezenţa unor
microdepozite asimptomatice nu reprezintă un motiv pentru întreruperea administrării
clorhidratului de amiodaronă sau reducerea dozelor.
Foarte rare:
- Au fost observate unele cazuri de neuropatie/nevrită optică cu vedere neclară/înceţoşată,
scăderea acuităţii vizuale, edem papilar, care pot progresa către cecitate. Relaţia cu clorhidratul
de amiodaronă nu a fost stabilită. De aceea se recomandă ca în lipsa unei alte etiologii
manifeste să se întrerupă tratamentul cu clorhidrat de amiodaronă.
Cu frecvenţă necunoscută:
- Unii pacienţi au fotofobie, ochi uscaţi.
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută:
- Edem angioneurotic (edem Quincke);
- Reacţie anafilactică, şoc anafilactic
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului celular subcutanat
Foarte frecvente:
-
Clorhidratul de amiodaronă determină fotosensibilizare. Este necesar să se utilizeze creme
fotoprotectoare sau să se evite expunerea la soare.
Frecvente:
- În timpul tratamentului pe termen lung, cu doze zilnice mari, poate să apară o coloraţie
albastru-gri a zonelor de piele expuse, la 4-9% din pacienţi; după întreruperea tratamentului,
aceste pigmentări dispar lent (10-24 luni).
- Eczemă.
Foarte rare:
- Eritem pe parcursul radioterapiei, erupţii cutanate tranzitorii puţin specifice, alopecie şi
dermatită exfoliativă.
Cu frecvenţă necunoscută:
- Urticarie
- Reacţii cutanate severe, cum sunt necroliza epidermică toxică (NET), sindromul Stevens-
Johnson (SSJ), dermatita buloasă, reacţia la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice
(DRESS).
7
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente:
- Pneumopatie interstiţială sau alveolară difuză şi bronşiolită obliterantă, uneori cu evoluţie
letală. Apariţia dispneei de efort sau tuse seacă, singură sau asociată cu o alterare a stării
generale (oboseală, scădere ponderală, febră mică) impune un control radiologic şi, dacă este
cazul, oprirea tratamentului. Oprirea precoce a administrării clorhidratului de amiodaronă şi
instituirea corticoterapiei duce la dispariţia tulburărilor. Semnele clinice dispar în 3-4
săptămâni, iar cele radiologice în decurs de câteva luni. În caz contrar, evoluţia poate fi către
fibroză pulmonară. Au fost raportate câteva cazuri de pleurezie asociată, de obicei, cu
pneumopatia interstiţială.
Foarte rare:
- Bronhospasm la pacienţii cu insuficienă respiratorie severă, în special asmatici;
- au fost raportate câteva cazuri de detresă respiratorie acută, uneori letală, imediat după
intervenţii chirurgicale (interacţiune posibilă cu concentraţii crescute de oxigen) (vezi pct. 4.4
şi 4.5).
Cu frecvenţă necunoscută:
- Hemoragie pulmonară.
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente:
- S-au raportat cazuri de creştere a valorii serice a transaminazelor de 1,5-3 ori; acestea pot
regresa la întreruperea tratamentului sau spontan. Se recomandă dozarea periodică a valorii
serice a transaminazelor.
Frecvente:
- Poate să apară hepatopatie acută cu valori crescute ale cocentraţiilor plasmatiece ale
transaminazelor şi/sau icter, inclusiv insuficienţă hepatică, cu evoluţie uneori letală, care
necesită întreruperea tratamentului.
Foarte rare:
- În cursul tratamentelor prelungite poate să apară hepatită cronică, cu histologic asemănătoare
cu cea a hepatitei alcoolice: cu creşteri ale transaminazelor, cu/sau fără icter, inclusiv
insuficienţă hepatică uneori letală.Tabloul clinic şi biologic, nesemnificativ uneori, justifică
supravegherea regulată a funcţiei hepatice. O hipertransaminazemie, chiar moderată, care
survine după mai mult de 6 luni de tratament sugerează prezenţa unei hepatopatii cronice.
Modificările clinice şi biologice regresează de obicei, după oprirea tratamentului. Au fost
raportate unele cazuri cu evoluţie ireversibilă.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente:
- Tremor sau alte simptome extrapiramidale, coşmaruri, tulburări de somn.
Mai puţin frecvente:
-
S-au raportat neuropatie periferică senzorială, motorie sau mixtă şi/sau miopatie, în general,
reversibilă la întreruperea tratamentului.
Foarte rare:
- Ataxie de tip cerebelos, hipertensiune intracraniană benignă, cefalee (apariţia cefaleei izolate
impune căutarea unei alte patologii asociate).
Cu frecvenţă necunoscută:
- Vertij;
- Paraosmie;
- Parkinsonism.
Tulburări psihice:
Cu frecvenţă necunoscută:
- Delir (inclusiv confuzie).
Tulburări endocrine
Frecvente:
8
- Hipotiroidie
Creşterea în greutate, apatia, somnolenţa, sensibilitatea la frig, creşterea francă a valorilor TSH
semnalează diagnosticul. Întreruperea tratamentului duce la revenirea la starea de eutiroidie în
1-3 luni. Oprirea tratamentului nu este imperativă; dacă indicaţia de tratament o justifică, se
poate continua administrarea clorhidratului de amiodaronă în asociere cu o terapie substitutivă
pe bază de l-tiroxină, dozele stabilindu-se în funcţie de valorile TSH.
- Hipertiroidia
Poate fi paucisimptomatică (uşoară scădere ponderală, atenuarea eficacităţii medicamentelor
antianginoase şi antiaritmice) sau francă (scădere ponderală, aritmii recurente, angor pectoris,
insuficienţă cardiacă congestivă); forme psihiatrice la vârstnici şi chiar tireotoxicoză.
Diagnosticul este dat de creşterea valorii plasmatice a T
3 (triiodotironina), scăderea TSH,
scăderea răspunsului TSH la TRH (tireostimulină). În această situaţie tratamentul cu clorhidrat
de amiodaronă trebuie întrerupt. Datorită eliminării lente a clorhidratului de amiodaronă şi a
metaboliţilor săi, pot persista concentraţii plasmatice mari de iod şi alterări ale funcţiilor
tiroidiene câteva săptămâni sau chiar luni după oprirea administrării clorhidratului de
amiodaronă. S-au raportat câteva cazuri severe, letale. Dacă tireotoxicoza este severă,
determinată de hipertiroidie sau prin afectarea miocardului, eficacitatea inconstantă a
antitiroidienelor de sinteză face necesară corticoterapia susţinută (1 mg/kg) şi suficient de
prelungită (3 luni). Cazuri de hipertiroidie au fost raportate pe parcursul câtorva luni de la
întreruperea tratamentului cu amiodaronă.
Foarte rare:
- Sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH) (sindrom Schwartz –
Bartter).
Tulburări cardiace
Frecvente:
- Bradicardie, în general moderată şi dependentă de doză.
Mai puţin frecvente:
- Au fost raportate instalarea sau agravarea aritmiei, urmată de stop cardiac (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Clorhidratul de amiodaronă are un efect proaritmic slab, care apare, de obicei, la anumite
asocieri medicamentoase (cu alte antiaritmice, digoxină) sau în caz de tulburări
hidroelectrolitice.
- S-au raportat rare cazuri de tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular de
diferite grade) (vei pct. 4.4)
Foarte rare:
- Bradicardie marcată sau stop sinusal, la pacienţii cu disfuncţie de nod sinusal şi/sau la
vârstnici.
Cu frecvenţă necunoscută:
- insuficienţă cardiacă congestivă;
- torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Bradicardia răspunde, de regulă, la reducerea dozelor, dar poate necesita utilizarea unui pacemaker.
Tulburări vasculare
Foarte rare:
- Au fost semnalate cazuri izolate de vasculită.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente:
- Au fost raportate greaţă, vărsături, disgeuzie, care apar de obicei la dozele de atac şi dispar cu
scăderea dozei.
Frecvente:
- Constipaţie;
Mai puţin frecvente:
- Xerostomie.
Cu frecvenţă necunoscută:
- Pancreatită (acută).
9
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Cu frecvenţă necunoscută:
- Scădere a poftei de mâncare, anorexie.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare:
- S-au raportat impotenţă, orhiepididimită. Relaţia cu medicamentul nu a putut fi stabilită.
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare:
- Au fost semnalate cazuri izolate de trombocitopenie, anemie aplastică sau hemolitică.
Investigaţii diagnostice
Foarte rare:
- S-au raportat creşteri ale creatininemiei.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Cu frecvenţă necunoscută:
- granulom, inclusiv granulom al măduvei osoase.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În cazul administrării de doze mai mari decât cea prescrisă, trebuie informat medicul. Se pot produce:
bradicardie sinusală, hipotensiune arterială, aritmii ventriculare, în special torsada vârfurilor şi afectare
hepatică.
Alături de măsurile generale de susţinere cardio-circulatorie, trebuie monitorizată tensiunea arterială a
pacienţilor, iar dacă apare bradicardie se utilizează un -simpatomimetic sau un stimulator cardiac.
Hipotensiunea arterială, cu perfuzia inadecvată a ţesuturilor, trebuie tratată cu un inotrop pozitiv şi/sau
un vasopresor. Având în vedere farmacocinetica medicamentului se recomandă monitorizarea funcţiei
cardiace pentru o perioadă suficient de lungă.
Nici clorhidratul de amiodaronă, nici metabolitul său nu sunt dializabili.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiaritmice clasa III, codul ATC: C01BD01.
La nivelul cordului amiodarona produce:
- alungirea repolarizării, probabil prin inhibarea efluxului de potasiu, ca urmare a blocării canalelor
specifice;
- diminuarea automatismului sinusal şi bradicardie; acest efect nu este antagonizat de atropină;
- antagonism necompetitiv alfa şi beta-adrenergic;
- scăderea conducerii sino-atriale şi nodale, cu atât mai mare cu cât descărcările sunt mai frecvente;
- prelungirea perioadei refractare şi micşorarea excitabilităţii miocardice la nivel atrial, nodal şi
ventricular;
- încetinirea conducerii şi prelungirea perioadei refractare a căilor accesorii atrio-ventriculare.
Nu influenţează conducerea intraventriculară.
Alte proprietăţi:
10
- creşterea debitului coronarian prin efect direct asupra musculaturii netede a arterelor coronare
(vasodilataţie coronariană directă);
- micşorarea consumului de oxigen, prin scăderea moderată a rezistenţei periferice şi prin efect
bradicardizant;
- menţinerea debitului cardiac prin micşorarea presiunii şi rezistenţei vasculare periferice şi absenţa
efectului inotrop negativ.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost efectuate studii controlate la copii şi adolescenţi.
În cadrul studiilor publicate la copii şi adolescenţi au fost utilizate următoarele doze:
- Doză de încărcare: 10 până la 20 mg/kg şi zi, timp de 7 până la 10 zile (sau 500 mg/m
2 şi zi, dacă este
exprimată pe metru pătrat).
- Doză de întreţinere: trebuie utilizată doza minimă eficace; în funcţie de răspunsul individual, doza
poate varia între 5 şi 10 mg/kg şi zi (sau 250 mg/m
2 şi zi, dacă este exprimată pe metru pătrat).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Amiodarona administrată pe cale orală se absoarbe lent şi parţial.
Biodisponibilitatea relativ limitată, cu variaţii individuale mari, este atribuită dezalchilării moleculei în
mucoasa intestinală.
Amiodarona este metabolizată la nivel hepatic prin intermediul citocromului P450, la
dezetilamiodaronă.
După administrarea unei doze unice, concentraţia plasmatică maximă se realizează după 3-7 ore.
Eficacitatea terapeutică se obţine, în medie, într-o săptămână.
Concentraţia plasmatică eficace este de 1-2,5 μg/ml.
Volumul aparent de distribuţie este foarte mare, în medie 66 l/kg, datorită acumulării în ţesuturi.
Raportul între concentraţia plasmatică şi cea realizată în miocard este de 1/10–1/50, iar pentru ţesutul
adipos, ficat şi plămâni de 1/100–1/1000.
Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 96%.
Epurarea se face prin metabolizare hepatică. Unul dintre metaboliţi, dezacetilamiodarona, este activ ca
antiaritmic.
Principala cale de eliminare este cea biliară. O mică cantitate de iod, desfăcută din moleculă, se
elimină renal.
Amiodarona are un clearance plasmatic foarte mic, cu excreţie renală neglijabilă, fapt ce face ca în
cazul pacienţilor cu insuficienţă renală să nu fie necesară modificarea dozei.
Nici amiodarona, nici metabolitul său activ nu sunt dializabili.
După întreruperea tratamentului cronic cu amiodaronă eliminarea acesteia se face în două faze. În
prima fază, scăderea la jumătate a concentraţiei plasmatice se face în 2,5–10 zile. O a doua fază de
scădere la jumătate a concentraţiei plasmatice, durează între 26–107 zile, cu o medie de aproximativ
53 zile (la majoritatea pacienţilor în intervalul 40–55 zile).
În absenţa perioadei de încărcare, concentraţia constantă (folosindu-se o doză orală constantă) se
atinge după 130-535 de zile, cu o medie de 265 de zile.
Timpul mediu de înjumătăţire al metabolitului activ este de 61 de zile.
Aceste date reflectă o eliminare iniţială a substanţei din ţesuturile bine irigate, urmată de o fază
terminală de eliminare foarte înceată din ţesuturile slab irigate (cum este ţesutul adipos).
Amiodarona şi metabolitul său activ traversează bariera placentară în proporţie de 10-50% şi au fost
detectaţi în laptele matern.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost efectuate studii controlate la copii şi adolescenţi. În datele limitate publicate, disponibile
pentru copii şi adolescenţi, nu au fost semnalate diferenţe, comparativ cu adulţii.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu sunt disponibile.
11
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat, amidon de porumb, povidonă K 30, dioxid de siliciu coloidal anhidru, talc,
stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 100 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
LABORMED PHARMA S.A.
Bd. Theodor Pallady nr. 44B, sector 3, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
202/2007/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare: August 2007
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Amiodaronă LPH 200 mg, comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine clorhidrat de amiodaronă 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 36 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate neacoperite biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 9 mm, având gravate pe una din
feţe specificaţia A şi 200 separate de o linie mediană.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Profilaxia şi tratamentul aritmiilor ventriculare severe recurente-prevenirea şi suprimarea recidivelor
aritmiilor ventriculare cu potenţial de evoluţie letal, cum sunt tahicardia ventriculară instabilă
hemodinamic, fibrilaţia ventriculară.
Profilaxia şi tratamentul aritmiilor supraventriculare severe recurente-prevenirea şi suprimarea
recidivelor aritmiilor supraventriculare refractare la alte antiaritmice, îndeosebi cele asociate cu
sindromul Wolff–Parkinson–White (WPW), cum sunt: fibrilaţia atrială paroxistică, flutterul atrial,
tahicardia supraventiculară paroxistică.
Datorită instalării lente a efectului şi a posibilităţii apariţiei unor reacţii adverse grave, amiodarona se
recomandă numai dacă alte antiaritmice nu au fost eficace sau nu au fost tolerate.
Amiodarona poate fi utilizată la pacienţii cu boală coronariană şi/sau disfuncţii ale ventriculului stâng.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul va fi iniţiat în spital sau sub directa supraveghere şi monitorizare a unui medic specialist.
Tratamentul este individualizat.
Adulţi
Doza de atac este de 600 mg clorhidrat de amiodaronă (3 comprimate pe zi) timp de 8-10 zile.
În anumite cazuri doza poate fi mărită până la 800-1000 mg clorhidrat de amiodaronă (4-5
comprimate) pe zi, pe perioade scurte de timp şi sub control electrocardiografic.
Doza de atac se administrează, în principiu, până la apariţia efectelor clinice sau a semnelor de
impregnare tisulară cu amiodaronă şi anume modificările cordaronice ECG (vezi pct. 4.8) sau apariţia
depozitelor corneene.
2
Doza de întreţinere este de 1-2 comprimate pe zi, timp de 5 zile pe săptămână (2 zile pauză,
neconsecutiv, pentru a menţine un stoc tisular, care să asigure efectul terapeutic fără reacţii adverse).
Vârstnici (cu vârsta mai mare de 65 ani)
Se recomandă administrarea dozei minime eficace, deoarece la această grupă de pacienţi se întâlnesc
mai frecvent bradicardia şi tulburările de conducere atrioventriculare.
Întreruperea tratamentului se va face numai cu acordul medicului şi sub supravegherea acestuia.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea amiodaronei la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite.
Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctele 5.1 şi 5.2.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la amiodaronă sau la oricare dintre excipienţii produsului.
Hipersensibilitate la iod.
Boala nodului sinusal cu bradicardie sinusală marcată şi bloc sinoatrial fără pacemaker.
Tulburări severe de conducere (bloc atrioventricular de grad mare fără pacemaker, bloc bifascicular
sau trifascicular).
Episoade de bradicardie care provoacă sincopă.
Colaps cardiovascular, hipotensiune arterială marcată.
Hipertiroidism (risc de agravare).
În asociere cu anumite medicamente care pot determina torsada vârfurilor:
- antiaritmice din clasa Ia (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă);
- antiaritmice din clasa III (sotalol, dofetilidă, ibutilidă);
- sultopridă (neuroleptic);
- alte medicamente, cum sunt: bepridil, bretilium, cisapridă, difemanil, eritromicină administrată
intravenos, mizolastină, sparfloxacină, vincamină administrată intravenos.
Trimestrul II şi III de sarcină şi perioada de alăptare.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Administrarea amiodaronei se face sub control medical.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea amiodaronei la copii şi adolescenţi nu au fost evaluate prin studii clinice
controlate. Prin urmare, administrarea amiodaronei la copii şi adolescenţi nu este recomandată.
Efecte cardiace
Înaintea începerii tratamentului trebuie efectuată o electrocardiogramă și o ionogramă.
Sub tratament cu amiodaronă, apar modificări ale ECG: prelungirea intervalului QT care reflectă
prelungirea repolarizării şi, eventual, apariţia undei U. Acesta este un semn de impregnare
medicamentoasă terapeutică şi nu de toxicitate.
Apariţia sub tratament a unui bloc atrio-ventricular de gradul II sau III, a unui bloc sinoatrial sau a
unui bloc bifascicular necesită oprirea tratamentului; un bloc atrio-ventricular de gradul I necesită
intensificarea monitorizării.
Scăderea frecvenţei cardiace poate fi chiar mai accentuată la bolnavii vârstnici. Chiar dacă prelungeşte
intervalul QT, amiodarona prezintă o activitate torsadogenică scăzută.
Amiodarona are un efect ușor pro-aritmic. A fost raportată apariția de noi aritmii sau agravarea
aritmiilor tratate, uneori cu final fatal. Este important, deși dificil, de a face diferența între lipsa
eficacității medicamentului și efectul său pro-aritmic, indiferent dacă această situație este însoțită de
deteriorarea activității cardiace. Efectul pro-aritmic este mai rar raportat decât în cazul altor
antiaritmice şi apare, în general, în cazul factorilor de prelungire a intervalului QT în contextul unor
interacțiuni medicamentoase sau a unor tulburări electrolitice (vezi și pct. 4.5 și 4.8).
Amiodarona poate crește pragul de defibrilare și/sau a pacing-ului la pacienții cu cardiovertor
implantabil sau cu pace-maker, ceea ce impactează negativ activitatea acestor dispozitive. Sunt
3
necesare teste periodice pentru a verifica funcționarea adecvată a dispozitivului la inițierea sau pe
parcursul tratamentului
Tulburări tiroidiene
Datorită conţinutului în iod, clorhidratul de amiodaronă poate interfera cu captarea iodului marcat
radioactiv. Poate da rezultate false la anumite teste ale funcţiei tiroidiene (T3 liber, T4 liber, TSH
determinat prin metodă ultrasensibilă (TSHus) . Amiodarona inhibă conversia periferică a tirotoxinei
(T4) în triiodotironină (T3) şi poate determina schimbări biochimice izolate (valorile T4 liber seric şi
T3 liber seric fiind uşor scăzute sau chiar normale) la pacienţii eutiroidieni clinic. În acest caz, nu
există motive pentru întreruperea tratamentului cu amiodaronă.
Hipotiroidia
Hipotiroidia trebuie suspectată dacă apar următoarele semne clinice: creştere în greutate, intoleranţă la
frig, activitate redusă, bradicardie excesivă. Diagnosticul poate fi însoţit şi confirmat de creşterea
semnificativă a TSHul seric şi un răspuns exagerat al TSH-ului la TRH. Nivelele de T
3 şi T4 pot fi
scăzute. Eutiroidia este restabilită, de obicei, într-un interval de 1 până la 3 luni de la întreruperea
tratamentului. În situaţiile în care viaţa este pusă în pericol, tratamentul cu amiodaronă poate fi
continuat, în asociere cu L-tiroxină. Doza de L-tiroxină este ajustată în funcţie de concentraţia de TSH.
Hipertiroidia
Hipertiroidia poate apărea în timpul tratamentului cu amiodaronă sau chiar la câteva luni de la oprirea
acestuia. Manifestări medicale precum: scădere în greutate, astenie, neliniște, creșterea frecvenței
cardiace, instalarea aritmiei, anginei sau insuficienței cardiace congestive trebuie să alerteze
clinicianul. Diagnosticul este dat de scăderea TSH-ului seric, nivel crescut de T3 și scăderea
răspunsului TSH la TRH. Creșterea nivelului T3 reversibil poate fi de asemenea sugestivă. În cazul
apariției hipertiroidismului, tratamentul trebuie întrerupt. Cazurile severe, cu manifestare clinică de
tireotoxicoză şi uneori fatale, necesită un management terapeutic de urgenţă. Dispariția semnelor
clinice se face de obicei în câteva luni. Acestea preced de obicei normalizarea funcției tiroidiene.
Au fost folosite și medicamente anti-tiroidiene, pentru tratarea hiperactivităţii severe a tiroidei; pot fi
necesare inițial doze foarte mari. Acestea nu sunt întotdeauna eficiente și necesită, asocierea
corticoterapiei în doze mai (1mg/kg corp prednisolon) timp de câteva săptămâni.
Clorhidratul de amiodaronă poate determina disfuncţii tiroidiene, în special la pacienţi cu antecedente
personale sau familiale de boli tiroidiene. De aceea, se recomandă monitorizare atentă clinică şi
biologică, înaintea începerii tratamentului, în timpul tratamentului, la intervale de 6 luni, şi câteva luni
după întreruperea tratamentului. Dacă se suspectează disfuncţie tiroidiană se recomandă dozarea TSH.
Deoarece vârstnicii sunt mai sensibili la efectele amiodaronei asupra funcţiilor tiroidiene,
monitorizarea acestor funcţii este foarte importantă la această grupă de vârstă.
Tulburări hepatice
Se recomandă supravegherea regulată a funcţiei hepatice (transaminaze) în timpul tratamentului;
creşterea valorii serice a enzimelor hepatice se observă frecvent la pacienţii trataţi cu clorhidrat de
amiodaronă şi în cele mai multe cazuri este asimptomatică. Dacă creşterea depăşeşte de trei ori limita
superioară a valorilor normale, dozele trebuie reduse sau dacă se consideră necesar trebuie întreruptă
administrarea clorhidratului de amiodaronă.
Tulburări pulmonare
Apariţia dispneei sau a tusei neproductive, izolată sau asociată cu deteriorarea stării generale, trebuie
considerată un semn de toxicitate pulmonară, cum ar fi o pneumonie interstiţială. Impune examinare
radiologică când se suspectează acest diagnostic, la pacienţii care dezvoltă dispnee de efort izolată sau
asociată cu deteriorarea stării generale de sănătate (fatigabilitate, scădere în greutate, febră) (vezi pct
4.8).
Tratamentul cu amiodaronă trebuie reevaluat, având în vedere că pneumonia interstiţială este, în
general, reversibilă după întreruperea promptă a amiodaronei (semnele clinice se remit, de obicei, după
3-4 săptămâni, fiind urmate de ameliorarea lentă, pe parcursul a câteva luni, a funcţiei pulmonare,
observată şi radiologic) şi trebuie luat în considerare tratamentul cu corticosteroizi.
Au fost observate cazuri foarte rare de complicaţii respiratorii severe, uneori letale, de obicei în
perioada imediat următoare unei intervenţii chirurgicale (sindrom de detresă respiratorie acută la
4
adult); ar putea fi implicată o posibilă interacţiune cu concentraţii crescute de oxigen (vezi pct. 4.5 şi
4.8).
Tulburări hidro-electrolitice
Trebuie avute în vedere situaţiile care pot fi asociate cu hipokaliemie, deoarece acestea pot favoriza
apariţia efectelor proaritmice. Hipokaliemia trebuie corectată înaintea iniţierii tratamentului cu
amiodaronă.
Anestezia
Înaintea unei intervenţii chirurgicale, medicul anestezist trebuie informat dacă pacientul se află sub
tratament cu clorhidrat de amiodaronă. Asocierea anestezicelor generale sau locale în timpul
tratamentului cronic cu clorhidrat de amiodaronă creşte riscul de apariţie a reacţiilor adverse
hemodinamice (bradicardie, hipotensiune arterială, scăderea debitului cardiac şi tulburări de
conducere).
Au fost observate câteva cazuri de detresă respiratorie acută, imediat după o intervenţie chirurgicală, la
pacienţi trataţi cu clorhidrat de amiodaronă. În consecinţă este necesară supravegherea atentă în caz de
ventilaţie artificială la aceşti pacienţi.
Tulburări de vedere
La adulţii trataţi cu clorhidrat de amiodaronă pot să apară aproape constant tulburări de vedere, de
aceea se recomandă efectuarea periodică a unor examene oftalmologice complete. Neuropatia optică
şi/sau nevrita optică, cu vedere neclară, scăderea acuităţii vizuale şi edemul papilar pot progresa către
cecitate, făcând necesară oprirea administrării.
Tulburări neuromusculare
Amiodarona poate induce neuropatie periferică senzorială, motorie sau mixtă şi/sau miopatie, în
general, reversibile la întreruperea tratamentului.
S-a raportat o incidenţă crescută a ataxiei şi a efectelor neurotoxice la vârstnici. Recuperarea are loc, de
obicei, în câteva luni de la întreruperea amiodaronei, dar uneori poate fi incompletă.
Fotosensibilizare
În timpul tratamentului cu amiodaronă trebuie evitată expunerea la soare sau trebuie folosite măsuri de
protecţie, datorită fotosensibilizării.
Amiodaronă LPH conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datorită persistenţei îndelungate a amiodaronei în organism, interacţiunile medicamentoase pot fi
operante şi după oprirea administrării antiaritmicului.
Asocieri contraindicate:
- anumite medicamente care determină torsada vârfurilor (bepridil, difemanil, cisapridă,
disopiramidă, hidrochinidină, chinidinice, forme i.v. de eritromicină, mizolastină, sultopridă,
vincamină administrată intravenos, sotalol, dofetilidă, ibutilidă, bretilium, sparfloxacină): risc
major de tulburări de ritm ventriculare, în special de torsada de vârfurilor.
- anumite medicamente care determină prelungirea intervalului QT: florochinolone. Trebuie
evitată administrarea fluorochinolonelor la pacienţii trataţi cu amiodaronă.
Asocieri nerecomandate:
5
- anumite medicamente care pot determina torsada vârfurilor (astemizol, halofantrină,
pentamidină): risc major de tulburări de ritm ventriculare, în special torsada vârfurilor; este
necesară supraveghere clinică şi ECG;
- laxative iritante: risc de apariţie a torsadei vârfurilor (hipokaliemia este un factor favorizant, la
fel ca şi bradicardia şi un interval QT lung preexistent); se va utiliza un laxativ din altă clasă;
- diltiazem injectabil: risc de bradicardie şi de bloc atrio-ventricular; dacă această asociere este
absolut necesară, se va face sub supraveghere clinică şi ECG continuă;
- beta-blocante (altele decât esmololul): posibilitate de apariţie a unor modificări ale
automatismului şi conducerii, prin suprimarea mecanismului simpatoadrenergic compensator;
este necesară supraveghere clinică şi ECG.
Asocieri care necesită precauţii de utilizare:
- anticoagulante orale (acenocumarol, warfarină): creşterea efectului anticoagulant şi risc
hemoragic; necesită control frecvent al INR şi ajustarea dozei de anticoagulant în timpul
tratamentului cu clorhidrat de amiodaronă şi după oprirea lui;
- ciclosporină: creşterea concentraţiilor plasmatice de ciclosporină prin scăderea metabolizării
hepatice a acesteia, cu risc de nefrotoxicitate; sunt necesare scăderea dozei de ciclosporină,
controlul funcţiei renale şi determinarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei cu ajustarea
dozelor în timpul tratamentului cu clorhidrat de amiodaronă şi după oprirea lui;
- diltiazem (oral): risc de bradicardie şi de bloc atrio-ventricular în special la vârstnici; se
recomandă supraveghere clinică şi ECG;
- digitalice: scăderea automatismului (bradicardie excesivă) şi tulburări de conducere atrio-
ventriculare; în cazul administrării digoxinei: poate creşte digoxinemia, prin diminuarea
clearance-ului digoxinei; sunt necesare supraveghere clinică şi ECG şi controlarea concentraţiei
plasmatice a digoxinei;
- esmolol: tulburări de contractilitate, automatism şi conducere (prin suprimarea mecanismului
simpatoadrenergic compensator); se recomandă supraveghere clinică şi ECG;
- medicamente hipokaliemiante: diuretice, corticoizi (gluco-, mineralocorticoizi), tetracosactid,
amfotericină B administrată i.v.: risc de apariţie a torsadei vârfurilor (hipokaliemia este un
factor favorizant, la fel ca şi bradicardia şi un interval QT lung preexistent); este necesară
prevenirea hipokaliemiei şi, dacă este necesar, corectarea ei şi supravegherea intervalului QT; în
caz de apariţie a torsadei vârfurilor, nu se vor administra antiaritmice;
- fenitoină: creşterea concentraţiei plasmatice a fenitoinei, cu semne de supradozaj, mai ales
semne neurologice (prin scăderea metabolizării hepatice a fenitoinei); sunt necesare
supraveghere clinică şi scăderea dozei de fenitoină la apariţia semnelor de supradozaj;
- simvastatină: risc de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei;
- suc de grapefruit, indinavir (inhibitor de protează), cimetidină (inhibitor H
2): deoarece inhibă
citocromul P 450 poate creşte concentraţia plasmatică de amiodaronă cu riscul apariţiei efectelor
toxice;
- procainamidă, flecainidă: concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente sunt, în general,
crescute în cazul terapiei concomitente cu amiodaronă; dacă este absolut necesară adăugarea
unui alt antiaritmic la tratamentul cu amiodaronă, atunci este recomandat ca dozele de
antiaritmic adăugat să fie mai mici decât în mod uzual şi pacientul să fie atent monitorizat;
- rifampicină: poate accelera metabolizarea amiodaronei prin efect inductor asupra CYP450, cu
scăderea concentraţiilor plasmatice de amiodaronă şi a eficacităţii;
- fentanil: poate determina în asociere cu amiodarona – hipotensiune arterială, bradicardie;
- lidocaină: bradicardie sinusală;
- blocante ale canalelor de calciu (diltiazem, verapamil), beta-blocante (cu excepţia sotalolului şi
esmololului), clonidină, guanfacină, meflochină, anticolinesterazice (donepezil, galantamină,
rivastigmină, tacrin, ambenoniu, piridostigmină, neostigmină) pot determina bradicardie şi risc
crescut de aritmii ventriculare, în special torsada vârfurilor. Sunt necesare monitorizare clinică şi
electrocardiografică.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
6
Amiodarona traversează bariera placentară şi este excretată în lapte, atingând concentraţii de 25% din
concentraţia plasmatică la mamă. În consecinţă, se recomandă evitarea administrării clorhidratului de
amiodaronă în trimestrul I de sarcină, iar administrarea de clorhidrat de amiodaronă în trimestrele II şi
III de sarcină este contraindicată.
Amiodarona şi metabolitul său, ca şi iodul, se excretă în laptele matern. Datorită riscului de
hipotiroidism la sugar, alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu amiodaronă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În timpul tratamentului cu amiodaronă, pot să apară (mai ales la început), somnolenţă, oboseală, vertij,
care pot să afecteze capacitatea de a conduce sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
În timpul tratamentului cu amiodaronă au fost raportate reacţii adverse, a căror frecvenţă de apariţie a
fost stabilită folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai
puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări oculare
Foarte frecvente:
- La adulţii trataţi cu clorhidrat de amiodaronă apar microdepozite corneene. Microdepozitele,
localizate în aria sub-pupilară, sunt reversibile la reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului. Excepţional pot fi asociate cu tulburări de vedere (senzaţie de ceaţă sau de
halouri colorate în jurul ochilor); la întreruperea tratamentului acestea dispar. Prezenţa unor
microdepozite asimptomatice nu reprezintă un motiv pentru întreruperea administrării
clorhidratului de amiodaronă sau reducerea dozelor.
Foarte rare:
- Au fost observate unele cazuri de neuropatie/nevrită optică cu vedere neclară/înceţoşată,
scăderea acuităţii vizuale, edem papilar, care pot progresa către cecitate. Relaţia cu clorhidratul
de amiodaronă nu a fost stabilită. De aceea se recomandă ca în lipsa unei alte etiologii
manifeste să se întrerupă tratamentul cu clorhidrat de amiodaronă.
Cu frecvenţă necunoscută:
- Unii pacienţi au fotofobie, ochi uscaţi.
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută:
- Edem angioneurotic (edem Quincke);
- Reacţie anafilactică, şoc anafilactic
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului celular subcutanat
Foarte frecvente:
-
Clorhidratul de amiodaronă determină fotosensibilizare. Este necesar să se utilizeze creme
fotoprotectoare sau să se evite expunerea la soare.
Frecvente:
- În timpul tratamentului pe termen lung, cu doze zilnice mari, poate să apară o coloraţie
albastru-gri a zonelor de piele expuse, la 4-9% din pacienţi; după întreruperea tratamentului,
aceste pigmentări dispar lent (10-24 luni).
- Eczemă.
Foarte rare:
- Eritem pe parcursul radioterapiei, erupţii cutanate tranzitorii puţin specifice, alopecie şi
dermatită exfoliativă.
Cu frecvenţă necunoscută:
- Urticarie
- Reacţii cutanate severe, cum sunt necroliza epidermică toxică (NET), sindromul Stevens-
Johnson (SSJ), dermatita buloasă, reacţia la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice
(DRESS).
7
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente:
- Pneumopatie interstiţială sau alveolară difuză şi bronşiolită obliterantă, uneori cu evoluţie
letală. Apariţia dispneei de efort sau tuse seacă, singură sau asociată cu o alterare a stării
generale (oboseală, scădere ponderală, febră mică) impune un control radiologic şi, dacă este
cazul, oprirea tratamentului. Oprirea precoce a administrării clorhidratului de amiodaronă şi
instituirea corticoterapiei duce la dispariţia tulburărilor. Semnele clinice dispar în 3-4
săptămâni, iar cele radiologice în decurs de câteva luni. În caz contrar, evoluţia poate fi către
fibroză pulmonară. Au fost raportate câteva cazuri de pleurezie asociată, de obicei, cu
pneumopatia interstiţială.
Foarte rare:
- Bronhospasm la pacienţii cu insuficienă respiratorie severă, în special asmatici;
- au fost raportate câteva cazuri de detresă respiratorie acută, uneori letală, imediat după
intervenţii chirurgicale (interacţiune posibilă cu concentraţii crescute de oxigen) (vezi pct. 4.4
şi 4.5).
Cu frecvenţă necunoscută:
- Hemoragie pulmonară.
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente:
- S-au raportat cazuri de creştere a valorii serice a transaminazelor de 1,5-3 ori; acestea pot
regresa la întreruperea tratamentului sau spontan. Se recomandă dozarea periodică a valorii
serice a transaminazelor.
Frecvente:
- Poate să apară hepatopatie acută cu valori crescute ale cocentraţiilor plasmatiece ale
transaminazelor şi/sau icter, inclusiv insuficienţă hepatică, cu evoluţie uneori letală, care
necesită întreruperea tratamentului.
Foarte rare:
- În cursul tratamentelor prelungite poate să apară hepatită cronică, cu histologic asemănătoare
cu cea a hepatitei alcoolice: cu creşteri ale transaminazelor, cu/sau fără icter, inclusiv
insuficienţă hepatică uneori letală.Tabloul clinic şi biologic, nesemnificativ uneori, justifică
supravegherea regulată a funcţiei hepatice. O hipertransaminazemie, chiar moderată, care
survine după mai mult de 6 luni de tratament sugerează prezenţa unei hepatopatii cronice.
Modificările clinice şi biologice regresează de obicei, după oprirea tratamentului. Au fost
raportate unele cazuri cu evoluţie ireversibilă.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente:
- Tremor sau alte simptome extrapiramidale, coşmaruri, tulburări de somn.
Mai puţin frecvente:
-
S-au raportat neuropatie periferică senzorială, motorie sau mixtă şi/sau miopatie, în general,
reversibilă la întreruperea tratamentului.
Foarte rare:
- Ataxie de tip cerebelos, hipertensiune intracraniană benignă, cefalee (apariţia cefaleei izolate
impune căutarea unei alte patologii asociate).
Cu frecvenţă necunoscută:
- Vertij;
- Paraosmie;
- Parkinsonism.
Tulburări psihice:
Cu frecvenţă necunoscută:
- Delir (inclusiv confuzie).
Tulburări endocrine
Frecvente:
8
- Hipotiroidie
Creşterea în greutate, apatia, somnolenţa, sensibilitatea la frig, creşterea francă a valorilor TSH
semnalează diagnosticul. Întreruperea tratamentului duce la revenirea la starea de eutiroidie în
1-3 luni. Oprirea tratamentului nu este imperativă; dacă indicaţia de tratament o justifică, se
poate continua administrarea clorhidratului de amiodaronă în asociere cu o terapie substitutivă
pe bază de l-tiroxină, dozele stabilindu-se în funcţie de valorile TSH.
- Hipertiroidia
Poate fi paucisimptomatică (uşoară scădere ponderală, atenuarea eficacităţii medicamentelor
antianginoase şi antiaritmice) sau francă (scădere ponderală, aritmii recurente, angor pectoris,
insuficienţă cardiacă congestivă); forme psihiatrice la vârstnici şi chiar tireotoxicoză.
Diagnosticul este dat de creşterea valorii plasmatice a T
3 (triiodotironina), scăderea TSH,
scăderea răspunsului TSH la TRH (tireostimulină). În această situaţie tratamentul cu clorhidrat
de amiodaronă trebuie întrerupt. Datorită eliminării lente a clorhidratului de amiodaronă şi a
metaboliţilor săi, pot persista concentraţii plasmatice mari de iod şi alterări ale funcţiilor
tiroidiene câteva săptămâni sau chiar luni după oprirea administrării clorhidratului de
amiodaronă. S-au raportat câteva cazuri severe, letale. Dacă tireotoxicoza este severă,
determinată de hipertiroidie sau prin afectarea miocardului, eficacitatea inconstantă a
antitiroidienelor de sinteză face necesară corticoterapia susţinută (1 mg/kg) şi suficient de
prelungită (3 luni). Cazuri de hipertiroidie au fost raportate pe parcursul câtorva luni de la
întreruperea tratamentului cu amiodaronă.
Foarte rare:
- Sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH) (sindrom Schwartz –
Bartter).
Tulburări cardiace
Frecvente:
- Bradicardie, în general moderată şi dependentă de doză.
Mai puţin frecvente:
- Au fost raportate instalarea sau agravarea aritmiei, urmată de stop cardiac (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Clorhidratul de amiodaronă are un efect proaritmic slab, care apare, de obicei, la anumite
asocieri medicamentoase (cu alte antiaritmice, digoxină) sau în caz de tulburări
hidroelectrolitice.
- S-au raportat rare cazuri de tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular de
diferite grade) (vei pct. 4.4)
Foarte rare:
- Bradicardie marcată sau stop sinusal, la pacienţii cu disfuncţie de nod sinusal şi/sau la
vârstnici.
Cu frecvenţă necunoscută:
- insuficienţă cardiacă congestivă;
- torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Bradicardia răspunde, de regulă, la reducerea dozelor, dar poate necesita utilizarea unui pacemaker.
Tulburări vasculare
Foarte rare:
- Au fost semnalate cazuri izolate de vasculită.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente:
- Au fost raportate greaţă, vărsături, disgeuzie, care apar de obicei la dozele de atac şi dispar cu
scăderea dozei.
Frecvente:
- Constipaţie;
Mai puţin frecvente:
- Xerostomie.
Cu frecvenţă necunoscută:
- Pancreatită (acută).
9
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Cu frecvenţă necunoscută:
- Scădere a poftei de mâncare, anorexie.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare:
- S-au raportat impotenţă, orhiepididimită. Relaţia cu medicamentul nu a putut fi stabilită.
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare:
- Au fost semnalate cazuri izolate de trombocitopenie, anemie aplastică sau hemolitică.
Investigaţii diagnostice
Foarte rare:
- S-au raportat creşteri ale creatininemiei.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Cu frecvenţă necunoscută:
- granulom, inclusiv granulom al măduvei osoase.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În cazul administrării de doze mai mari decât cea prescrisă, trebuie informat medicul. Se pot produce:
bradicardie sinusală, hipotensiune arterială, aritmii ventriculare, în special torsada vârfurilor şi afectare
hepatică.
Alături de măsurile generale de susţinere cardio-circulatorie, trebuie monitorizată tensiunea arterială a
pacienţilor, iar dacă apare bradicardie se utilizează un -simpatomimetic sau un stimulator cardiac.
Hipotensiunea arterială, cu perfuzia inadecvată a ţesuturilor, trebuie tratată cu un inotrop pozitiv şi/sau
un vasopresor. Având în vedere farmacocinetica medicamentului se recomandă monitorizarea funcţiei
cardiace pentru o perioadă suficient de lungă.
Nici clorhidratul de amiodaronă, nici metabolitul său nu sunt dializabili.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiaritmice clasa III, codul ATC: C01BD01.
La nivelul cordului amiodarona produce:
- alungirea repolarizării, probabil prin inhibarea efluxului de potasiu, ca urmare a blocării canalelor
specifice;
- diminuarea automatismului sinusal şi bradicardie; acest efect nu este antagonizat de atropină;
- antagonism necompetitiv alfa şi beta-adrenergic;
- scăderea conducerii sino-atriale şi nodale, cu atât mai mare cu cât descărcările sunt mai frecvente;
- prelungirea perioadei refractare şi micşorarea excitabilităţii miocardice la nivel atrial, nodal şi
ventricular;
- încetinirea conducerii şi prelungirea perioadei refractare a căilor accesorii atrio-ventriculare.
Nu influenţează conducerea intraventriculară.
Alte proprietăţi:
10
- creşterea debitului coronarian prin efect direct asupra musculaturii netede a arterelor coronare
(vasodilataţie coronariană directă);
- micşorarea consumului de oxigen, prin scăderea moderată a rezistenţei periferice şi prin efect
bradicardizant;
- menţinerea debitului cardiac prin micşorarea presiunii şi rezistenţei vasculare periferice şi absenţa
efectului inotrop negativ.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost efectuate studii controlate la copii şi adolescenţi.
În cadrul studiilor publicate la copii şi adolescenţi au fost utilizate următoarele doze:
- Doză de încărcare: 10 până la 20 mg/kg şi zi, timp de 7 până la 10 zile (sau 500 mg/m
2 şi zi, dacă este
exprimată pe metru pătrat).
- Doză de întreţinere: trebuie utilizată doza minimă eficace; în funcţie de răspunsul individual, doza
poate varia între 5 şi 10 mg/kg şi zi (sau 250 mg/m
2 şi zi, dacă este exprimată pe metru pătrat).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Amiodarona administrată pe cale orală se absoarbe lent şi parţial.
Biodisponibilitatea relativ limitată, cu variaţii individuale mari, este atribuită dezalchilării moleculei în
mucoasa intestinală.
Amiodarona este metabolizată la nivel hepatic prin intermediul citocromului P450, la
dezetilamiodaronă.
După administrarea unei doze unice, concentraţia plasmatică maximă se realizează după 3-7 ore.
Eficacitatea terapeutică se obţine, în medie, într-o săptămână.
Concentraţia plasmatică eficace este de 1-2,5 μg/ml.
Volumul aparent de distribuţie este foarte mare, în medie 66 l/kg, datorită acumulării în ţesuturi.
Raportul între concentraţia plasmatică şi cea realizată în miocard este de 1/10–1/50, iar pentru ţesutul
adipos, ficat şi plămâni de 1/100–1/1000.
Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 96%.
Epurarea se face prin metabolizare hepatică. Unul dintre metaboliţi, dezacetilamiodarona, este activ ca
antiaritmic.
Principala cale de eliminare este cea biliară. O mică cantitate de iod, desfăcută din moleculă, se
elimină renal.
Amiodarona are un clearance plasmatic foarte mic, cu excreţie renală neglijabilă, fapt ce face ca în
cazul pacienţilor cu insuficienţă renală să nu fie necesară modificarea dozei.
Nici amiodarona, nici metabolitul său activ nu sunt dializabili.
După întreruperea tratamentului cronic cu amiodaronă eliminarea acesteia se face în două faze. În
prima fază, scăderea la jumătate a concentraţiei plasmatice se face în 2,5–10 zile. O a doua fază de
scădere la jumătate a concentraţiei plasmatice, durează între 26–107 zile, cu o medie de aproximativ
53 zile (la majoritatea pacienţilor în intervalul 40–55 zile).
În absenţa perioadei de încărcare, concentraţia constantă (folosindu-se o doză orală constantă) se
atinge după 130-535 de zile, cu o medie de 265 de zile.
Timpul mediu de înjumătăţire al metabolitului activ este de 61 de zile.
Aceste date reflectă o eliminare iniţială a substanţei din ţesuturile bine irigate, urmată de o fază
terminală de eliminare foarte înceată din ţesuturile slab irigate (cum este ţesutul adipos).
Amiodarona şi metabolitul său activ traversează bariera placentară în proporţie de 10-50% şi au fost
detectaţi în laptele matern.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost efectuate studii controlate la copii şi adolescenţi. În datele limitate publicate, disponibile
pentru copii şi adolescenţi, nu au fost semnalate diferenţe, comparativ cu adulţii.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu sunt disponibile.
11
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat, amidon de porumb, povidonă K 30, dioxid de siliciu coloidal anhidru, talc,
stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 100 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
LABORMED PHARMA S.A.
Bd. Theodor Pallady nr. 44B, sector 3, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
202/2007/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare: August 2007
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
