MAGNEVIST
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Magnevist 469,01 mg/ml (0,5 mmol/ml) soluţie injectabilă.
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml soluţie injectabilă conţine 0,5 mmol gadopentetat de dimeglumină (echivalentul a 469,01
mg gadopentetat de dimeglumină).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă.
Soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie.
Proprietăţile fizico-chimice ale Magnevist, enumerate mai jos, sunt:
Osmolalitate (Osm/kg H2O)
La 37°C 1,96
Vâscozitate (mPa•s)
La 20C
La 37C
4,9
2,V
Valoare pH 7,M-7,V2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii
Acest medicament este utilizat numai în scop diagnostic.
Imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) craniană şi spinală
În mod particular, pentru demonstrarea tumorilor şi pentru clarificarea altor tipuri de diagnostic
diferenţial în meningiom suspectat, neurinom (acustic), tumori invazive (de exemplu gliom) şi
metastaze; pentru demonstrarea tumorilor mici şi/sau izointense; în recidive suspectate după o
intervenţie chirurgicală sau radioterapie; pentru diagnosticul diferenţial al neoplasmelor rare, cum ar fi
hemangioblastom, ependimom şi adenom mic al glandei pituitare; pentru diagnosticare îmbunătăţită a
răspândirii tumorilor care nu sunt de origine cerebrală.
În plus, în IRM spinal: diferenţierea tumorilor intra şi extramedulare; demonstrarea zonelor cu tumori
solide în trompa lui Eustachio; determinarea răspândirii tumorilor intramedulare.
2
IRM a întregului corp
Inclusiv craniul facial, regiunea cefei, spaţiul toracic inclusiv inima şi spaţiul abdominal, sânii femeii,
pelvisul şi aparatul locomotor activ şi pasiv, precum şi pentru imaginea vaselor de sânge din tot
organismul.
În mod particular, Magnevist permite obţinerea informaţiilor de diagnosticare pentru:
- demonstrarea sau excluderea tumorilor, inflamaţiilor şi a leziunilor vasculare;
- determinarea răspândirii şi demarcarea acestor leziuni;
- diferenţierea structurii interne a leziunilor;
- stabilirea situaţiei circulatorii a ţesuturilor normale şi modificate patologic;
- diferenţierea tumorilor şi a ţesutului cicatricial după terapie;
- recunoaşterea prolapsului de disc recidivant, după o intervenţie chirurgicală.
- evaluarea semicantitativă a funcţiei renale, combinată cu un diagnostic anatomic de organ.
4.2 Doze şi mod de administrare
4.2.1 Mod de administrare
Acest medicament este numai pentru administrare intravenoasă.
Trebuie respectate regulile obişnuite de siguranţă pentru imagistica prin rezonanţă magnetică, de
exemplu excluderea pacemaker-urilor cardiace, a implanturilor feromagnetice.
Ca şi în cazul celorlalte proceduri de diagnostic cu susbstanţe de contrast se recomandă urmărirea
pacientului şi post-procedură.
4.2.2 Doze
Adulţi
IRM craniană şi spinală
În general, administrarea a 0,2 ml Magnevist pe kg corp (echivalentul a 0,1 mmol gadopentetat de
dimeglumină pe kg corp) este suficientă pentru o opacifiere bună şi pentru un răspuns la problema
clinică.
Dacă, în urma unui examen IRM cu substanţa de contrast administrată în doză uzuală, persistă o
suspiciune clinică puternică asupra unei leziuni, atunci eficienţa de diagnosticare a examinării poate fi
crescută printr-o altă injecţie de 0,2 ml sau, la adulţi, chiar de 0,4 ml Magnevist pe kg corp, în decurs
de 30 minute, IRM fiind efectuată imediat după aceea.
Pentru excluderea metastazelor sau a tumorilor recidivante la adulţi, injectarea de 0,6 ml Magnevist pe
kg corp conduce adesea la o certitudine crescută a diagnosticului.
Doza unică maximă de Magnevist este de 0,6 ml pe kg corp.
IRM a întregului corp
În general, administrarea a 0,2 ml Magnevist pe kg corp este suficientă pentru o opacifiere bună şi
pentru un răspuns la problema clinică.
În cazuri speciale, de exemplu în leziuni slab vascularizate şi/sau cu un spaţiu extracelular mic,
administrarea a 0,4 ml Magnevist pe kg corp poate fi necesară pentru un efect adecvat al contrastului,
mai ales la utilizarea secvenţelor de scanare T1-ponderată relativ uşoare.
În cazurile de excludere a unei leziuni sau recidivă tumorală la adulţi, injectarea de 0,6 ml Magnevist
pe kg corp poate conduce la o certitudine crescută a diagnosticului.
3
Pentru vizualizarea vaselor de sânge, în funcţie de regiunea ce urmează a fi investigată şi de tehnica de
examinare, la adulţi pot fi necesare doze de până la 0,6 ml pe kg corp.
Doza maximă de Magnevist este de 0,6 ml pe kg corp.
Pentru instrucţiuni suplimentare vezi pct. Instrucţiuni de utilizare/manipulare
4.2.3 Informaţii suplimentare – grupe speciale de pacienţi
4.2.3.1. Copii şi adolescenţi
Doze pentru toate indicaţiile
Copii: 0,2 ml Magnevist pe kg corp.
Doza maximă: 0,4 ml Magnevist pe kg corp.
Copii (cu vârsta sub 2 ani): experienţa pentru IRM a întregului corp este limitată la copii cu vârsta sub
2 ani.
La copii cu vârsta sub 2 ani se recomandă ca doza să fie administrată manual, fără a utiliza un
autoinjector, pentru a nu produce leziuni.
Nou-născuţi cu vârsta peste 4 săptămâni şi copii cu vârsta sub 1 an
Magnevist este contraindicat la nou-născuţi până cu vârsta de până la 4 săptămâni (vezi pct. 4.3).
Datorită imaturităţii funcţiei renale la sugarii cu vârsta de până la 1 an, Magnevist trebuie utilizat la
această grupă de vârstă numai după o evaluare atentă şi o doză care nu trebuie să depăşească 0,2
mmol/kg corp. Nu trebuie să se utilizeze mai mult de o doză pentru o investigaţie diagnostic. Datorită
lipsei de informaţii cu privire la aministrarea de doze repetate, nu trebuie repetată administrarea
Magnevist soluţie decât dacă intervalul dintre injectări este de cel puţin 7 zile.
4.2.3.2. Vârstnici (cu vârsta de 65 ani şi peste)
Nu se consideră necesară ajustarea dozei. La pacienţii în vârstă se impun precauţii (vezi pct. 4.4).
4.2.3.3. Pacienţii cu insuficienţă hepatică
Deoarece gadopentetatul se elimină exclusiv pe cale renală, nu se consideră necesară ajustarea dozei în
cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată. Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţi cu
insuficienţă hepatică severă (vezi pct. “Proprietăţi farmacocinetice”).
4.2.3.4. Pacienţi cu insuficienţă renală
Magnevist este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min/1,73 m2) şi la
pacienţii în perioada perioperatorie transplantului hepatic (vezi pct. 4.3).
Magnevist trebuie utilizat numai după evaluarea atentă a raportului risc/beneficiu la pacienţii cu
insuficienţă renală moderată (RFG 30-59 ml/min şi 1,73 m2), la o doză care să nu depăşească 0,2 ml
Magnevist pe kg corp (vezi pct. 4.4). Nu trebuie să se utilizeze mai mult de o doză pentru o
investigaţie diagnostică. Din cauza lipsei de informaţii cu privire la administrare de doze repetate,
injecţiile cu Magnevist nu trebuie repetate, decât dacă intervalul dintre injectări este de cel puţin 7 zile.
4.3 Contraindicaţii
Magnevist este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG<30 ml/min şi 1,73 m2), la
pacienţii în perioada perioperatorie transplantului hepatic şi la nou-născuţi cu vârsta de până la 4
săptămâni (vezi pct. 4.4).
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitate
În particular este necesară evaluarea raportului risc/beneficiu la pacienţii cu hipersensibilitate
cunoscută la Magnevist.
Ca şi în cazul altor agenţi de contrast cu administrare intravenoasă, Magnevist poate fi asociat cu
reacţii anafilactice/hipersensibilitate sau idiosincrazice caracterizate prin manifestări cardiovasculare,
respiratorii sau cutanate şi reacţii severe incluzând şocul.
Riscul de reacţii de hipersensibilitate este mai mare în următoarele cazuri:
- reacţii anterioare la mediul de contrast,
- antecedente de astm bronşic,
- afecţiuni alergice.
Astfel, înainte de injectarea oricărui mediu de contrast, pacientul trebuie chestionat cu privire la
antecedentele de alergie (în special la cele menţionate mai sus) iar decizia de a utiliza Magnevist
trebuie făcută după o evaluare atentă a riscului şi beneficiului.
Cele mai multe reacţii apar în cel puţin o jumatate de oră de la administrare. Ca urmare, este
recomandată urmărirea pacientului post-procedură.
Având în vedere posibilitatea apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate, este necesară pregătirea
măsurilor terapeutice pentru cazuri de urgenţă.
Cele mai multe reacţii apar în cel puţin o jumatate de oră de la administrare. Totuşi, în cazuri rare, pot
să apară reacţii adverse întîrziate (cu câteva ore mai târziu sau până la câteva zile) (vezi „Reacţii
adverse”)
Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare sunt mult mai predispuşi la reacţii de hipersensibilitate care pot
fi severe sau chiar letale.
Disfuncţie renală
Înaintea administrării Magnevist, toţi pacienţii trebuie investigaţi pentru depistarea disfuncţiei
renale, prin obţinerea antecedentelor şi/sau rezultatele analizelor de laborator.
Au existat raportări de fibroză sistemică nefrogenă (FSN) asociată cu utilizarea Magnevist şi a unor
substanţe de contrast care conţin gadolinium, la pacienţii cu insuficienţă renală severă acută sau
cronică (RFG < 30 ml/min şi 1,73 m2). Ca urmare, Magnevist nu trebuie utilizat la pacienţii cu
insuficienţă renală severă, la pacienţi în perioada perioperatorie transplantului hepatic şi la nou-născuţi
(vezi pct. 4.3).
Riscul de a dezvolta FSN la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (RFG < 30-59 ml/min şi 1,73
m2) nu este cunoscut şi, ca urmare, Magnevist trebuie administrat doar după evaluarea atentă a
raportului risc/beneficiu la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.
Efectuarea hemodializei la scurt timp după administrarea Magnevist poate fi utilă pentru îndepărtarea
Magnevist din organism. După 3 ședințe de dializă la fiecare 3 ore, aproximativ 97% din doza
administrată a fost eliminată din organism, cu aproximativ 70% la fiecare sesiune de dializă. Nu există
dovezi care să susţină necesitatea iniţierii hemodializei pentru prevenirea FSN la pacienţii la care nu s-
a efectuat încă hemodializa.
Nou-născuţi şi sugari
Magnevist este contraindicat la nou-născuţi cu vârsta de până la 4 săptămâni (vezi pct. 4.3). Datorită
imaturităţii funcţiei renale la sugarii cu vârsta de până la 1 an, Magnevist trebuie utilizat la această
grupă de vârstă numai după o evaluare atentă.
5
Vârstnici
Deoarece clearance-ul renal al poate fi afectat la vârstnici, este deosebit de important să se
investigheze pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste, pentru depistarea disfuncţiei renale.
Convulsii
Rar, administrarea de Magnevist la pacienţii cu leziuni intracraniene sau convulsii a fost insoţită de un
risc crescut a activitaţii convulsivante (vezi „Reacţii adverse”) . În cazul pacienţilor predispuşi la
convulsii, trebuie luate măsuri de precauţie precum monitorizarea atentă, utilizarea echipamentelor şi
medicamentelor pentru tratamentul convulsiilor.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost iniţiate studii de interacţiune cu alte medicamente.
Interferenţa cu testele de diagnosticare
Determinarea fierului seric cu ajutorul metodelor de măsurare a complexelor (de exemplu
batofenantrolină) poate duce, în mod eronat, la rezultate cu valori scăzute în decurs de 24 ore de la
examinarea cu Magnevist, din cauza DTPA liber conţinut în produs.
4.6 Sarcina şi alăptarea
4.6.1. Sarcina
Nu există date privind utilizarea gadopentetatului de dimeglumină la gravide.
Studiile la animale nu au arătat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3).
Magnevist nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care
starea clinică a femeii necesită utilizarea gadopentetatului de dimeglumină.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă acidul gadopentetic şi sarea de diglumină sunt excretate în laptele matern. Există
informaţii insuficiente cu privire la excreţia gadopentetatului de dimeglumină în laptele matern. Nu
poate fi exclus un risc la care este expus sugarul.
Alăptarea trebuie întreruptă pentru cel puţin 24 de ore după administrarea Magnevist.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu sunt cunoscute.
4.8 Reacţii adverse
4.8.1. Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul general de siguranţă pentru Magnevist se bazează pe datele provenite din studiile post-
marketing şi din studii clinice cu mai mult de 11 000 de pacienţi.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate (≥ 0,4%) la pacienţii care au primit Magnevist în studiile
clinice sunt:
- reacţii variate la locul de injectare;
- durere de cap;
- greaţă.
Majoritatea reacţiilor adverse din studiile clinice au fost de intensitate uşoară sau moderată.
În general cele mai serioase reacţii adverse raportate la pacienţii care au primit Magnevist sunt:
- fibroză sistemică nefrogenă;
- reacţii anafilactice/şoc anafilactic
6
Rar, au fost observate reacţii de hipersensibilitate/anafilactice întârziate (de la câteva ore după, la
câteva zile), vezi ”Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”.
Reactiile adverse raportate sunt cuprinse în tabelul de mai jos după clasificarea MedDRA:
Reacţiile adverse raportate în studiile clinice sunt clasificate conform frecvenţei. Gruparea lor pe baza
frecvenţei este definită conform următoarei convenţii: Mai puţin frecvente ( ≥1/1000 la < 1/100) şi
Rare (≥1/10000 la < 1/1000). Reacţiile adverse raportate în urma studiilor post-marketing, şi pentru
care nu a putut fi estimată o frecvenţă sunt listate ca “Necunoscute”.
Reacţiile adverse raportate în studiile clinice sau în timpul studiilor post-marketing pentru pacienţii
trataţi cu Magnevist:
Clasificare pe sisteme
şi organe (MedDRA)
Mai puţin frecvente
Rare
Necunoscute
Tulburări ale sistemului
limfatic şi sânge
Creşterea valorilor
fierului seric*
Tulburări ale sistemului
imun
Hipersensibilitate/reacţii
anafilactice (ex. şoc
anafilactic*,
reacţii anafilactice*,
reacţii de hipersensibilizare*,
conjunctivită,
pierderea conştienţei*,
sufocare*,
strănut, urticarie, purit, rash,
eritem, dispmee*,
oprirea respiraţiei*,
respiraţie dificilă,
laringospasm*, edem
laringean*, edem faringeal*,
cianoză,
rinită,
angioedem*,
tahicardie reflexă.
Tulburări psihice Dezorientare Agitaţie
Confuzie
Tulburări ale sistemului
nervos
Ameţeală
Cefalee
Alterarea gustului
Convulsii*
Parestezie
Senzaţie de arsură
Tremor
Comă*
Somnolenţă*
Tulburări de
vorbire
Parosemie
Tulburări oculare Tulburări vizuale
Durere la nivelul
ochilor
Lăcrimare
Ureche şi labirint Probleme de auz
Durere la nivelul
urechii
Tulburări cardiace Tahicardie*
Aritmie
Oprirea inimii*
Bradicardie*
Tulburări vasculare Tromboflebite
Eritem facial tranzitor
Vasodilataţie
Sincopă*
Reacţie vaso-
vagală
Creşterea presiunii
7
sângelui
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Iritarea gâtului
Durere faringolaringeală/
discomfort faringian
Tuse
Stres respirator
Creşterea ritmului
respirator sau
scăderea ritmului
respirator
Edem pulmonar*
Tulburări gastro-
intestinale
Vărsături
Greaţă
Durere abdominală
Discomfort gastric
Diaree
Durere de dinţi
Gură uscată
Durere la nivelul ţesutului
moale bucal şi parestezie
Salivaţie
Tulburări hepato-biliare Creşterea
bilirubinei
sanguine
Creşterea
enzimelor hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Fibroză nefrogenă
sistemică (FNS)*
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Durere la nivelul
extremităţilor
Durere de spate
Artralgie
Tulburări renale şi
renale
Insuficienţă renală
acută**
Creşterea
creatininei serice**
Incontinenţă
urinară
Urgenţă urinară
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Durere
Senzaţie de fierbinte
Senzaţie de răceală
Reacţii la locul de
injectare (ex.
Senzaţie de rece la
locul injectării,
parestezie, umflare,
durere, edem,
iritare, hemoragie,
eritem, discomfort,
necroză,
tromboflebită,
flebită, inflamaţie)
Durere în piept
Febră
Edem periferic
Stare de discomfort general
Oboseală
Senzaţie de sete
Astenie
Frisoane
Transpiraţii
Creşterea sau
descreşterea
temperaturii
corpului
*au fost raportate cazuri grave şi/sau fatale
** la pacienţii cu insuficienţă renală pre-existentă.
Cei mai apropiaţi termeni MeDRA sunt folosiţi pentru a descrie o anumită reacţie adversă precum şi
sinonimele şi condiţiile relatate.
La pacienţii dependenţi de dializă cu insuficienţă renală care primesc Magnevist, s-a observat frecvent
apariţia unor reacţii inflamatorii întârziate şi tranzitorii cum sunt febră, frisoane şi creşterea proteinei
C reactive. Aceşti pacienţi au fost supuşi examinării IRM cu Magnevist la o zi după hemodializă.
Au fost raportate cazuri de fibroză sistemică nefrogenă cu Magnevist (vezi pct. 4.4).
8
4.9 Supradozaj
În utilizarea clinică nu au fost observate sau raportate până acum semne de intoxicaţie secundară unui
supradozaj accidental.
În cazul unui supradozaj accidental, funcţia renală trebuie monitorizată la pacienţii cu insuficienţă
renală.
Magnevist poate fi îndepărtat prin hemodializă. Cu toate acestea, nu există dovezi
privind
faptul că hemodializa este adecvată pentru prevenirea fibrozei sistemice nefrogene
(FSN).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medii de contrast paramagnetice.
codul ATC: V08C A01.
Mecanism de acţiune
Magnevist este o substanţă de contrast paramagnetică pentru imagistica prin rezonanţă magnetică.
Atunci când secvenţa T1-ponderată se utilizează în imagistica prin rezonanţă magnetică protonică,
gadopentetatul induce scurtarea timpului de relaxare (T1) din mişcarea de spin a nucleilor atomici
excitaţi conduce la o creştere a intensităţii semnalului şi, prin urmare, la o creştere a contrastului
imaginii la anumite ţesuturi.
Proprietăţi farmacodinamice
Gadopentetatul este un compus puternic paramagnetic, care conduce la o scurtare distinctă a timpilor
de relaxare chiar şi în concentraţii mici. Eficacitatea paramagnetică la o putere a câmpului magnetic de
1,5T şi la 370C, relaxivitatea (r1) – determinate din influenţarea timpului de relaxare din mişcarea de
spin T1 a protonilor de apă din plasmă şi de relaxivitate (r2) – determinat din influenţarea timpului de
relaxare T2 - este de aproximativ 4,1 +/- 0,2 l/(mmolsec) şi arată doar o uşoară dependenţă de
intensitatea câmpului magnetic.
Acidul Dietilen triamino penta-acetic (DTPA) formează un complex cu ionii de gadoliniu
paramagnetic cu o stabilitate mare in vivo şi in vitro (constanta termodinamică de stabilitate log K =
22 - 23). Gadopentetatul de dimeglumină este puternic solubil în apă, un compus foarte hidrofil, cu un
coeficient de distribuţie între n-butanol şi soluţia tampon la un pH de 7,6 de aproximativ 0,0001.
Substanţa nu prezintă interacţiune inhibitorie semnificativă cu enzimele acetilcolinesterază şi lizozim
la concentraţii clinice relevante.
În concentraţii mari şi la o incubaţie prelungită, gadopentetatul de dimeglumină a prezentat in vitro un
uşor efect asupra morfologiei eritrocitelor. După administrarea intravenoasă de Magnevist la om,
procesul reversibil poate conduce la hemoliză intravasculară uşoară, fapt ce ar putea explica o uşoară
creştere a bilirubinei serice şi a fierului care se observă ocazional în primele câteva ore de la injectare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Informaţii generale
9
Gadopentetatul se comportă în organism ca şi ceilalţi compuşi inerţi biologic şi puternic hidrofili (de
exemplu manitol sau inulină).
Absorbţie şi distribuţie
După administrarea intravenoasă a Magnevist, nivelul plasmatic scade rapid, bi-exponenţial, la un
timp de înjumătăţire terminal de circa 90 de minute.
Gadopentetatul este rapid distribuit în spaţiul extracelular.
În studiile pe şobolani şi câini, a fost determinată în rinichi, o concentraţie relativ mare de complex
intact de gadolinium, aproximativ 0,15% din doza administrată. La şapte zile de la administrarea
intravenoasă a gadopentetatului de dimeglumină, marcat radioactiv, în organismul şobolanilor, şi al
câinilor, s-a găsit mai puţin de 1% din doza administrată.
Gadopentetatul nu traversează bariera intactă sânge-creier, nici pe cea sânge-testicule. Cantitatea
redusă care traversează bariera placentară este eliminată rapid de către fetus.
La femeile care alăptează ( cu vârsta între 23 – 38 ani), mai puţin de 0,04% din doza de gadopentetat
administrată este eliminată prin laptele matern. La şobolani absorbţia la nivelul tractului gastro-
intestinal, după administrare orală, a fost scăzută, reprezentând aproximativ 4%.
Metabolizare
Gadopentetatul nu se metabolizează.
Eliminare
Gadopentetatul se elimină prin rinichi sub formă neschimbată, prin filtrare glomerulară. Fracţia
eliminată extra-renal este mai mică de 1% din doza administrată.
O medie de 83% din doză s-a eliminat în 6 ore de la injectare. Aproximativ 91% din doză s-a regăsit în
urină în primele 24 de ore. Clearance-ul renal al gadopentetatului a fost de aproximativ 120
ml/min/1,73 m2 şi, prin urmare, este comparabil cu cel al substanţelor ce se elimină exclusiv prin
filtrare glomerulară (inulină sau Cr-EDTA).
Caracteristici la grupe speciale de pacienţi
Un studiu de fază I cu 0,3 mmol Magnevist pe kg corp a comparat subiecţi cu insuficienţă hepatică
moderată, subiecţi sănătoşi, subiecţi sănătoşi vârstnici.
Un studiu de fază II cu 0,1 mmol Magnevist pe kg corp a comparat subiecţi cu nivele variate de
insuficienţă renală cu subiecţi sănătoşi.
Vârstnici (cu vârsta de 65 ani şi peste)
În acord cu modificările fiziologice ale funcţiei renale, o dată cu vârsta, expunerea sistemică şi timpul
de injumătăţire a crescut de la 3,3 mmol h/l la 4,7 mmol h/l; şi respectiv de la 1,8 h la 2,2 h, în cazul
subiecţilor vârstnici sănătoşi, comparativ cu subiecţi tineri sănătoşi (18-57 ani). Clearance-ul total a
fost redus de la 117 ml/min în cazul subiecţilor tineri sănătoşi la 89 ml/min la subiecţii vârstnici
sănătoşi
Sexul
Farmacocinetica gadopentetatului la subiecţi tineri sănătoşi bărbaţi a fost similară cu cea a femeilor
(vârsta 18 – 57 ani).
Insuficienţă hepatică
Datorită eliminării renale relativ exclusive, farmacocinetica gadopetetatului nu a fost alterată în cazul
pacienţilor cu insuficienţă hepatică (conform studiilor pe pacienţii cu Child-Pugh B), comparativ cu
subiecţii sănătoşi. Date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) nu sunt
valabile.
Insuficienţă renală
10
În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală, timpul de înjumătăţire seric al gadopentetatului este
prelungit datorită datorită ratei reduse de filtrare glomerulară.
După administrarea unei singure doze intravenoase la 10 pacienţi cu insuficienţă renală (4 pacienţi cu
insuficienţă renală uşoară [clearance-ul creatininei ≥ 60 – 90 ml/-min] şi 6 pacienţi cu insuficienţă
renală moderată [clearance-ul creatininei ≥ 30 – 60 ml/-min]) media timpului de înjumătăţire a fost de
2,6 +/- 1,2 ore şi 4,2 +/- 2,0 ore pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată.
În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 – 60 ml/-min) dar fără
dializă, media timpului de înjumătăţire a fost de 10,68+/- 6,9 ore.
Gadopentetatul de dimeglumină se elimină complet renal în două zile în cazul pacienţilor cu
insuficienţă renală uşoară şi moderată (clearance-ul creatininei ≥ 30 ml/min). În cazul pacienţilor cu
insuficienţă renală severă, 73,3 +/- 16,1% din doza administrată a fost regasită în urină la două zile de
la administrare.
Gadopentetatul poate fi eliminat cu ajutorul hemodializei extracorporale. Într-un studiu clinic în care
pacienţii cu insuficienţă renală au primit o doză de 0,1 mmol pe kg corp gadopentetat, în cazul
pacienţilor care au suferit o sesiune de dializă de 3 ore pe zi, timp de trei zile consecutive, concentraţia
gadopentetatului a scăzut la 70% după fiecare sesiune de dializă. După ultima sesiune de dializă
concentraţia plasmatică a fost mai mică de 5% din valoarea iniţială.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu cu populaţie pediatrică, cu vârsta < 2 ani, farmacocinetica (clearance-ul, distribuţia şi
timpul de înjumătăţire) a gadopentetatului a fost similară cu cea din cazul adulţilor.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice precum studii de siguranţă farmacologică, studii de toxicitate după doze repetate,
studii privind potenţialul genotoxic sau carcinogenic şi studii privind efectele asupra funcţiei de
reproducere nu releva situaţii speciale la oameni.
Toxicitate sistemică
Pe baza rezultatelor studiilor de toxicitate după doză unică, s-a concluzionat că riscul de intoxicaţie
acută este improbabil în cazul utilizării produsului Magnevist la adulţi.
Studiile experimentale de toleranţă sistemică efectuate după administrări intravenoase, zilnice,
repetate, nu au condus la constatări care să afecteze schema administrării unice la om, a Magnevist
pentru diagnosticare.
Genotoxicitate, carcinogenitate
Studiile efectuate privind efectele genotoxice (teste genice, cromozomiale şi ale mutaţiilor la nivelul
genomului) ale gadopentetatului, in vivo şi in vitro, nu au oferit nici un indiciu cu privire la un
potenţialul mutagen.
Într-un studiu de carcinogenitate la şobolan, nu s-a observat apariţia de tumori în legătura cu
administrarea Magnevist. Datorită acestui fapt, absenţei efectelor genotoxice, şi luând în considerare
farmacocinetica şi absenţa indiciilor de efecte toxice asupra ţesuturilor cu creştere rapidă, precum şi
faptul că Magnevist se administrează în doză unică, nu există nici un risc evident de efect carcinogen
la om.
Toxicitatea repreducerii
Administrarea intravenoasă repetată în studiile toxicologice de reproducere, a cauzat întârzierea
dezvoltării fetale la doze de 0,75 mmol pe kg corp (la iepuri) şi de 1,25 mmol pe kg corp (şobolani),
fiind de 2-2,4 ori (raportat la suprafaţa corpului) sau de 7,5-12,5 ori (raportat la greutatea corpului)
peste standardul dozei unice de diagnostic la oameni.
11
Magnevist nu s-a dovedit a fi embriotoxic în cazul şobolanilor şi iepurilor în administrări reperarte în
timpul organogenezei la doze de 0,25 mmol pe kg corp (iepuri), sau 0,75 mmol pe kg corp (şobolani),
fiind de 2,5 – 7,5 ori (raportat la greutatea corpului) peste doza unică de diagnostic standard la oameni.
Magnevist nu a fost dovedit a fi teratogenic la şobolani şi iepuri, după administrare repetată în timpul
organogenezei la doza maximă testată de 3 mmol pe kg corp (iepuri) sau de 4,5 mmol pe kg corp
(şobolani), fiind de 9,7 sau 7,3 ori (raportat la suprafaţa corpului) sau de 30-45 ori (raportat la
greutatea corpului) peste doza unică de disgnostic standard la oameni.
Administrarea intravenoasă zilnică de Magnevist, timp de 16-18 zile a cauzat atrofia celulelor
stermatogene/ degenerescenţa în cazul masculilor de şobolani la o doză de 5 mmol pe kg corp fiind de
8 ori (raportat la suprafaţa corpului) sau de 50 ori (raportat la greutatea corpului) peste doza unică de
diagnostic standard la oameni.
Spermatogeneza nu a fost afectă la şobolani şi câini la o doză de 2,5 mmol pe kg corp administrată
repetat timp de 4 săptămâni.
Toleranţă locală şi potenţial de sensibilizare la contact
Studiile experimentale de toleranţă locală cu Magnevist, efectuate după administrarea intravenoasă
unică şi repetată şi după administrarea intraarterială unică, nu au dus la reacţii adverse locale.
Studiile experimentale de toleranţă locală efectuate după administrarea unică paravenoasă, subcutanată
şi intramusculară au indicat că ar putea apărea reacţii uşoare de intoleranţă locală la locul
administrării, după o administrare paravenoasă accidentală.
Studiile privind efectele de sensibilizare la contact nu au oferit nici un indiciu cu privire la un potenţial
de sensibilizare al produsului Magnevist.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Meglumină
Acid pentetic
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte produse
farmaceutice.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
Perioada de valabilitate după prima deschidere
După ce flaconul a fost deschis, magnevist rămâne din punct de vedere chimic, fizic şi microbiologic
stabil pentru 24 ore, la temperaturi sub 300C, şi trebuie aruncat după acest interval.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Magnevist este sensibil la lumină. Se păstrează în ambalajul original, ferit de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon a 10 ml soluţie injectabilă
Cutie cu un flacon a 20 ml soluţie injectabilă
12
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Magnevist trebuie încărcat în seringă imediat înainte de utilizare. Orice soluţie care conţine o substanţă
de contrast şi care nu este utilizată în cursul procedurii de examinare trebuie aruncată.
Eticheta detaşabilă de urmărire de pe flacoanele de Magnevist trebuie lipită pe
foaia de observaţie clinică a pacientului, pentru a permite înregistrarea corectă
a substanţei de contrast utilizate care conţine gadolinium. Doza utilizată
trebuie, de asemenea, înregistrată.
6.7. Instrucţiuni de utilizare/manipulare
În timpul manipulării soluţiei nu este necesară protecţie faţă de lumină. Pentru informaţii suplimentare
vezi „Precauţii speciale pentru păstrare”.
Inspecţie vizuală: Acest medicament trebuie inspectat vizual înainte de utilizare. Magnevist nu trebuie
utilizat în caz de decolorare severă, de prezenţă de particule în soluţie.
Flacoane
Magnevist trebuie încărcat în seringă imediat înainte de utilizare.
Dopul de cauciuc nu trebuie străpuns mai mult decât odată.
La copii cu vârsta sub 2 ani doza necesară trebuie administrată manual şi nu în combinaţie cu un
autoinjector pentru a nu se produce leziuni.
Orice soluţie care conţine o substanţă de contrast şi care nu este utilizată în cursul procedurii de
examinare trebuie aruncată.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Bayer Pharma AG,
Müllerstrasse 178, 13353 Berlin, Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6582/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Iunie/2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2012
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Magnevist 469,01 mg/ml (0,5 mmol/ml) soluţie injectabilă.
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml soluţie injectabilă conţine 0,5 mmol gadopentetat de dimeglumină (echivalentul a 469,01
mg gadopentetat de dimeglumină).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă.
Soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie.
Proprietăţile fizico-chimice ale Magnevist, enumerate mai jos, sunt:
Osmolalitate (Osm/kg H2O)
La 37°C 1,96
Vâscozitate (mPa•s)
La 20C
La 37C
4,9
2,V
Valoare pH 7,M-7,V2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii
Acest medicament este utilizat numai în scop diagnostic.
Imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) craniană şi spinală
În mod particular, pentru demonstrarea tumorilor şi pentru clarificarea altor tipuri de diagnostic
diferenţial în meningiom suspectat, neurinom (acustic), tumori invazive (de exemplu gliom) şi
metastaze; pentru demonstrarea tumorilor mici şi/sau izointense; în recidive suspectate după o
intervenţie chirurgicală sau radioterapie; pentru diagnosticul diferenţial al neoplasmelor rare, cum ar fi
hemangioblastom, ependimom şi adenom mic al glandei pituitare; pentru diagnosticare îmbunătăţită a
răspândirii tumorilor care nu sunt de origine cerebrală.
În plus, în IRM spinal: diferenţierea tumorilor intra şi extramedulare; demonstrarea zonelor cu tumori
solide în trompa lui Eustachio; determinarea răspândirii tumorilor intramedulare.
2
IRM a întregului corp
Inclusiv craniul facial, regiunea cefei, spaţiul toracic inclusiv inima şi spaţiul abdominal, sânii femeii,
pelvisul şi aparatul locomotor activ şi pasiv, precum şi pentru imaginea vaselor de sânge din tot
organismul.
În mod particular, Magnevist permite obţinerea informaţiilor de diagnosticare pentru:
- demonstrarea sau excluderea tumorilor, inflamaţiilor şi a leziunilor vasculare;
- determinarea răspândirii şi demarcarea acestor leziuni;
- diferenţierea structurii interne a leziunilor;
- stabilirea situaţiei circulatorii a ţesuturilor normale şi modificate patologic;
- diferenţierea tumorilor şi a ţesutului cicatricial după terapie;
- recunoaşterea prolapsului de disc recidivant, după o intervenţie chirurgicală.
- evaluarea semicantitativă a funcţiei renale, combinată cu un diagnostic anatomic de organ.
4.2 Doze şi mod de administrare
4.2.1 Mod de administrare
Acest medicament este numai pentru administrare intravenoasă.
Trebuie respectate regulile obişnuite de siguranţă pentru imagistica prin rezonanţă magnetică, de
exemplu excluderea pacemaker-urilor cardiace, a implanturilor feromagnetice.
Ca şi în cazul celorlalte proceduri de diagnostic cu susbstanţe de contrast se recomandă urmărirea
pacientului şi post-procedură.
4.2.2 Doze
Adulţi
IRM craniană şi spinală
În general, administrarea a 0,2 ml Magnevist pe kg corp (echivalentul a 0,1 mmol gadopentetat de
dimeglumină pe kg corp) este suficientă pentru o opacifiere bună şi pentru un răspuns la problema
clinică.
Dacă, în urma unui examen IRM cu substanţa de contrast administrată în doză uzuală, persistă o
suspiciune clinică puternică asupra unei leziuni, atunci eficienţa de diagnosticare a examinării poate fi
crescută printr-o altă injecţie de 0,2 ml sau, la adulţi, chiar de 0,4 ml Magnevist pe kg corp, în decurs
de 30 minute, IRM fiind efectuată imediat după aceea.
Pentru excluderea metastazelor sau a tumorilor recidivante la adulţi, injectarea de 0,6 ml Magnevist pe
kg corp conduce adesea la o certitudine crescută a diagnosticului.
Doza unică maximă de Magnevist este de 0,6 ml pe kg corp.
IRM a întregului corp
În general, administrarea a 0,2 ml Magnevist pe kg corp este suficientă pentru o opacifiere bună şi
pentru un răspuns la problema clinică.
În cazuri speciale, de exemplu în leziuni slab vascularizate şi/sau cu un spaţiu extracelular mic,
administrarea a 0,4 ml Magnevist pe kg corp poate fi necesară pentru un efect adecvat al contrastului,
mai ales la utilizarea secvenţelor de scanare T1-ponderată relativ uşoare.
În cazurile de excludere a unei leziuni sau recidivă tumorală la adulţi, injectarea de 0,6 ml Magnevist
pe kg corp poate conduce la o certitudine crescută a diagnosticului.
3
Pentru vizualizarea vaselor de sânge, în funcţie de regiunea ce urmează a fi investigată şi de tehnica de
examinare, la adulţi pot fi necesare doze de până la 0,6 ml pe kg corp.
Doza maximă de Magnevist este de 0,6 ml pe kg corp.
Pentru instrucţiuni suplimentare vezi pct. Instrucţiuni de utilizare/manipulare
4.2.3 Informaţii suplimentare – grupe speciale de pacienţi
4.2.3.1. Copii şi adolescenţi
Doze pentru toate indicaţiile
Copii: 0,2 ml Magnevist pe kg corp.
Doza maximă: 0,4 ml Magnevist pe kg corp.
Copii (cu vârsta sub 2 ani): experienţa pentru IRM a întregului corp este limitată la copii cu vârsta sub
2 ani.
La copii cu vârsta sub 2 ani se recomandă ca doza să fie administrată manual, fără a utiliza un
autoinjector, pentru a nu produce leziuni.
Nou-născuţi cu vârsta peste 4 săptămâni şi copii cu vârsta sub 1 an
Magnevist este contraindicat la nou-născuţi până cu vârsta de până la 4 săptămâni (vezi pct. 4.3).
Datorită imaturităţii funcţiei renale la sugarii cu vârsta de până la 1 an, Magnevist trebuie utilizat la
această grupă de vârstă numai după o evaluare atentă şi o doză care nu trebuie să depăşească 0,2
mmol/kg corp. Nu trebuie să se utilizeze mai mult de o doză pentru o investigaţie diagnostic. Datorită
lipsei de informaţii cu privire la aministrarea de doze repetate, nu trebuie repetată administrarea
Magnevist soluţie decât dacă intervalul dintre injectări este de cel puţin 7 zile.
4.2.3.2. Vârstnici (cu vârsta de 65 ani şi peste)
Nu se consideră necesară ajustarea dozei. La pacienţii în vârstă se impun precauţii (vezi pct. 4.4).
4.2.3.3. Pacienţii cu insuficienţă hepatică
Deoarece gadopentetatul se elimină exclusiv pe cale renală, nu se consideră necesară ajustarea dozei în
cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată. Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţi cu
insuficienţă hepatică severă (vezi pct. “Proprietăţi farmacocinetice”).
4.2.3.4. Pacienţi cu insuficienţă renală
Magnevist este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min/1,73 m2) şi la
pacienţii în perioada perioperatorie transplantului hepatic (vezi pct. 4.3).
Magnevist trebuie utilizat numai după evaluarea atentă a raportului risc/beneficiu la pacienţii cu
insuficienţă renală moderată (RFG 30-59 ml/min şi 1,73 m2), la o doză care să nu depăşească 0,2 ml
Magnevist pe kg corp (vezi pct. 4.4). Nu trebuie să se utilizeze mai mult de o doză pentru o
investigaţie diagnostică. Din cauza lipsei de informaţii cu privire la administrare de doze repetate,
injecţiile cu Magnevist nu trebuie repetate, decât dacă intervalul dintre injectări este de cel puţin 7 zile.
4.3 Contraindicaţii
Magnevist este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG<30 ml/min şi 1,73 m2), la
pacienţii în perioada perioperatorie transplantului hepatic şi la nou-născuţi cu vârsta de până la 4
săptămâni (vezi pct. 4.4).
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitate
În particular este necesară evaluarea raportului risc/beneficiu la pacienţii cu hipersensibilitate
cunoscută la Magnevist.
Ca şi în cazul altor agenţi de contrast cu administrare intravenoasă, Magnevist poate fi asociat cu
reacţii anafilactice/hipersensibilitate sau idiosincrazice caracterizate prin manifestări cardiovasculare,
respiratorii sau cutanate şi reacţii severe incluzând şocul.
Riscul de reacţii de hipersensibilitate este mai mare în următoarele cazuri:
- reacţii anterioare la mediul de contrast,
- antecedente de astm bronşic,
- afecţiuni alergice.
Astfel, înainte de injectarea oricărui mediu de contrast, pacientul trebuie chestionat cu privire la
antecedentele de alergie (în special la cele menţionate mai sus) iar decizia de a utiliza Magnevist
trebuie făcută după o evaluare atentă a riscului şi beneficiului.
Cele mai multe reacţii apar în cel puţin o jumatate de oră de la administrare. Ca urmare, este
recomandată urmărirea pacientului post-procedură.
Având în vedere posibilitatea apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate, este necesară pregătirea
măsurilor terapeutice pentru cazuri de urgenţă.
Cele mai multe reacţii apar în cel puţin o jumatate de oră de la administrare. Totuşi, în cazuri rare, pot
să apară reacţii adverse întîrziate (cu câteva ore mai târziu sau până la câteva zile) (vezi „Reacţii
adverse”)
Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare sunt mult mai predispuşi la reacţii de hipersensibilitate care pot
fi severe sau chiar letale.
Disfuncţie renală
Înaintea administrării Magnevist, toţi pacienţii trebuie investigaţi pentru depistarea disfuncţiei
renale, prin obţinerea antecedentelor şi/sau rezultatele analizelor de laborator.
Au existat raportări de fibroză sistemică nefrogenă (FSN) asociată cu utilizarea Magnevist şi a unor
substanţe de contrast care conţin gadolinium, la pacienţii cu insuficienţă renală severă acută sau
cronică (RFG < 30 ml/min şi 1,73 m2). Ca urmare, Magnevist nu trebuie utilizat la pacienţii cu
insuficienţă renală severă, la pacienţi în perioada perioperatorie transplantului hepatic şi la nou-născuţi
(vezi pct. 4.3).
Riscul de a dezvolta FSN la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (RFG < 30-59 ml/min şi 1,73
m2) nu este cunoscut şi, ca urmare, Magnevist trebuie administrat doar după evaluarea atentă a
raportului risc/beneficiu la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.
Efectuarea hemodializei la scurt timp după administrarea Magnevist poate fi utilă pentru îndepărtarea
Magnevist din organism. După 3 ședințe de dializă la fiecare 3 ore, aproximativ 97% din doza
administrată a fost eliminată din organism, cu aproximativ 70% la fiecare sesiune de dializă. Nu există
dovezi care să susţină necesitatea iniţierii hemodializei pentru prevenirea FSN la pacienţii la care nu s-
a efectuat încă hemodializa.
Nou-născuţi şi sugari
Magnevist este contraindicat la nou-născuţi cu vârsta de până la 4 săptămâni (vezi pct. 4.3). Datorită
imaturităţii funcţiei renale la sugarii cu vârsta de până la 1 an, Magnevist trebuie utilizat la această
grupă de vârstă numai după o evaluare atentă.
5
Vârstnici
Deoarece clearance-ul renal al poate fi afectat la vârstnici, este deosebit de important să se
investigheze pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste, pentru depistarea disfuncţiei renale.
Convulsii
Rar, administrarea de Magnevist la pacienţii cu leziuni intracraniene sau convulsii a fost insoţită de un
risc crescut a activitaţii convulsivante (vezi „Reacţii adverse”) . În cazul pacienţilor predispuşi la
convulsii, trebuie luate măsuri de precauţie precum monitorizarea atentă, utilizarea echipamentelor şi
medicamentelor pentru tratamentul convulsiilor.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost iniţiate studii de interacţiune cu alte medicamente.
Interferenţa cu testele de diagnosticare
Determinarea fierului seric cu ajutorul metodelor de măsurare a complexelor (de exemplu
batofenantrolină) poate duce, în mod eronat, la rezultate cu valori scăzute în decurs de 24 ore de la
examinarea cu Magnevist, din cauza DTPA liber conţinut în produs.
4.6 Sarcina şi alăptarea
4.6.1. Sarcina
Nu există date privind utilizarea gadopentetatului de dimeglumină la gravide.
Studiile la animale nu au arătat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3).
Magnevist nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care
starea clinică a femeii necesită utilizarea gadopentetatului de dimeglumină.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă acidul gadopentetic şi sarea de diglumină sunt excretate în laptele matern. Există
informaţii insuficiente cu privire la excreţia gadopentetatului de dimeglumină în laptele matern. Nu
poate fi exclus un risc la care este expus sugarul.
Alăptarea trebuie întreruptă pentru cel puţin 24 de ore după administrarea Magnevist.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu sunt cunoscute.
4.8 Reacţii adverse
4.8.1. Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul general de siguranţă pentru Magnevist se bazează pe datele provenite din studiile post-
marketing şi din studii clinice cu mai mult de 11 000 de pacienţi.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate (≥ 0,4%) la pacienţii care au primit Magnevist în studiile
clinice sunt:
- reacţii variate la locul de injectare;
- durere de cap;
- greaţă.
Majoritatea reacţiilor adverse din studiile clinice au fost de intensitate uşoară sau moderată.
În general cele mai serioase reacţii adverse raportate la pacienţii care au primit Magnevist sunt:
- fibroză sistemică nefrogenă;
- reacţii anafilactice/şoc anafilactic
6
Rar, au fost observate reacţii de hipersensibilitate/anafilactice întârziate (de la câteva ore după, la
câteva zile), vezi ”Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”.
Reactiile adverse raportate sunt cuprinse în tabelul de mai jos după clasificarea MedDRA:
Reacţiile adverse raportate în studiile clinice sunt clasificate conform frecvenţei. Gruparea lor pe baza
frecvenţei este definită conform următoarei convenţii: Mai puţin frecvente ( ≥1/1000 la < 1/100) şi
Rare (≥1/10000 la < 1/1000). Reacţiile adverse raportate în urma studiilor post-marketing, şi pentru
care nu a putut fi estimată o frecvenţă sunt listate ca “Necunoscute”.
Reacţiile adverse raportate în studiile clinice sau în timpul studiilor post-marketing pentru pacienţii
trataţi cu Magnevist:
Clasificare pe sisteme
şi organe (MedDRA)
Mai puţin frecvente
Rare
Necunoscute
Tulburări ale sistemului
limfatic şi sânge
Creşterea valorilor
fierului seric*
Tulburări ale sistemului
imun
Hipersensibilitate/reacţii
anafilactice (ex. şoc
anafilactic*,
reacţii anafilactice*,
reacţii de hipersensibilizare*,
conjunctivită,
pierderea conştienţei*,
sufocare*,
strănut, urticarie, purit, rash,
eritem, dispmee*,
oprirea respiraţiei*,
respiraţie dificilă,
laringospasm*, edem
laringean*, edem faringeal*,
cianoză,
rinită,
angioedem*,
tahicardie reflexă.
Tulburări psihice Dezorientare Agitaţie
Confuzie
Tulburări ale sistemului
nervos
Ameţeală
Cefalee
Alterarea gustului
Convulsii*
Parestezie
Senzaţie de arsură
Tremor
Comă*
Somnolenţă*
Tulburări de
vorbire
Parosemie
Tulburări oculare Tulburări vizuale
Durere la nivelul
ochilor
Lăcrimare
Ureche şi labirint Probleme de auz
Durere la nivelul
urechii
Tulburări cardiace Tahicardie*
Aritmie
Oprirea inimii*
Bradicardie*
Tulburări vasculare Tromboflebite
Eritem facial tranzitor
Vasodilataţie
Sincopă*
Reacţie vaso-
vagală
Creşterea presiunii
7
sângelui
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Iritarea gâtului
Durere faringolaringeală/
discomfort faringian
Tuse
Stres respirator
Creşterea ritmului
respirator sau
scăderea ritmului
respirator
Edem pulmonar*
Tulburări gastro-
intestinale
Vărsături
Greaţă
Durere abdominală
Discomfort gastric
Diaree
Durere de dinţi
Gură uscată
Durere la nivelul ţesutului
moale bucal şi parestezie
Salivaţie
Tulburări hepato-biliare Creşterea
bilirubinei
sanguine
Creşterea
enzimelor hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Fibroză nefrogenă
sistemică (FNS)*
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Durere la nivelul
extremităţilor
Durere de spate
Artralgie
Tulburări renale şi
renale
Insuficienţă renală
acută**
Creşterea
creatininei serice**
Incontinenţă
urinară
Urgenţă urinară
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Durere
Senzaţie de fierbinte
Senzaţie de răceală
Reacţii la locul de
injectare (ex.
Senzaţie de rece la
locul injectării,
parestezie, umflare,
durere, edem,
iritare, hemoragie,
eritem, discomfort,
necroză,
tromboflebită,
flebită, inflamaţie)
Durere în piept
Febră
Edem periferic
Stare de discomfort general
Oboseală
Senzaţie de sete
Astenie
Frisoane
Transpiraţii
Creşterea sau
descreşterea
temperaturii
corpului
*au fost raportate cazuri grave şi/sau fatale
** la pacienţii cu insuficienţă renală pre-existentă.
Cei mai apropiaţi termeni MeDRA sunt folosiţi pentru a descrie o anumită reacţie adversă precum şi
sinonimele şi condiţiile relatate.
La pacienţii dependenţi de dializă cu insuficienţă renală care primesc Magnevist, s-a observat frecvent
apariţia unor reacţii inflamatorii întârziate şi tranzitorii cum sunt febră, frisoane şi creşterea proteinei
C reactive. Aceşti pacienţi au fost supuşi examinării IRM cu Magnevist la o zi după hemodializă.
Au fost raportate cazuri de fibroză sistemică nefrogenă cu Magnevist (vezi pct. 4.4).
8
4.9 Supradozaj
În utilizarea clinică nu au fost observate sau raportate până acum semne de intoxicaţie secundară unui
supradozaj accidental.
În cazul unui supradozaj accidental, funcţia renală trebuie monitorizată la pacienţii cu insuficienţă
renală.
Magnevist poate fi îndepărtat prin hemodializă. Cu toate acestea, nu există dovezi
privind
faptul că hemodializa este adecvată pentru prevenirea fibrozei sistemice nefrogene
(FSN).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medii de contrast paramagnetice.
codul ATC: V08C A01.
Mecanism de acţiune
Magnevist este o substanţă de contrast paramagnetică pentru imagistica prin rezonanţă magnetică.
Atunci când secvenţa T1-ponderată se utilizează în imagistica prin rezonanţă magnetică protonică,
gadopentetatul induce scurtarea timpului de relaxare (T1) din mişcarea de spin a nucleilor atomici
excitaţi conduce la o creştere a intensităţii semnalului şi, prin urmare, la o creştere a contrastului
imaginii la anumite ţesuturi.
Proprietăţi farmacodinamice
Gadopentetatul este un compus puternic paramagnetic, care conduce la o scurtare distinctă a timpilor
de relaxare chiar şi în concentraţii mici. Eficacitatea paramagnetică la o putere a câmpului magnetic de
1,5T şi la 370C, relaxivitatea (r1) – determinate din influenţarea timpului de relaxare din mişcarea de
spin T1 a protonilor de apă din plasmă şi de relaxivitate (r2) – determinat din influenţarea timpului de
relaxare T2 - este de aproximativ 4,1 +/- 0,2 l/(mmolsec) şi arată doar o uşoară dependenţă de
intensitatea câmpului magnetic.
Acidul Dietilen triamino penta-acetic (DTPA) formează un complex cu ionii de gadoliniu
paramagnetic cu o stabilitate mare in vivo şi in vitro (constanta termodinamică de stabilitate log K =
22 - 23). Gadopentetatul de dimeglumină este puternic solubil în apă, un compus foarte hidrofil, cu un
coeficient de distribuţie între n-butanol şi soluţia tampon la un pH de 7,6 de aproximativ 0,0001.
Substanţa nu prezintă interacţiune inhibitorie semnificativă cu enzimele acetilcolinesterază şi lizozim
la concentraţii clinice relevante.
În concentraţii mari şi la o incubaţie prelungită, gadopentetatul de dimeglumină a prezentat in vitro un
uşor efect asupra morfologiei eritrocitelor. După administrarea intravenoasă de Magnevist la om,
procesul reversibil poate conduce la hemoliză intravasculară uşoară, fapt ce ar putea explica o uşoară
creştere a bilirubinei serice şi a fierului care se observă ocazional în primele câteva ore de la injectare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Informaţii generale
9
Gadopentetatul se comportă în organism ca şi ceilalţi compuşi inerţi biologic şi puternic hidrofili (de
exemplu manitol sau inulină).
Absorbţie şi distribuţie
După administrarea intravenoasă a Magnevist, nivelul plasmatic scade rapid, bi-exponenţial, la un
timp de înjumătăţire terminal de circa 90 de minute.
Gadopentetatul este rapid distribuit în spaţiul extracelular.
În studiile pe şobolani şi câini, a fost determinată în rinichi, o concentraţie relativ mare de complex
intact de gadolinium, aproximativ 0,15% din doza administrată. La şapte zile de la administrarea
intravenoasă a gadopentetatului de dimeglumină, marcat radioactiv, în organismul şobolanilor, şi al
câinilor, s-a găsit mai puţin de 1% din doza administrată.
Gadopentetatul nu traversează bariera intactă sânge-creier, nici pe cea sânge-testicule. Cantitatea
redusă care traversează bariera placentară este eliminată rapid de către fetus.
La femeile care alăptează ( cu vârsta între 23 – 38 ani), mai puţin de 0,04% din doza de gadopentetat
administrată este eliminată prin laptele matern. La şobolani absorbţia la nivelul tractului gastro-
intestinal, după administrare orală, a fost scăzută, reprezentând aproximativ 4%.
Metabolizare
Gadopentetatul nu se metabolizează.
Eliminare
Gadopentetatul se elimină prin rinichi sub formă neschimbată, prin filtrare glomerulară. Fracţia
eliminată extra-renal este mai mică de 1% din doza administrată.
O medie de 83% din doză s-a eliminat în 6 ore de la injectare. Aproximativ 91% din doză s-a regăsit în
urină în primele 24 de ore. Clearance-ul renal al gadopentetatului a fost de aproximativ 120
ml/min/1,73 m2 şi, prin urmare, este comparabil cu cel al substanţelor ce se elimină exclusiv prin
filtrare glomerulară (inulină sau Cr-EDTA).
Caracteristici la grupe speciale de pacienţi
Un studiu de fază I cu 0,3 mmol Magnevist pe kg corp a comparat subiecţi cu insuficienţă hepatică
moderată, subiecţi sănătoşi, subiecţi sănătoşi vârstnici.
Un studiu de fază II cu 0,1 mmol Magnevist pe kg corp a comparat subiecţi cu nivele variate de
insuficienţă renală cu subiecţi sănătoşi.
Vârstnici (cu vârsta de 65 ani şi peste)
În acord cu modificările fiziologice ale funcţiei renale, o dată cu vârsta, expunerea sistemică şi timpul
de injumătăţire a crescut de la 3,3 mmol h/l la 4,7 mmol h/l; şi respectiv de la 1,8 h la 2,2 h, în cazul
subiecţilor vârstnici sănătoşi, comparativ cu subiecţi tineri sănătoşi (18-57 ani). Clearance-ul total a
fost redus de la 117 ml/min în cazul subiecţilor tineri sănătoşi la 89 ml/min la subiecţii vârstnici
sănătoşi
Sexul
Farmacocinetica gadopentetatului la subiecţi tineri sănătoşi bărbaţi a fost similară cu cea a femeilor
(vârsta 18 – 57 ani).
Insuficienţă hepatică
Datorită eliminării renale relativ exclusive, farmacocinetica gadopetetatului nu a fost alterată în cazul
pacienţilor cu insuficienţă hepatică (conform studiilor pe pacienţii cu Child-Pugh B), comparativ cu
subiecţii sănătoşi. Date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) nu sunt
valabile.
Insuficienţă renală
10
În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală, timpul de înjumătăţire seric al gadopentetatului este
prelungit datorită datorită ratei reduse de filtrare glomerulară.
După administrarea unei singure doze intravenoase la 10 pacienţi cu insuficienţă renală (4 pacienţi cu
insuficienţă renală uşoară [clearance-ul creatininei ≥ 60 – 90 ml/-min] şi 6 pacienţi cu insuficienţă
renală moderată [clearance-ul creatininei ≥ 30 – 60 ml/-min]) media timpului de înjumătăţire a fost de
2,6 +/- 1,2 ore şi 4,2 +/- 2,0 ore pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată.
În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 – 60 ml/-min) dar fără
dializă, media timpului de înjumătăţire a fost de 10,68+/- 6,9 ore.
Gadopentetatul de dimeglumină se elimină complet renal în două zile în cazul pacienţilor cu
insuficienţă renală uşoară şi moderată (clearance-ul creatininei ≥ 30 ml/min). În cazul pacienţilor cu
insuficienţă renală severă, 73,3 +/- 16,1% din doza administrată a fost regasită în urină la două zile de
la administrare.
Gadopentetatul poate fi eliminat cu ajutorul hemodializei extracorporale. Într-un studiu clinic în care
pacienţii cu insuficienţă renală au primit o doză de 0,1 mmol pe kg corp gadopentetat, în cazul
pacienţilor care au suferit o sesiune de dializă de 3 ore pe zi, timp de trei zile consecutive, concentraţia
gadopentetatului a scăzut la 70% după fiecare sesiune de dializă. După ultima sesiune de dializă
concentraţia plasmatică a fost mai mică de 5% din valoarea iniţială.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu cu populaţie pediatrică, cu vârsta < 2 ani, farmacocinetica (clearance-ul, distribuţia şi
timpul de înjumătăţire) a gadopentetatului a fost similară cu cea din cazul adulţilor.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice precum studii de siguranţă farmacologică, studii de toxicitate după doze repetate,
studii privind potenţialul genotoxic sau carcinogenic şi studii privind efectele asupra funcţiei de
reproducere nu releva situaţii speciale la oameni.
Toxicitate sistemică
Pe baza rezultatelor studiilor de toxicitate după doză unică, s-a concluzionat că riscul de intoxicaţie
acută este improbabil în cazul utilizării produsului Magnevist la adulţi.
Studiile experimentale de toleranţă sistemică efectuate după administrări intravenoase, zilnice,
repetate, nu au condus la constatări care să afecteze schema administrării unice la om, a Magnevist
pentru diagnosticare.
Genotoxicitate, carcinogenitate
Studiile efectuate privind efectele genotoxice (teste genice, cromozomiale şi ale mutaţiilor la nivelul
genomului) ale gadopentetatului, in vivo şi in vitro, nu au oferit nici un indiciu cu privire la un
potenţialul mutagen.
Într-un studiu de carcinogenitate la şobolan, nu s-a observat apariţia de tumori în legătura cu
administrarea Magnevist. Datorită acestui fapt, absenţei efectelor genotoxice, şi luând în considerare
farmacocinetica şi absenţa indiciilor de efecte toxice asupra ţesuturilor cu creştere rapidă, precum şi
faptul că Magnevist se administrează în doză unică, nu există nici un risc evident de efect carcinogen
la om.
Toxicitatea repreducerii
Administrarea intravenoasă repetată în studiile toxicologice de reproducere, a cauzat întârzierea
dezvoltării fetale la doze de 0,75 mmol pe kg corp (la iepuri) şi de 1,25 mmol pe kg corp (şobolani),
fiind de 2-2,4 ori (raportat la suprafaţa corpului) sau de 7,5-12,5 ori (raportat la greutatea corpului)
peste standardul dozei unice de diagnostic la oameni.
11
Magnevist nu s-a dovedit a fi embriotoxic în cazul şobolanilor şi iepurilor în administrări reperarte în
timpul organogenezei la doze de 0,25 mmol pe kg corp (iepuri), sau 0,75 mmol pe kg corp (şobolani),
fiind de 2,5 – 7,5 ori (raportat la greutatea corpului) peste doza unică de diagnostic standard la oameni.
Magnevist nu a fost dovedit a fi teratogenic la şobolani şi iepuri, după administrare repetată în timpul
organogenezei la doza maximă testată de 3 mmol pe kg corp (iepuri) sau de 4,5 mmol pe kg corp
(şobolani), fiind de 9,7 sau 7,3 ori (raportat la suprafaţa corpului) sau de 30-45 ori (raportat la
greutatea corpului) peste doza unică de disgnostic standard la oameni.
Administrarea intravenoasă zilnică de Magnevist, timp de 16-18 zile a cauzat atrofia celulelor
stermatogene/ degenerescenţa în cazul masculilor de şobolani la o doză de 5 mmol pe kg corp fiind de
8 ori (raportat la suprafaţa corpului) sau de 50 ori (raportat la greutatea corpului) peste doza unică de
diagnostic standard la oameni.
Spermatogeneza nu a fost afectă la şobolani şi câini la o doză de 2,5 mmol pe kg corp administrată
repetat timp de 4 săptămâni.
Toleranţă locală şi potenţial de sensibilizare la contact
Studiile experimentale de toleranţă locală cu Magnevist, efectuate după administrarea intravenoasă
unică şi repetată şi după administrarea intraarterială unică, nu au dus la reacţii adverse locale.
Studiile experimentale de toleranţă locală efectuate după administrarea unică paravenoasă, subcutanată
şi intramusculară au indicat că ar putea apărea reacţii uşoare de intoleranţă locală la locul
administrării, după o administrare paravenoasă accidentală.
Studiile privind efectele de sensibilizare la contact nu au oferit nici un indiciu cu privire la un potenţial
de sensibilizare al produsului Magnevist.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Meglumină
Acid pentetic
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte produse
farmaceutice.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
Perioada de valabilitate după prima deschidere
După ce flaconul a fost deschis, magnevist rămâne din punct de vedere chimic, fizic şi microbiologic
stabil pentru 24 ore, la temperaturi sub 300C, şi trebuie aruncat după acest interval.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Magnevist este sensibil la lumină. Se păstrează în ambalajul original, ferit de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon a 10 ml soluţie injectabilă
Cutie cu un flacon a 20 ml soluţie injectabilă
12
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Magnevist trebuie încărcat în seringă imediat înainte de utilizare. Orice soluţie care conţine o substanţă
de contrast şi care nu este utilizată în cursul procedurii de examinare trebuie aruncată.
Eticheta detaşabilă de urmărire de pe flacoanele de Magnevist trebuie lipită pe
foaia de observaţie clinică a pacientului, pentru a permite înregistrarea corectă
a substanţei de contrast utilizate care conţine gadolinium. Doza utilizată
trebuie, de asemenea, înregistrată.
6.7. Instrucţiuni de utilizare/manipulare
În timpul manipulării soluţiei nu este necesară protecţie faţă de lumină. Pentru informaţii suplimentare
vezi „Precauţii speciale pentru păstrare”.
Inspecţie vizuală: Acest medicament trebuie inspectat vizual înainte de utilizare. Magnevist nu trebuie
utilizat în caz de decolorare severă, de prezenţă de particule în soluţie.
Flacoane
Magnevist trebuie încărcat în seringă imediat înainte de utilizare.
Dopul de cauciuc nu trebuie străpuns mai mult decât odată.
La copii cu vârsta sub 2 ani doza necesară trebuie administrată manual şi nu în combinaţie cu un
autoinjector pentru a nu se produce leziuni.
Orice soluţie care conţine o substanţă de contrast şi care nu este utilizată în cursul procedurii de
examinare trebuie aruncată.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Bayer Pharma AG,
Müllerstrasse 178, 13353 Berlin, Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6582/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Iunie/2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2012
