VALSARTAN HIDROCLOROTIAZIDA TORRENT 160 mg/12,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 80 mg/12,5 mg comprimate filmate
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 160 mg/12,5 mg comprimate filmate
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 160 mg/25 mg comprimate filmate
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 320 mg/12,5 mg comprimate filmate
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 320 mg/25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 80 mg/12,5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conţine valsartan 80 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Excipienți cu efect cunoascut:
Un comprimat conţine 174,45 mg lactoză ca lactoză monohidrat.
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 160 mg/12,5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conţine valsartan 160 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Excipienți cu efect cunoascut:
Un comprimat conţine 325,3 mg lactoză ca lactoză monohidrat
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 160 mg/25 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conţine valsartan 160 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.
Excipienți cu efect cunoascut:
Un comprimat conţine 348,9 mg lactoză ca lactoză monohidrat
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 320 mg/12,5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conţine valsartan 320 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Excipienți cu efect cunoascut:
Un comprimat conţine 627,3 mg lactoză ca lactoză monohidrat
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 320 mg/25 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conţine valsartan 320 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.
Excipienți cu efect cunoascut:
Un comprimat conţine 650,6 mg lactoză ca lactoză monohidrat
2
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 80 mg/12,5 mg comprimate filmate sunt comprimate
ovale,
biconvexe, cu margini teşite, de culoare albă sau aproape albă, marcate cu „1071” pe o faţă şi
netede pe cealaltă faţă
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 160 mg/12,5 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate ovale,
biconvexe, cu margini teşite, de culoare roz, marcate cu „1072” pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 160 mg/25 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate ovale,
biconvexe, cu margini teşite, de culoare galbenă, prevazute cu linie mediană pe ambele feţe
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 320 mg/12,5 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate ovale,
biconvexe, cu margini teşite, de culoare roz, marcate cu „1074” pe o faţă şi netede pe cealaltă
faţă. Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 320 mg/25 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate ovale,
biconvexe, cu margini teşite, de culoare albă sau aproape albă, prevazute cu linie mediană pe o
faţă şi netede pe cealalta faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi.
Combinaţia în doze fixe Valsartan Hidroclorotiazida Torrent este indicată la pacienţii a căror tensiune
arterială nu este controlată în mod adecvat cu valsartan sau hidroclorotiazidă în monoterapie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Valsartan Hidroclorotiazida Torrent este un comprimat filmat o dată pe zi. Se
recomandă creşterea treptată a dozei pentru componentele individuale. În fiecare caz, creşterea treptată a
dozei pentru componentele individuale până la următoarea doză trebuie respectată pentru a reduce riscul
de hipotensiune arterială şi alte reacţii adverse.
La pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată în mod adecvat cu valsartan sau cu
hidroclorotiazidă în monoterapie poate fi luată în considerare trecerea directă, atunci când aceasta este
adecvată clinic, de la monoterapie la combinaţia fixată cu condiţia să fie respectată secvenţa de creştere
treptată a dozei recomandată pentru componentele individuale.
Răspunsul clinic la Valsartan Hidroclorotiazida Torrent trebuie evaluat după iniţierea tratamentului şi
dacă tensiunea arterială rămâne necontrolată, doza poate fi crescută prin creşterea oricărui component
până la o doză maximă de 320 mg valsartan şi 25 mg hidroclortiazidă.
Efectul antihipertensiv apare în decurs de două săptămâni de la iniţierea tratamentului.
3
La majoritatea pacienţilor, efectele maxime sunt observate în 4 săptămâni. Cu toate acestea, la unii
pacienţi, poate fi necesar un tratament de 4-8 săptămâni. Acest lucru trebuie luat în consideraţie în timpul
creşterii treptate a dozei.
Dacă după 8 săptămâni de tratament cu Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 320mg/25 mg nu se observă
un efect adițional semnificativ, trebuie luată în considerare asocierea unui alt medicament antihipertensiv
sau utilizarea unui medicament antihipertensiv alternativ (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 și 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (Rata de
filtrare glomerulară RFG ≥30 ml/min). Datorită componentei hidroclorotiazidă, Valsartan
Hidroclorotiazida Torrent este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă(RFG <30 ml / min)
și anurie (vezi pct. 4.3., 4.4 şi 5.2). Utilizarea concomitentă de valsartan cu aliskiren este contraindicată la
pacienții cu insuficiență renală (RFG <60 1,73 m2) (vezi pct. 4.3).
Diabetul zaharat
Utilizarea concomitentă de valsartan cu aliskiren este contraindicat la pacienţii cu diabet zaharat (vezi pct.
4.3).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată fără colestază, doza de valsartan nu trebuie
să depăşească 80 mg (vezi pct. 4.4). Nu este necesară ajustarea dozei de hidroclorotiazidă la pacienții cu
insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Datorită componentei valsartan. Valsartan
Hidroclorotiazida Torrent este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sau cu ciroză
biliară și colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2.).
Pacienți vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta
sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Mod de administrare
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent poate fi luat cu sau fără alimente, cu o cantitate suficientă de apă.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanțele active , alte medicamente derivate din sulfonamide sau la oricare
dintre excipienţi listate la secțiune 6,1.
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază.
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), anurie.
- Hipokaliemie, hiponatremie, hipercalcemie refractară şi hiperuricemie simptomatică.
- Administrarea concomitentă a Valsartan Hidroclorotiazidă Torrent cu medicamente care conţin
aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min
şi 1,73 m2 ) (vezi pct. 4.5 şi 5.1)
- Dializă
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Modificări ale concentraţiilor plasmatice de electroliţi
Valsartan
Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu,
substituente de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a
potasiului (heparină, etc.). Monitorizarea potasemiei trebuie avută în vedere dacă se consideră necesar.
Hidroclorotiazidă
Hipokaliemia a fost raportată în timpul tratamentului cu diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă. Se
recomandă monitorizarea frecventă a kaliemiei.
Tratamentul cu diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă a fost asociat cu hiponatremie şi alcaloză
hipocloremică. Tiazidicele, inclusiv hidroclorotiazida, cresc excreţia urinară de magneziu, care poate
determina hipomagneziemie. Excreţia de calciu este redusă de diureticele tiazidice. Acest lucru poate duce
la hipercalcemie.
Similar pacienţilor la care se administreazătratament cu diuretice, trebuie efectuată periodic, la intervale
corespunzătoare, determinarea concentraţiilor serice ale electroliţilor.
Pacienţii cu depleţie sodică şi/sau volemică
Pacienţii cărora li se administrează diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, trebuie monitorizaţi
pentru a decela semnele clinice de dezechilibru electrolitic sau hidric.
La pacienţii cu depleţie severă de sodiu şi/sau volemică cum sunt cei la care se administrează doze mari de
diuretice, pot să apară, în cazuri rare, hipotensiune arterială simptomatică după iniţierea tratamentului cu
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent. Depleţia de sodiu şi/sau volemică trebuie corectată înainte de
începerea tratamentului cu Valsartan Hidroclorotiazida Torrent.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică severă sau alte afecţiuni caracterizate prin stimularea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron
La pacienţii a căror funcţie renală poate fi dependentă de activitatea sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (de exemplu pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă) tratamentul cu inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare,
cu insuficienţă renală acută și / sau deces. Evaluarea pacienților cu insuficiență cardiacă sau infarct post-
miocardic trebuie întotdeauna să includă evaluarea funcției renale. Nu s-a studiat utilizarea de
că severă.
Prin urmare, nu poate fi exclus faptul că, datorită inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron,
administrarea de Valsartan Hidroclorotiazida Torrent poate fi asociată şi cu afectarea funcţiei renale.
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi.
Stenoza arterei renale
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent nu trebuie utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienţii cu
stenoză arterială renală bilaterală sau unilaterală sau cu stenoză a arterei renale pe rinichi unic, deoarece
uremia şi creatinenemia pot creşte la aceşti pacienţi.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţiir cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu Valsartan Hidroclorotiazida Torrent, deoarece
sistemul lor renină-angiotensină nu este activat.
Stenoza valvei mitrale sau aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
5
Similar altor vasodilatatoare, se recomandă prudenţă la pacienţii cu stenoză mitrală sau aortică sau
cardiomiopatie hipertrofică obstructivă (CMHO).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală cu clearance-ul creatininei ≥ 30 ml/min
(vezi pct 4.2). Se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice de potasiu, creatinină şi
acid uric atunci când se administrează Valsartan Hidroclorotiazida Torrent la pacienţii cu insuficienţă
renală.
Utilizarea concomitentă a ARA - inclusiv valsartan - sau de IECA cu aliskiren este contraindicată la
pacienții cu insuficiență renală (RFG dministrării de diureticele tiazidice (vezi pct.
4.8). Dacă apar reacţii de fotosensibilitate în timpul tratamentului, se recomandă oprirea tratamentului.
Dacă se consideră necesară reluarea administrării diureticului, se recomandă protejarea zonelor expuse la
soare sau raze UV artificiale.
Sarcină
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii.
În cazul în care continuarea terapiei cu ARA II nu este considerată esenţială, pacientele care intenţionează
să rămână gravide trebuie să treacă la un tratament antihipertensiv alternativ care au un profil de siguranţă
stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când se diagnostichează prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARA
II trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, trebuie iniţiat un tratament alternativ (vezi pct.4.3 şi 4.6).
6
Generale
Este necesară prudenţă la pacienţii care au prezentat în antecedente hipersensibilitate la alţi antagonişti ai
la hidroclorotiazidă apar cu mai mare
probabilitate la pacienţii cu alergii şi astm bronşic.
Glaucom acut cu unghi închis
Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, a fost asociată cu o reacție idiosincratică care rezultă în miopie
tranzitorie acută și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ debutul acut de scădere a acuității
vizuale sau durere oculară și apare de obicei câteva ore pe săptămâna de la inițierea medicamentului.
Glaucomul netratat cu unghi ascuțit inchis poate duce la pierderea permanenta a vederii.
Principalul tratament este reprezentat de întreruperea hidroclorotiazidei, cât mai rapid posibil. Poate fi
necesar de tratament medical sau chirurgical prompt pentru a fi luate în considerare în cazul în care
presiunea intraoculară rămâne necontrolată. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi
închis poate include o istorie a sulfonamidei sau alergie la penicilină.
Blocajul dublu al sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi conform cărora administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea
dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei
II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie
utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică
Utilizarea aliskirenului în combinație cu Valsartan Hidroclorotiazida Torrent este contraindicat la pacientii
cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG <60 1,73 m2) (vezi pct. 4.3).
Teste anti-doping:
Hidroclorotiazida conţinută în acest medicament poate determina rezultate pozitive ale testelor anti-
doping.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni posibile legate de valsartan şi hidroclorotiazidă
Asocieri nerecomandate
Litiu
Au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicităţii acestuia în timpul
administrării concomitente de inhibitori ai ECA şi tiazide, inclusiv hidroclorotiazidă. Având în vedere
lipsa experienţei privind administrarea concomitentă de litiu şi valsartan, această asociere nu este
recomandată. Dacă utilizarea acestei asocieri este considerată necesară, se recomandă monitorizarea
valorilor litemiei.
Asocieri care necesită precauţie
Alte medicamente antihipertensive
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent poate creşte efectul altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive
(de exemplu guanetidină, metildopa, vasodilatatori, inhibitori ai ECA, ARA, beta-blocante, blocante ale
canalelor de calciu și DRI).
7
Amine presoare (de exemplu noradrenalină, adrenalină)
Posibil răspuns scăzut la amine presoare. Semnificația clinică a acestui efect este incertă șinu suficient
pentru a exclude utilizarea lor.
Medicamente antiinflamatoare nesteriodiene (AINS), incluzând inhibitori selectivi COX-2, acid
acetilsalicilic ( >3g/zi) şi AINS neselective
AINS pot atenua efectul antihipertensiv atât al antagoniştilor angiotensinei II cât şi a hidroclorotiazidei,
dacă acestea sunt administrate concomitent. În plus, utilizarea concomitentă a Valsartan Hidroclorotiazida
Torrent şi AINS poate determina deteriorare a funcţiei renale şi creşterea concentraţiei plasmatice de
potasiu. Prin urmare, se recomandă monitorizarea funcţiei renale la începutul tratamentului, precum şi
hidratarea adecvată a pacientului.
Interacţiuni legate de valsartan
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) cu ARA, IECA sau aliskirenului
Este necesară prudență în timpul co-administrării ARA, inclusiv valsartan, cu alți agenți blocarea SRAA,
cum ar fi IECA sau aliskiren (vezi pct. 4.4).
Datele provenite din studiile clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse,
cum ar fi hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală
acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3,
4.4 şi 5.1).
Utilizarea concomitentă a antagoniștilor ai receptorilor angiotensinei (ARA) - inclusiv valsartan - sau a
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei-(IECA) cu aliskirenului la pacienții cu diabet zaharat sau
insuficiență renală (RFG <60 ml/min/1.73m2) este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Asocieri nerecomandate
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente cu potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu şi alte
substanţe care pot determina creşterea concentraţieiplasmatice de potasiu
Dacă este necesară administrarea unui medicament care influenţează concentraţia plasmatică a potasiului,
în asociere cu valsartan, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de potasiu.
Transportatori
Datele in vitro indică faptul că valsartanul este un substrat hepatic transportator al absorbtiei
OATP1B1/OATP1B3 și transportorul de eflux hepatic MRP2. Relevanța clinică a acestei constatări nu
este cunoscută. Administrarea concomitentă de inhibitori ai transportorului de absorbție (de exemplu,
rifampicină, ciclosporină) sau transportorului de eflux (de exemplu, ritonavir) poate crește expunerea
sistemică la valsartan. Procedați cu atenție adecvată la inițierea sau după întreruperea tratamentului
concomitent cu astfel de medicamente.
Fără interacţiuni
În studiile privind interacţiunile medicamentoase cu valsartan, nu s-au evidenţiat interacţiuni semnificative
clinic cu valsartan sau oricare din următoarele medicamente: cimetidină, warfarină, furosemidă, digoxină,
atenolol, indometacină, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă. Digoxina şi indometacina pot
interacţiona cu componenta hidroclorotiazidă a Valsartan Hidroclorotiazida Torrent (vezi interacţiuni
legate de hidroclorotiazidă).
8
Interacţiuni legate de hidroclorotiazidă
Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Medicamente afectează nivelul de potasiu seric.
Dacă aceste medicamente sunt prescrise în asociere cu combinaţia hidroclorotiazidă-valsartan, se
recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de potasiu. (vezi pct. 4.4).
Medicamente care pot induce torsada vârfurilorAntiaritmice din clasa I-a (de exemplu chinidină,
hidrochinidină, disopiramidă)
Antiaritmice din clasa a III-a (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)
Unele antipsihotice (de exemplu tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină,
ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol)
Altele: (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, ketanserină, mizolastină,
pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v)
Având în vedere riscul de hipokaliemie, hidroclorotiazida trebuie administrată cu prudenţă atunci când
este asociată cu medicamente care pot induce torsada vârfurilor, în special clasa I și clasa a III a de
antiaritmice și unele antipsihotice.
Medicamente care influențează nivelul de sodiu seric
Efectul hiponatremiei al diureticelor poate fi intensificat prin administrarea concomitentă de medicamente,
cum ar fi antidepresive, antipsihotice, antiepileptice etc. Se recomandă prudență în administrarea pe
termen lung a acestor medicamente.
Glicozide digitalice
Hipokaliemia sau hipomagnezemia induse de tiazidice pot să apară ca reacţii adverse, favorizând
declanşarea aritmiilor cardiace induse de digitalice (vezi pct. 4,4).
Săruri de calciu şi vitamina D
Administrarea de diuretice tiazidice inclusiv hidroclorotiazidă, cu vitamina D sau săruri de calciu poate
accentua creşterea calcemiei. Administrarea concomitentă cu diuretice tiazidice, cu săruri de calciu poate
provoca hipercalcemie la pacienții cu predispoziție pentru hipercalcemie (de exemplu hiperparatiroidism,
malignitate sau condiții mediate de vitaminaD), prin cresterea reabsorbtiei tubulare de calciu.
Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale şi insulină)
Tiazida poate altera toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei de medicament antidiabetic.
Metformina trebuie utilizată cu prudenţă datorită riscului de acidoză lactică indusă de o posibilă
insuficienţă renală funcţională legată de hidroclorotiazidă.
Beta-blocante şi diazoxid
Utilizarea concomitentă de diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, cu beta-blocante poate creşte
riscul hiperglicemiei. Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, pot accentua efectul hiperglicemiant
al diazoxidei.
Medicamente utilizate în tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)
Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentelor uricozurice, deoarece hidroclorotiazida poate creşte
concentraţia plasmatică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecidă sau de
sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice, incluzând hidroclorotiazidă, poate
creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.
Medicamente anticolinergice și alte medicamente care afectează motilitatea gastrică
Medicamentele anticolinergice (de exemplu atropină, biperiden) pot creşte biodisponibilitatea diureticelor
de tip tiazidic, aparent datorită unei scăderi a motilităţii gastrointestinale şi a vitezei de golire a
9
stomacului. În schimb, se anticipează că medicamente prokinetice, cum ar fi cisaprida poate reduce
biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic.
Amantadină
Tiazidele, incluzândv hidroclorotiazida, pot creşte riscul de reacţii adverse cauzate de amantadină.
Rășini schimbătoare de ioni
Absorbţia diureticelor tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, este scăzută cu colestiramină sau colestipol.
Acest lucru ar putea duce la efectele sub-terapeutice ale diureticelor tiazidice. Totuși, este necesară
eșalonarea dozei de hidroclorotiazidă și rășină astfel încât hidroclorotiazida este administrată la cel puțin 4
ore înainte sau 4-6 ore după administrarea de rășinilor ar putea minimiza interacțiunea.
Medicamente citotoxice
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot reduce eliminarea renală a medicamentelor citotoxice (de
exemplu ciclofosfamidă, metotrexat) şi pot accentua efectele mielosupresive ale acestora.
Miorelaxante antidepolarizante (de exemplu tubocurarină)
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot accentua acţiunea relaxantelor musculaturii scheletice, cum ar fi
curarizantele.
Ciclosporină
Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate creşte riscul hiperuricemiei şi complicaţiilor de tipul gutei.
Alcool, barbiturice sau narcotice
Administrarea concomitentă a diuretice tiazidice, cu substanțe care au, de asemenea, efectul de scădere a
tensiunii arteriale (de exemplu, prin reducerea activității compătimitoare aa sistemului nervos central sau
activității de vasodilatație directa) poate potența hipotensiunea ortostatică.
Metildopa
La pacienţii care au urmat tratament concomitent cu metildopa şi hidroclorotiazidă au fost raportate cazuri
izolate de anemie hemolitică.
Carbamazepină
Pacienţii cărora li se administrează concomitent hidroclorotiazidă şi carbamazepină pot dezvolta
hiponatremie. Prin urmare, aceşti pacienţi trebuie atenţionaţi asupra posibilităţii de apariţie a reacţiilor
hiponatremice şi trebuie monitorizaţi corespunzător.Substanţe de contrast iodate
În caz de deshidratare indusă de diuretice, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special în
cazul administrării de doze mari de substanţe de contrast iodate. Pacienţii trebuie rehidrataţi înainte de
administrarea substanţelor de contrast iodate.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Valsartan
Utilizarea antagonştilor de receptori ai angiotensinei II (ARA II) nu este recomandată în primul trimestru
de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARA II este contraindicată pe parcursul celui de-al doilea şi celui de-
al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitorii ECA în primul
trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o mică creştere a riscului.
Deşi nu există date epidemiologice provenite din studii clinice controlate privind riscul indus de utilizarea
ARA II, pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazurilor în care
continuarea tratamentului cu ARA II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână
gravide trebuie să treacă la un tratament antihipertensiv alternativ cu medicamente care au un profil de
10
siguranţă cunoscut pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când prezenţa sarcinii este diagnosticată,
tratamentul cu ARA II trebuie imediat întrerupt şi, dacă este cazul, trebuie instituit un tratament alternativ.
Expunerea la tratamentul cu ARA II în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce
toxicitate fetală la om (diminuarea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării craniene) şi
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3 Date
preclinice de siguranţă). În cazul în care expunerea la ARA II a avut loc începând cu cel de-al doilea
trimestru de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ale căror mame au utilizat ARA II trebuie monitorizaţi atent pentru a decela apariţia hipotensiunii
arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazidă
Există o experienţă limitată în ceea ce priveşte administrarea hidroclorotiazidei în timpul sarcinii, în
special în primul trimestru de sarcină. Studiile la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida traversează
bariera feto-placentară. Pe baza mecanismului farmacologic de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea sa
în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină poate compromite circulaţia fetoplacentară şi
poate determina efecte fetale şi neonatale, cum ar fi icter, dezechilibre electrolitice şi trombocitopenie.
Alăptarea
Nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea valsartan în timpul alăptării. Hidroclorotiazida se excretă
în laptele uman. Prin urmare, utilizarea Valsartan Hidroclorotiazida Torrent în timpul alăptării nu este
recomandată. Se recomandă utilizarea unor tratamente alternative cu profil de siguranţă mai bine stabilite,
în special în timpul alăptării unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur.
Fertilitatea
Valsartanul nu are efecte adverse asupra performanţei funcţiei de reproducere la masculii sau femelele
de şobolan, la doze orale de până la 200 mg/kg şi zi. Această doză este de 6 ori mai mare decât doza
maximă recomandată la om calculată pe bază de mg/m
2
(calculele presupun o doză orală de 320 mg/ zi şi o
masă corporală a pacientului de 60 kg).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectul combinaţiei valsartan/hidroclorotiazidă asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie avut
în vedere că pot să apară, ocazional, ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate în studiile clinice şi rezultatele analizelor de laborator care apar mai frecvent în
cazul combinaţiei valsartan/hidroclorotiazidă comparativ cu placebo precum şi raportările individuale
după punerea pe piaţă sunt prezentate mai jos clasificate în funcţie de aparate, sisteme şi organe. Reacţiile
adverse cunoscute că apar pentru fiecare component administrat individual dar care nu au fost observate în
studiile clinice pot să apară în timpul tratamentului cu valsartan/hidroclorotiazidă.
Reacţiile adverse la medicament sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente întâi, utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000
şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în
ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabel 1. Frecvenţa reacţiilor adverse la valsartan/hidroclorotiazidă
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente Deshidratare
11
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte rare Ameţeală
Mai puţin frecvente Parestezie
Cu frecvenţă necunoscută Sincopă
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente Vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Tinitus
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Cu frecvenţă necunoscută Edem pulmonar non-cardiogen
Tulburări gastro-intestinale
Foarte rare Diaree
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente Mialgie
Foarte rare Artralgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Fatigabilitate
Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă necunoscută Concentraţii plasmatice crescute ale acidului uric, bilirubinei şi
creatininei, hipokaliemie, hiponatremie, creşterea ureei sanguine,
neutropenie
Informaţii suplimentare despre componentele individuale
Reacţiile adverse raportate anterior cu unul din componentele individuale pot fi, de asemenea, reacţii
adverse potenţiale pentru combinaţia valsartan/hidroclorotiazidă, deşi nu au fost observate în studiile
clinice sau în perioada de după punerea pe piaţă.
Tabel 2. Frecvenţa reacţiilor adverse la valsartan
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Scădere a hemoglobinei, a hematocritului, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Alte reacţii de hipersensibilitate/alergice inclusiv boala
serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, hiponatremie
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
12
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente Durere abdominală
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor enzimelor funcţionale hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală
Tabel 3. Frecvenţa reacţiilor adverse la hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida a fost prescrisă pe scară largă timp de mulţi ani, frecvent în doze mai mari decât cele
administrate utilizând combinaţia valsartan/hidroclorotiazidă. Următoarele reacţii adverse au fost raportate
la pacienţi trataţi cu diuretice tiazidice în monoterapie, incluzând hidroclorotiazida:
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare Trombocitopenie uneori cu purpură
Foarte rare Agranulocitoză, leucopenie, anemie
hemolitică, supresie medulară, eșec
Cu frecvență necunoascuă Anemie aplastică
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare Reacţii de hipersensibilitate
Tulburări metabolice și de nutriție
Foarte frecvente Hipokaliemie, creșterea lipidelor din sange
(în special la doze mai mari)
Frecvente Hiponatremie, hipomagneziemie,
hiperuricemie
Rare Hipercalcemie, hiperglicemie, glicozurie și
agravarea a starii metabolice diabetice
Foarte rare Alcaloză hipocloremică
Tulburări psihice
Rare Depresie, tulburări de somn
Tulburări ale sistemului nervos
Rare Cefalee, amețeli, parestezii
Tulburări oculare
Rare Insuficiență vizuală
Cu frecventa necunoascuta Glaucom acut cu unghi închis
Tulburări cardiace
Rare Aritmii cardiace
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială ortostatică
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte rare Detresă respiratorie incluzând pneumonie şi
edem pulmonar
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Lipsa apetitului alimentar, greaţă uşoară şi
vărsături
13
Rare Constipaţie, disconfort gastrointestinal,
diaree
Foarte rare Pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Rare Colestază intrahepatică sau icter
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Urticarie şi alte forme de erupţii cutanate
Rare Fotosensibilizare
Foarte rare Vasculită necrozantă şi necroliză
epidermică toxică, reacţii asemănătoare
lupususului eritematos cutanat, reactivarea
lupusului eritematos cutanat
Cu frecventă necunoscută Eritem multiform
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Cu frecventă necunoscută Febră, astenie
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
Cu frecventă necunoscută
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente Impotenţă
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu valsartan poate determina hipotensiune arterială semnificativă care poate determina
scăderea nivelului stării de conştienţă, colaps circulator şi/sau şoc. În plus, pot să apară următoarele semne
şi simptome datorită unui supradozaj al componentei hidroclorotiazidă: greaţă, somnolenţă, hipovolemie şi
tulburări electrolitice asociate cu aritmii cardiace şi spasme musculare.
Tratament
Măsurile terapeutice depind de momentul ingestiei şi de tipul şi severitatea simptomelor, stabilizarea
parametrilor circulatori fiind de primă importanţă.
Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie plasat în poziţie de decubit dorsal şi trebuie
administrate rapid suplimente de sare şi volum.
Valsartanul nu poate fi eliminat prin hemodializă, din cauza legării în roporţie mare de proteinele
plasmatice, în timp ce eliminarea hidroclorotiazidei se poate realiza prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor de angiotensină II şi diuretice, valsartan şi diuretice;
codul ATC: C09DA03
14
Valsartan/hidroclorotiazidă
Valsartan 80 mg/Hidroclorotiazidă 12,5 mg
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, cu comparator activ, efectuat la pacienţi cu hipertensiune
arterială inadecvat controlată prin tratamentul cu hidroclorotiazidă 12,5 mg, s-au observat scăderi
semnificativ mai mari ale TA sistolice/diastolice medii în cazul administrării combinaţiei
valsartan/hidroclorotiazidă 80/12,5 mg (14,9/11,3 mm Hg) comparativ cu administrarea de
hidroclorotiazidă 12,5 mg (5,2/2,9 mm Hg) şi hidroclorotiazidă 25 mg (6,8/5,7 mm Hg). În plus, un
procent semnificativ mai mare de pacienţi au răspuns (TA diastolică <90 mm Hg sau o reducere ≥10 mm
Hg) la valsartan/hidroclorotiazidă 80/12,5 mg (60%) comparativ cu administrarea de hidroclorotiazidă
12,5 mg (25%) şi hidroclorotiazidă 25 mg (27%).
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, cu comparator activ, efectuat la pacienţi cu hipertensiune
arterială inadecvat controlată prin tratamentul cu valsartan 80 mg, s-au observat scăderi semnificativ mai
mari ale TA sistolice/diastolice medii în cazul administrării combinaţiei valsartan/hidroclorotiazidă
80/12,5 mg (9,8/8,2 mm Hg) comparativ cu administrarea de valsartan 80 mg (3,9/5,1 mm Hg) şi valsartan
160 mg (6,5/6,2 mm Hg). În plus, un procent semnificativ mai mare de pacienţi au răspuns (TA diastolică
<90 mm Hg sau o reducere ≥10 mm Hg) la valsartan/hidroclorotiazidă 80/12,5 mg (51%) comparativ cu
administrarea de valsartan 80 mg (36%) şi valsartan 160 mg (37%).
Într-un studiu clinic, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu design factorial, care a comparat diverse
combinaţii de doze de valsartan/hidroclorotiazidă cu componentele individuale respective, s-au observat
scăderi semnificativ mai mari ale TA sistolice/diastolice medii în cazul administrării combinaţiei
valsartan/hidroclorotiazidă 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) comparativ cu placebo (1,9/4,1 mm Hg) şi
hidroclorotiazida 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) sau valsartanul 80 mg (8,8/8,6 mm Hg) în monoterapie. În
plus, un procent semnificativ mai mare de pacienţi au răspuns (TA diastolică <90 mm Hg sau o reducere
≥10 mm Hg) la valsartan/hidroclorotiazidă 80/12,5 mg (64%) comparativ cu placebo (29%) şi
hidroclorotiazidă (41%).
Valsartan 160 mg/Hidroclorotiazidă 12,5 mg
Într-un studiu clinic dublu orb, randomizat, cu comparator activ, efectuat la pacienţi cu hipertensiune
arterială inadecvat controlată prin tratamentul cu hidroclorotiazidă 12,5 mg, au fost observate reduceri
semnificativ mai mari ale TA sistolice/diastolice medii în cazul administrării combinaţiei
valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (12,4/7,5 mm Hg) comparativ cu hidroclorotiazidă 25 mg (5,6/2,1
mm Hg). În plus, un procent semnificativ mai mare de pacienţi au răspuns (TA <140/90 mm Hg sau o
reducere a TAS ≥20 mm Hg sau o reducere a TAD ≥10 mm Hg) la administrarea de
valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (50%), comparativ cu administrarea de hidroclorotiazidă 25 mg
(25%).
Într-un studiu clinic dublu orb, randomizat, cu comparator activ, efectuat la pacienţi cu hipertensiune
arterială inadecvat controlată prin tratamentul cu valsartan 160 mg, au fost observate reduceri semnificativ
mai mari ale TA sistolice/diastolice medii atât în cazul administrării combinaţiei
valsartan/hidroclorotiazidă 160/25 mg (14,6/11,9 mm Hg), cât şi în cazul administrării combinaţiei
valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (12,4/10,4 mm Hg), comparativ cu valsartan 160 mg (8,7/8,8 mm
Hg). De asemenea, diferenţa între scăderile TA în cazul dozei de 160/25 mg şi dozei de 160/12,5 mg a
atins o semnificaţie statistică. În plus, un procent semnificativ mai mare de pacienţi au răspuns (TA
diastolică <90 mm Hg sau o reducere ≥10 mmHg) la administrarea de valsartan/hidroclorotiazidă 160/25
mg (68%) şi 160/12,5 mg (62%), comparativ cu administrarea de valsartan 160 mg (49%).
Într-un studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat placebo, cu design factorial, care a comparat diverse
combinaţii de doze de valsartan/hidroclorotiazidă cu componentele individuale respective, s-au observat
reduceri semnificativ mai mari ale TA sistolice/diastolice medii în cazul administrării combinaţiei
15
valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (17,8/13,5 mm Hg) şi160/25 mg (22,5/15,3 mm Hg) comparativ
cu placebo (1,9/4,1 mm Hg) şi cu componentele respective administrate în monoterapie, adică
hidroclorotiazidă 12,5 mg (7,3/7,2 mm Hg), hidroclorotiazidă 25 mg (12,7/9,3 mm Hg) şi valsartan 160
mg (12,1/9,4 mm Hg). În plus, un procent semnificativ mai mare de pacienţi au răspuns (TA diastolică
<90 mm Hg sau o reducere ≥10 mm Hg) la administrarea de valsartan/hidroclorotiazidă 160/25 mg (81%)
şi valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (76%), comparativ cu placebo (29%) şi componentele
respective administrate în monoterapie, adică hidroclorotiazidă 12,5 mg (41%), hidroclorotiazidă 25 mg
(54%) şi valsartan 160 mg (59%).
Valsartan 160 mg/Hidroclorotiazidă 25 mg
Într-un studiu clinic dublu orb, randomizat, cu comparator activ, efectuat la pacienţi cu hipertensiune
arterială inadecvat controlată prin tratamentul cu hidroclorotiazidă 12,5 mg, au fost observate reduceri
semnificativ mai mari ale TA sistolice/diastolice medii în cazul administrării combinaţiei
valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (12,4/7,5 mm Hg) comparativ cu hidroclorotiazidă 25 mg (5,6/2,1
mm Hg). În plus, un procent semnificativ mai mare de pacienţi au răspuns (TA <140/90 mm Hg sau o
reducere a TAS ≥20 mm Hg sau o reducere a TAD ≥10 mm Hg) la administrarea de
valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (50%), comparativ cu administrarea de hidroclorotiazidă 25 mg
(25%).
Într-un studiu clinic dublu orb, randomizat, cu comparator activ, efectuat la pacienţi cu hipertensiune
arterială inadecvat controlată prin tratamentul cu valsartan 160 mg, au fost observate reduceri semnificativ
mai mari ale TA sistolice/diastolice medii atât în cazul administrării combinaţiei
valsartan/hidroclorotiazidă 160/25 mg (14,6/11,9 mm Hg), cât şi în cazul administrării combinaţiei
valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (12,4/10,4 mm Hg), comparativ cu valsartan 160 mg (8,7/8,8 mm
Hg). De asemenea, diferenţa între scăderile TA în cazul dozei de 160/25 mg şi dozei de 160/12,5 mg a
atins o semnificaţie statistică. În plus, un procent semnificativ mai mare de pacienţi au răspuns (TA
diastolică <90 mm Hg sau o reducere ≥10 mmHg) la administrarea de valsartan/hidroclorotiazidă 160/25
mg (68%) şi 160/12,5 mg (62%), comparativ cu administrarea de valsartan 160 mg (49%).
Într-un studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat placebo, cu design factorial, care a comparat diverse
combinaţii de doze de valsartan/hidroclorotiazidă cu componentele individuale respective, s-au observat
reduceri semnificativ mai mari ale TA sistolice/diastolice medii în cazul administrării combinaţiei
valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (17,8/13,5 mm Hg) şi160/25 mg (22,5/15,3 mm Hg) comparativ
cu placebo (1,9/4,1 mm Hg) şi cu componentele respective administrate în monoterapie, adică
hidroclorotiazidă 12,5 mg (7,3/7,2 mm Hg), hidroclorotiazidă 25 mg (12,7/9,3 mm Hg) şi valsartan 160
mg (12,1/9,4 mm Hg). În plus, un procent semnificativ mai mare de pacienţi au răspuns (TA diastolică
<90 mm Hg sau o reducere ≥10 mm Hg) la administrarea de valsartan/hidroclorotiazidă 160/25 mg (81%)
şi valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (76%), comparativ cu placebo (29%) şi componentele
respective administrate în monoterapie, adică hidroclorotiazidă 12,5 mg (41%), hidroclorotiazidă 25 mg
(54%) şi valsartan 160 mg (59%).
Valsartan 320 mg/Hidroclorotiazidă 12,5 mg
Într-un studiu clinic controlat activ, randomizat, dublu-orb, la pacienţii care nu au fost controlaţi adecvat
cu valsartan 320 mg, au fost observate reduceri semnificativ mai mari a TA sistolice/diastolice cu
asocierea de valsartan/ hidroclorotiazidă 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) şi valsartan/hidroclorotiazidă
320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) comparativ cu valsartan 320 mg (6,1/5,8 mmHg).
Diferenţa între reducerea TA dintre dozele de 320/25 mg şi 320/12.5 mg au avut, de asemenea
semnificaţie statistică. În plus, un procent semnificativ mai mare de pacienţi au răspuns (TA diastolică <90
mmHg sau reducerea ≥10 mmHg) la tratamentul cu valsartan/ hidroclorotiazidă 320/25 mg (75%) şi
320/12,5 mg (69%) comparativ cu valsartan 320 mg (53%).
Într-un studiu clinic placebo controlat, randomizat, dublu-orb, cu design factorial care a comparat doze
variate din asocierea valsartan/hidroclorotiazidă cu componentele lor, au fost observate reduceri
16
semnificativ mai mari a TA sistolice/diastolice cu asocierea valsartan/hidroclorotiazidă 320/12,5 mg
(21,7/15,0 mmHg) şi 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg), comparativ cu placebo (7,0/5,9 mmHg) şi respectiv,
monoterapie, de exemplu hidroclorotiazidă 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hidroclorotiazidă 25 mg (14,5/10,8
mmHg) şi valsartan 320 mg (13,7/11,3 mmHg). În plus, au răspuns un procent semnificativ mai mare de
pacienţi (TA diastolică <90 mmHg sau reducerea ≥10 mmHg) trataţi cu valsartan/ hidroclorotiazidă
320/25 mg (85%) şi valsartan/ hidroclorotiazidă 320/12,5 mg (83%) comparativ cu placebo (45%) şi
respectiv, monoterapie, de exemplu hidroclorotiazidă 12,5 mg (60%), hidroclorotiazidă 25 mg (66%) şi
valsartan 320 mg (69%).
Valsartan 320 mg/Hidroclorotiazidă 25 mg
Într-un studiu clinic controlat activ, randomizat, dublu-orb, la pacienţii care nu au fost controlaţi adecvat
cu valsartan 320 mg, au fost observate reduceri semnificativ mai mari a TA sistolice/diastolice cu
asocierea de valsartan/ hidroclorotiazidă 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) şi valsartan/hidroclorotiazidă
320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) comparativ cu valsartan 320 mg (6,1/5,8 mmHg).
Diferenţa între reducerea TA dintre dozele de 320/25 mg şi 320/12.5 mg au avut, de asemenea
semnificaţie statistică. În plus, un procent semnificativ mai mare de pacienţi au răspuns (TA diastolică <90
mmHg sau reducerea ≥10 mmHg) la tratamentul cu valsartan/ hidroclorotiazidă 320/25 mg (75%) şi
320/12,5 mg (69%) comparativ cu valsartan 320 mg (53%).
Într-un studiu clinic placebo controlat, randomizat, dublu-orb, cu design factorial care a comparat doze
variate din asocierea valsartan/hidroclorotiazidă cu componentele lor, au fost observate reduceri
semnificativ mai mari a TA sistolice/diastolice cu asocierea valsartan/hidroclorotiazidă 320/12,5 mg
(21,7/15,0 mmHg) şi 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg), comparativ cu placebo (7,0/5,9 mmHg) şi respectiv,
monoterapie, de exemplu hidroclorotiazidă 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hidroclorotiazidă 25 mg (14,5/10,8
mmHg) şi valsartan 320 mg (13,7/11,3 mmHg). În plus, au răspuns un procent semnificativ mai mare de
pacienţi (TA diastolică <90 mmHg sau reducerea ≥10 mmHg) trataţi cu valsartan/ hidroclorotiazidă
320/25 mg (85%) şi valsartan/ hidroclorotiazidă 320/12,5 mg (83%) comparativ cu placebo (45%) şi
respectiv, monoterapie, de exemplu hidroclorotiazidă 12,5 mg (60%), hidroclorotiazidă 25 mg (66%) şi
valsartan 320 mg (69%).
Toate concentrațiile ale valsartan / hidroclorotiazidă comprimate filmate
În studiile clinice controlate cu valsartan + hidroclorotiazidă au apărut scăderi dependente de doză ale
potasiului seric. Scăderi ale potasiului seric au apărut mult mai frecvent la pacienţii cărora li s-a
administrat hidroclorotiazidă 25 mg decât cei cărora li s-a administrat hidroclorotiazidă 12,5 mg. În
studiile clinice controlate cu valsartan + hidroclorotiazidă, efectul hidroclorotiazidei de scădere a
concentraţiei plasmatice a potasiului a fost atenuat de efectul valsartanului de economisire a potasiului.
Efectele benefice ale valsartanului în asociere cu hidroclorotiazidă asupra mortalităţii cardiovasculare şi
morbidităţii sunt necunoscute în prezent.
Studiile epidemiologice au arătat că, tratamentul de lungă durată cu hidroclorotiazidă reduce riscul
mortalităţii cardiovasculare şi morbidităţii.
Valsartan
Valsartanul este un antagonist activ şi specific, pe cale orală, al receptorului angiotensinei II (Ang II).
Acesta acţionează selectiv asupra subtipului de receptori AT
1 care sunt responsabili de acţiunile cunoscute
ale angiotensinei II. Creşterea concentraţiei plasmatice de Ang II ca urmare a blocării receptorilor AT
1 de
către valsartan poate stimula receptorul AT
2 neblocat, ceea ce pare să contrabalanseze efectul la nivelul
receptorului AT
1. Valsartan nu exercită nicio activitate de agonist parţial la nivelul receptorului AT1 şi are
o afinitate mult mai mare (de aproximativ 20000 de ori) pentru receptorul AT
1 decât pentru receptorul
AT
2. Valsartanul nu este cunoscut a se lega de sau a bloca alţi receptori hormonali sau canale ionice
cunoscute ca fiind importante în reglarea cardiovasculară.
17
Valsartanul nu inhibă ECA, cunoscută şi sub numele de kininaza II, care transformă Ang I în Ang II şi
degradează bradikinina. Deoarece nu există niciun efect asupra ECA şi nici de potenţare a bradikininei sau
a substanţei P, este puţin probabil ca antagoniştii angiotensinei II să determine tuse. În studiile clinice în
care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei uscate a fost semnificativ mai mică
(P buminurie, s-a demonstrat că valsartanul
reduce eliminarea urinară a albuminei. Studiul MARVAL (Reducerea microalbuminuriei cu valsartan) a
evaluat reducerea eliminării urinare de albumină (EUA) în cazul valsartan (80-160 mg/o dată pe zi) în
comparativ cu tratamentul cu amlodipină (5-10 mg/o dată pe zi) la 332 de pacienţi cu diabet zaharat tip 2
(vârstă medie 58 ani; 265 bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 µg/min; amlodipină: 55,4 µg/min),
având tensiunea arterială normală sau hipertensiune arterială şi funcţie renală păstrată (creatininemie mg de valsartan au determinat reduceri
clinic relevante ale UEA pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2.
Două studii extinse, randomizate, controlate ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/ Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
18
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor
angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/
Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare
în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un
tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu
diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost
încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul
vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a
administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi
evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au
fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în
care s-a administrat placebo.
Hidroclorotiazidă
Locul de acţiune al diureticelor tiazidice este, în principal, la nivelul tubului contort distal renal. S-a
demonstrat că există un receptor cu afinitate crescută în cortexul renal ca loc de legare principal pentru
acţiunea diureticelor tiazidice, precum şi pentru inhibarea transportului NaCl în tubul contort distal.
Mecanismul de acţiune al tiazidelor constă în inhibarea mecanismului simport de transport al ionilor
Na
+/Cl-, probabil prin competiţia pentru situsul Cl-, astfel afectând mecanismele electrolitice de
reabsorbţie: în mod direct cresc eliminarea de sodiu şi clor într-o proporţie aproximativ egală, şi indirect,
prin această acţiune diuretică scad volumul plasmatic, cu creşterea consecutivă a activităţii reninei
plasmatice, secreţiei de aldosteron şi pierderea urinară de potasiu, precum şi scăderea concentraţiilor
plasmatice ale potasiului. Legătura renină-aldosteron este mediată de angiotensina II, deci odată cu
administrarea concomitentă de valsartan scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului este mai puţin
pronunţată decât cea observată în cazul administrării de hidroclorotiazidă în monoterapie.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Valsartan/hidroclorotiazidă
Biodisponibilitatea sistemică a hidroclorotiazidei este redusă cu aproximativ 30% în cazul administrării
concomitente cu valsartan. Parametrii cinetici ai valsartanului nu sunt modificaţi în mod semnificativ de
administrarea concomitentă cu hidroclorotiazidă. Această interacţiune observată nu are niciun impact
asupra utilizării în combinaţie a valsartanului şi hidroclorotiazidei, având în vedere că studiile clinice
controlate au demonstrat un efect antihipertensiv cert, mai mare decât cel obţinut administrând în cazul
administrării fiecăruia dintre cele două medicament în monoterapie sau în cazul administrării placebo.
Valsartan
Absorbţie
După administrarea orală de valsartan în monoterapie, concentraţiile plasmatice maxime de valsartan sunt
atinse în 2-4 ore. Biodisponibilitatea medie absolută este de 23%. Alimentele scad expunerea (măsurată
prin ASC) la valsartan cu aproximativ40% şi concentraţia plasmatică maximă (C
max) cu aproximativ 50%,
deşi la aproximativ 8 ore de la administrarea dozei concentraţiile plasmatice de valsartan sunt similare atât
în cazul administrării cu alimente cât şi în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar. Această
reducere a ASC nu este însă însoţită de o reducere semnificativă clinic a efectului terapeutic şi, prin
urmare, valsartanul poate fi administrat cu sau fără alimente.
19
Distribuţie
Volumul de distribuţie la starea de echilibru pentru valsartan după administrare intravenoasă este de
aproximativ 17 litri, indicând faptul că valsartanul nu se distribuie extensiv în ţesuturi. Valsartanul se
leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97%), în principal albumina serică.
Metabolizare
Valsartan nu este metabolizat în proporţie mare, astfel încât numai aproximativ 20% din doză se regăseşte
sub formă de metaboliţi. A fost identificat în plasmă un metabolit hidroxi în concentraţii mici (mai puţin
de 10% din ASC pentru valsartan). Acest metabolit este inactiv din punct de vedere farmacologic.
Eliminare
Valsartanul se caracterizează printr-o cinetică multiexponenţială (t
½α ătățire în medie de la 6 la 15 ore în faza
de eliminare finală. Nu există nici o modificare în cinetica hidroclorotiazidei la administrări repetate, iar
acumularea este minimă când se administrează o dată pe zi. Mai mult de 95% din doza absorbită se
excretă sub formă de compus nemodificat în urină. Clearance-ul renal este compus din filtrare pasivă și
secreție activă la nivelul tubilor renali
Grupe speciale de pacienţi
Pacienți în vârsta i
La unii subiecţi vârstnici s-a observat o expunerii sistemice la valsartan uşor crescută comparativ cu
subiecţii tineri; Cu toate acestea,această observaţie nu s-a dovedit a avea vreo semnificaţie clinică.
Date limitate sugerează scăderea clearance-ului sistemic al hidroclorotiazidei, atât la subiecţii vârstnici
sănătoşi cât şi la cei cu hipertensiune arterială, comparativ cu subiecţii tineri sănătoşi.
Insuficienţă renală
La doza recomandată de valsartan/hidroclorotiazidă nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cuo rata
de filtrare glomerulara (RFG)de 30-70 ml/min.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min) şi la pacienţii care efectuează şedinţe de
dializă, nu sunt disponibile date pentru valsartan/hidroclorotiazidă. Valsartanul se leagă în proporţie mare
20
de proteinele plasmatice şi nu se elimină prin dializă, în timp ce eliminarea hidroclorotiazidei se va realiza
prin dializă.
În cazul prezenței insuficienței renale, apogeul nivelului mediu plasmatic și al ASC de hidroclorotiazidă
este crescut și rata de excreție urinară este redusă.
La pacienții cu insuficiență renală ușoară până la
moderată, a fost observată o creștere de 3 ori a ASC hidroclorotiazidei. La pacienții cu insuficiență renală
severă, a fost observată o creștere de 8 ori a ASC. Hidroclorotiazida este contraindicat la pacienții cu
insuficiență renală severă (vezi pct. 4.3)
Insuficienţă hepatică
În cadrul unui studiu privind farmacocinetica la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (n=6) până la
moderată (n=5), expunerea la valsartan a fost de aproximativ 2 ori mai mare comparativ cu voluntarii
sănătoşi. Nu există date disponibile privind utilizarea valsartanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă (vezi pct. 4.3). Boala hepatică nu influenţează în mod semnificativ farmacocinetica
hidroclorotiazidei. (vezi pct.4,2 și 4,4)
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea potenţială a combinaţiei valsartan/hidroclorotiazidă după administrare orală a fost investigată
la şobolani şi maimuţe marmoset în studii cu durata de până la şase luni. Nu a rezultat nicio constatare
care să excludă utilizarea dozelor terapeutice la om.
Modificările produse de combinaţie în studiile privind toxicitatea după administrare de doze repetate sunt,
cel mai probabil, cauzate de componenta valsartan. Organul ţintă din punct de vedere toxicologic a fost
rinichiul, efectul fiind mai accentuat la maimuţele marmoset faţă de şobolan. Combinaţia a determinat
apariţia de leziuni renale (nefropatie cu bazofilie tubulară, creşterea concentraţiilor plasmatice de uree,
creatinină şi potasiu, creşteri ale volumului de urină şi a electroliţilor urinari la administrarea de valsartan
30 mg/kg şi zi şi hidroclorotiazidă 9 mg/kg şi zi la şobolani şi 10 + 3 mg/kg şi zi la maimuţe marmoset),
probabil prin afectarea hemodinamicii renale.La şobolan aceste doze reprezintă de 0,9, respectiv de 3,5 ori
doza maximă recomandată la oameni (DMRO) de valsartan şi hidroclorotiazidă calculată în mg/m
2. La
maimuţele marmoset, aceste doze au reprezentat de 0,3, respectiv de 1,2 ori doza maximă recomandată la
om (DMRO) de valsartan şi hidroclorotiazidă calculată în mg/m
2. (Calculele presupun o doză orală de 320
mg/zi valsartan în combinaţie cu 25 mg/zi hidroclorotiazidă şi un pacient de 60 kg).
Doze mari din combinaţia valsartan + hidroclorotiazidă au determinat o scădere a indicilor eritrocitari
(numărul de eritrocite, hemoglobină, hematocrit, de la 100 + 31 mg/kg şi zi la şobolani şi 30 + 9 mg/kg şi
zi la maimuţe marmoset). La şobolan aceste doze reprezintă de 3,0 , respectiv de 12 ori doza maximă
recomandată la om (DMRO) de valsartan şi hidroclorotiazidă calculată în mg/m
2. Aceste doze la maimuţe
marmoset reprezintă de 0,9, respectiv de 3,5 ori doza maximă recomandată la om (DMRO) de valsartan şi
hidroclorotiazidă calculată în mg/m
2. (Calculele presupun o doză orală de 320 mg/zi valsartan în
combinaţie cu 25 mg/zi hidroclorotiazidă şi un pacient de 60 kg).
La maimuţele marmoset s-au observat leziuni ale mucoasei gastrice (de la 30 + 9 mg/kg şi zi). De
asemenea, combinaţia a determinat la nivel renal hiperplazia arteriolelor aferente (la 600 + 188 mg/kg şi zi
la şobolani şi 30 + 9 mg/kg şi zi la maimuţe marmoset). Aceste doze la maimuţe marmoset reprezintă de
0,9 şi, respectiv de 3,5 ori doza maximă recomandată la om (DMRO) de valsartan şi hidroclorotiazidă
calculată în mg/m
2. Aceste doze la şobolan reprezintă de 18 şi, respectiv de 73 ori doza maximă
recomandată la om (DMRO) de valsartan şi hidroclorotiazidă calculată în mg/m2. (Calculele presupun o
doză orală de 320 mg/zi valsartan în combinaţie cu 25 mg/zi hidroclorotiazidă şi un pacient de 60 kg).
Efectele menţionate mai sus par a fi datorate efectelor farmacologice ale dozelor mari de valsartan
II, cu stimularea celulelor producătoare de
renină) şi apar, de asemenea, la administrarea inhibitorilor ECA. Aceste observaţii nu par a avea relevanţă
în cazul utilizării dozelor terapeutice de valsartan la om.
Combinaţia de valsartan/hidroclorotiazidă nu a fost studiată din punct de vedere al potenţialului mutagen,
clastogen sau carcinogen, deoarece nu există dovezi de interacţiune medicamentoasă între cele două
21
substanţe active.
hidroclorotiazidă şi nu au evidenţiat potenţialul mutagen, clastogen sau carcinogen.
La şobolani, administrarea de doze toxice materne de valsartan (600 mg/kg şi zi) în ultimele zile de
gestaţie şi alăptare a determinat scăderea supravieţuii, o creştere în greutate mai scăzută şi o dezvoltare
întârziată (detaşarea pineală ş deschiderea canalului auditiv) la pui (vezi pct. 4.6). Aceste doze la şobolani
(600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om calculată în
mg/m
2 (calculele presupun o doză orală de 320 mg/zi şi un pacient de 60 kg). Observaţii similare pentru
valsartan/hidroclorotiazidă au fost constatate la şobolani şi iepuri. În studiile privind efectul asupra
dezvoltării embrio-fetale (Segment II) efectuate cu valsartan/hidroclorotiazidă la şobolan şi iepure, nu s-au
evidenţiat efecte teratogene; cu toate acestea, s-a observat fetotoxicitate asociată cu toxicitatea maternă.
Copii şi adolescenţi
Dozajul oral zilnic la şobolani nou-născuţi/tineri (din ziua 7 până în ziua 70 postnatală) cu valsartan la
doze de 1 mg/kg şi zi (aproximativ 10-35% din doza maximă recomandată pentru copii şi adolescenţi de 4
mg/kg şi zi pe bază de expunere sistemică) a condus la deteriorarea renală persistentă, ireversibilă. Aceste
efecte menţionate mai sus reprezintă un efect farmacologic anticipat exagerat al inhibitorilor enzimei de
conversie a angiotensinei şi blocantelor receptorului angiotensină II de tip 1; aceste efecte sunt observate
dacă şobolanii sunt trataţi în primele 13 zile de viaţă. Această perioadă coincide cu 36 de săptămâni de
gestaţie la om, care ocazional se pot prelungi până la 44 săptămâni după concepţie la om. Şobolanilor din
studiul cu valsartan administrat la animalele tinere li s-au administrat doze până în ziua 70 şi efectele
asupra maturizării renale (4-6 săptămâni postnatale) nu pot fi excluse. Maturizarea funcţională renală este
un proces în desfăşurare în primul an de viaţă la
om. Ca urmare, nu poate fi exclusă relevanţa clinică la copii cu vârsta <1 an în timp ce date preclinice
nu indică o problemă legată de siguranţă la copiii cu vârsta de peste 1 an.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Povidonă
Stearat de magneziu
Talc
Film
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 80 mg/12,5 mg comprimate filmate
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 160 mg/12,5 mg comprimate filmate
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E 172)
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 160 mg/25 mg comprimate filmate
22
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E172)
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 320 mg/12,5 mg comprimate filmate
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E 172)
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 320 mg/25 mg comprimate filmate:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blistere din OPA-Al-PVC/Al: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Blistere din PVC/PE/PVdC-Al: A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 80 mg/12,5 mg comprimate filmate sunt disponibile în blistere din
OPA-Al-PVC/Al sau din PVC/PE/PVdC-Al în cutii cu 28, 56, 98 comprimate filmate.
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 160 mg/12,5 mg comprimate filmate sunt disponibile în blistere din
OPA-Al-PVC/Al sau din PVC/PE/PVdC-Al în cutii cu 28, 56, 98 comprimate filmate.
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 160 mg/12,5 mg comprimate filmate sunt disponibile în blistere din
OPA-Al-PVC/Al sau din PVC/PE/PVdC-Al în cutii cu 28, 56, 98 comprimate filmate.
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 320 mg/12,5 mg comprimate sunt disponibile în blistere din OPA-Al-
PVC/Al sau din PVC/PE/PVdC-Al în cutii cu 28, 56, 98 comprimate filmate.
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 320 mg/25 mg comprimate filmate sunt disponibile în blistere din
OPA-Al-PVC/Al sau din PVC/PE/PVdC-Al în cutii cu 28, 56, 98 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
23
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Str. Ştirbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A,
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3674/2011/01-02-03-04-05-06
3675/2011/01-02-03-04-05-06
3676/2011/01-02-03-04-05-06
3677/2011/01-02-03-04-05-06
3678/2011/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – August 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 80 mg/12,5 mg comprimate filmate
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 160 mg/12,5 mg comprimate filmate
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 160 mg/25 mg comprimate filmate
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 320 mg/12,5 mg comprimate filmate
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 320 mg/25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 80 mg/12,5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conţine valsartan 80 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Excipienți cu efect cunoascut:
Un comprimat conţine 174,45 mg lactoză ca lactoză monohidrat.
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 160 mg/12,5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conţine valsartan 160 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Excipienți cu efect cunoascut:
Un comprimat conţine 325,3 mg lactoză ca lactoză monohidrat
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 160 mg/25 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conţine valsartan 160 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.
Excipienți cu efect cunoascut:
Un comprimat conţine 348,9 mg lactoză ca lactoză monohidrat
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 320 mg/12,5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conţine valsartan 320 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Excipienți cu efect cunoascut:
Un comprimat conţine 627,3 mg lactoză ca lactoză monohidrat
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 320 mg/25 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conţine valsartan 320 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.
Excipienți cu efect cunoascut:
Un comprimat conţine 650,6 mg lactoză ca lactoză monohidrat
2
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 80 mg/12,5 mg comprimate filmate sunt comprimate
ovale,
biconvexe, cu margini teşite, de culoare albă sau aproape albă, marcate cu „1071” pe o faţă şi
netede pe cealaltă faţă
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 160 mg/12,5 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate ovale,
biconvexe, cu margini teşite, de culoare roz, marcate cu „1072” pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 160 mg/25 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate ovale,
biconvexe, cu margini teşite, de culoare galbenă, prevazute cu linie mediană pe ambele feţe
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 320 mg/12,5 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate ovale,
biconvexe, cu margini teşite, de culoare roz, marcate cu „1074” pe o faţă şi netede pe cealaltă
faţă. Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 320 mg/25 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate ovale,
biconvexe, cu margini teşite, de culoare albă sau aproape albă, prevazute cu linie mediană pe o
faţă şi netede pe cealalta faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi.
Combinaţia în doze fixe Valsartan Hidroclorotiazida Torrent este indicată la pacienţii a căror tensiune
arterială nu este controlată în mod adecvat cu valsartan sau hidroclorotiazidă în monoterapie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Valsartan Hidroclorotiazida Torrent este un comprimat filmat o dată pe zi. Se
recomandă creşterea treptată a dozei pentru componentele individuale. În fiecare caz, creşterea treptată a
dozei pentru componentele individuale până la următoarea doză trebuie respectată pentru a reduce riscul
de hipotensiune arterială şi alte reacţii adverse.
La pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată în mod adecvat cu valsartan sau cu
hidroclorotiazidă în monoterapie poate fi luată în considerare trecerea directă, atunci când aceasta este
adecvată clinic, de la monoterapie la combinaţia fixată cu condiţia să fie respectată secvenţa de creştere
treptată a dozei recomandată pentru componentele individuale.
Răspunsul clinic la Valsartan Hidroclorotiazida Torrent trebuie evaluat după iniţierea tratamentului şi
dacă tensiunea arterială rămâne necontrolată, doza poate fi crescută prin creşterea oricărui component
până la o doză maximă de 320 mg valsartan şi 25 mg hidroclortiazidă.
Efectul antihipertensiv apare în decurs de două săptămâni de la iniţierea tratamentului.
3
La majoritatea pacienţilor, efectele maxime sunt observate în 4 săptămâni. Cu toate acestea, la unii
pacienţi, poate fi necesar un tratament de 4-8 săptămâni. Acest lucru trebuie luat în consideraţie în timpul
creşterii treptate a dozei.
Dacă după 8 săptămâni de tratament cu Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 320mg/25 mg nu se observă
un efect adițional semnificativ, trebuie luată în considerare asocierea unui alt medicament antihipertensiv
sau utilizarea unui medicament antihipertensiv alternativ (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 și 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (Rata de
filtrare glomerulară RFG ≥30 ml/min). Datorită componentei hidroclorotiazidă, Valsartan
Hidroclorotiazida Torrent este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă(RFG <30 ml / min)
și anurie (vezi pct. 4.3., 4.4 şi 5.2). Utilizarea concomitentă de valsartan cu aliskiren este contraindicată la
pacienții cu insuficiență renală (RFG <60 1,73 m2) (vezi pct. 4.3).
Diabetul zaharat
Utilizarea concomitentă de valsartan cu aliskiren este contraindicat la pacienţii cu diabet zaharat (vezi pct.
4.3).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată fără colestază, doza de valsartan nu trebuie
să depăşească 80 mg (vezi pct. 4.4). Nu este necesară ajustarea dozei de hidroclorotiazidă la pacienții cu
insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Datorită componentei valsartan. Valsartan
Hidroclorotiazida Torrent este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sau cu ciroză
biliară și colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2.).
Pacienți vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta
sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Mod de administrare
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent poate fi luat cu sau fără alimente, cu o cantitate suficientă de apă.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanțele active , alte medicamente derivate din sulfonamide sau la oricare
dintre excipienţi listate la secțiune 6,1.
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază.
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), anurie.
- Hipokaliemie, hiponatremie, hipercalcemie refractară şi hiperuricemie simptomatică.
- Administrarea concomitentă a Valsartan Hidroclorotiazidă Torrent cu medicamente care conţin
aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min
şi 1,73 m2 ) (vezi pct. 4.5 şi 5.1)
- Dializă
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Modificări ale concentraţiilor plasmatice de electroliţi
Valsartan
Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu,
substituente de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a
potasiului (heparină, etc.). Monitorizarea potasemiei trebuie avută în vedere dacă se consideră necesar.
Hidroclorotiazidă
Hipokaliemia a fost raportată în timpul tratamentului cu diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă. Se
recomandă monitorizarea frecventă a kaliemiei.
Tratamentul cu diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă a fost asociat cu hiponatremie şi alcaloză
hipocloremică. Tiazidicele, inclusiv hidroclorotiazida, cresc excreţia urinară de magneziu, care poate
determina hipomagneziemie. Excreţia de calciu este redusă de diureticele tiazidice. Acest lucru poate duce
la hipercalcemie.
Similar pacienţilor la care se administreazătratament cu diuretice, trebuie efectuată periodic, la intervale
corespunzătoare, determinarea concentraţiilor serice ale electroliţilor.
Pacienţii cu depleţie sodică şi/sau volemică
Pacienţii cărora li se administrează diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, trebuie monitorizaţi
pentru a decela semnele clinice de dezechilibru electrolitic sau hidric.
La pacienţii cu depleţie severă de sodiu şi/sau volemică cum sunt cei la care se administrează doze mari de
diuretice, pot să apară, în cazuri rare, hipotensiune arterială simptomatică după iniţierea tratamentului cu
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent. Depleţia de sodiu şi/sau volemică trebuie corectată înainte de
începerea tratamentului cu Valsartan Hidroclorotiazida Torrent.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică severă sau alte afecţiuni caracterizate prin stimularea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron
La pacienţii a căror funcţie renală poate fi dependentă de activitatea sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (de exemplu pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă) tratamentul cu inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare,
cu insuficienţă renală acută și / sau deces. Evaluarea pacienților cu insuficiență cardiacă sau infarct post-
miocardic trebuie întotdeauna să includă evaluarea funcției renale. Nu s-a studiat utilizarea de
că severă.
Prin urmare, nu poate fi exclus faptul că, datorită inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron,
administrarea de Valsartan Hidroclorotiazida Torrent poate fi asociată şi cu afectarea funcţiei renale.
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi.
Stenoza arterei renale
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent nu trebuie utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienţii cu
stenoză arterială renală bilaterală sau unilaterală sau cu stenoză a arterei renale pe rinichi unic, deoarece
uremia şi creatinenemia pot creşte la aceşti pacienţi.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţiir cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu Valsartan Hidroclorotiazida Torrent, deoarece
sistemul lor renină-angiotensină nu este activat.
Stenoza valvei mitrale sau aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
5
Similar altor vasodilatatoare, se recomandă prudenţă la pacienţii cu stenoză mitrală sau aortică sau
cardiomiopatie hipertrofică obstructivă (CMHO).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală cu clearance-ul creatininei ≥ 30 ml/min
(vezi pct 4.2). Se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice de potasiu, creatinină şi
acid uric atunci când se administrează Valsartan Hidroclorotiazida Torrent la pacienţii cu insuficienţă
renală.
Utilizarea concomitentă a ARA - inclusiv valsartan - sau de IECA cu aliskiren este contraindicată la
pacienții cu insuficiență renală (RFG dministrării de diureticele tiazidice (vezi pct.
4.8). Dacă apar reacţii de fotosensibilitate în timpul tratamentului, se recomandă oprirea tratamentului.
Dacă se consideră necesară reluarea administrării diureticului, se recomandă protejarea zonelor expuse la
soare sau raze UV artificiale.
Sarcină
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii.
În cazul în care continuarea terapiei cu ARA II nu este considerată esenţială, pacientele care intenţionează
să rămână gravide trebuie să treacă la un tratament antihipertensiv alternativ care au un profil de siguranţă
stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când se diagnostichează prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARA
II trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, trebuie iniţiat un tratament alternativ (vezi pct.4.3 şi 4.6).
6
Generale
Este necesară prudenţă la pacienţii care au prezentat în antecedente hipersensibilitate la alţi antagonişti ai
la hidroclorotiazidă apar cu mai mare
probabilitate la pacienţii cu alergii şi astm bronşic.
Glaucom acut cu unghi închis
Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, a fost asociată cu o reacție idiosincratică care rezultă în miopie
tranzitorie acută și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ debutul acut de scădere a acuității
vizuale sau durere oculară și apare de obicei câteva ore pe săptămâna de la inițierea medicamentului.
Glaucomul netratat cu unghi ascuțit inchis poate duce la pierderea permanenta a vederii.
Principalul tratament este reprezentat de întreruperea hidroclorotiazidei, cât mai rapid posibil. Poate fi
necesar de tratament medical sau chirurgical prompt pentru a fi luate în considerare în cazul în care
presiunea intraoculară rămâne necontrolată. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi
închis poate include o istorie a sulfonamidei sau alergie la penicilină.
Blocajul dublu al sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi conform cărora administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea
dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei
II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie
utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică
Utilizarea aliskirenului în combinație cu Valsartan Hidroclorotiazida Torrent este contraindicat la pacientii
cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG <60 1,73 m2) (vezi pct. 4.3).
Teste anti-doping:
Hidroclorotiazida conţinută în acest medicament poate determina rezultate pozitive ale testelor anti-
doping.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni posibile legate de valsartan şi hidroclorotiazidă
Asocieri nerecomandate
Litiu
Au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicităţii acestuia în timpul
administrării concomitente de inhibitori ai ECA şi tiazide, inclusiv hidroclorotiazidă. Având în vedere
lipsa experienţei privind administrarea concomitentă de litiu şi valsartan, această asociere nu este
recomandată. Dacă utilizarea acestei asocieri este considerată necesară, se recomandă monitorizarea
valorilor litemiei.
Asocieri care necesită precauţie
Alte medicamente antihipertensive
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent poate creşte efectul altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive
(de exemplu guanetidină, metildopa, vasodilatatori, inhibitori ai ECA, ARA, beta-blocante, blocante ale
canalelor de calciu și DRI).
7
Amine presoare (de exemplu noradrenalină, adrenalină)
Posibil răspuns scăzut la amine presoare. Semnificația clinică a acestui efect este incertă șinu suficient
pentru a exclude utilizarea lor.
Medicamente antiinflamatoare nesteriodiene (AINS), incluzând inhibitori selectivi COX-2, acid
acetilsalicilic ( >3g/zi) şi AINS neselective
AINS pot atenua efectul antihipertensiv atât al antagoniştilor angiotensinei II cât şi a hidroclorotiazidei,
dacă acestea sunt administrate concomitent. În plus, utilizarea concomitentă a Valsartan Hidroclorotiazida
Torrent şi AINS poate determina deteriorare a funcţiei renale şi creşterea concentraţiei plasmatice de
potasiu. Prin urmare, se recomandă monitorizarea funcţiei renale la începutul tratamentului, precum şi
hidratarea adecvată a pacientului.
Interacţiuni legate de valsartan
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) cu ARA, IECA sau aliskirenului
Este necesară prudență în timpul co-administrării ARA, inclusiv valsartan, cu alți agenți blocarea SRAA,
cum ar fi IECA sau aliskiren (vezi pct. 4.4).
Datele provenite din studiile clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse,
cum ar fi hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală
acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3,
4.4 şi 5.1).
Utilizarea concomitentă a antagoniștilor ai receptorilor angiotensinei (ARA) - inclusiv valsartan - sau a
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei-(IECA) cu aliskirenului la pacienții cu diabet zaharat sau
insuficiență renală (RFG <60 ml/min/1.73m2) este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Asocieri nerecomandate
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente cu potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu şi alte
substanţe care pot determina creşterea concentraţieiplasmatice de potasiu
Dacă este necesară administrarea unui medicament care influenţează concentraţia plasmatică a potasiului,
în asociere cu valsartan, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de potasiu.
Transportatori
Datele in vitro indică faptul că valsartanul este un substrat hepatic transportator al absorbtiei
OATP1B1/OATP1B3 și transportorul de eflux hepatic MRP2. Relevanța clinică a acestei constatări nu
este cunoscută. Administrarea concomitentă de inhibitori ai transportorului de absorbție (de exemplu,
rifampicină, ciclosporină) sau transportorului de eflux (de exemplu, ritonavir) poate crește expunerea
sistemică la valsartan. Procedați cu atenție adecvată la inițierea sau după întreruperea tratamentului
concomitent cu astfel de medicamente.
Fără interacţiuni
În studiile privind interacţiunile medicamentoase cu valsartan, nu s-au evidenţiat interacţiuni semnificative
clinic cu valsartan sau oricare din următoarele medicamente: cimetidină, warfarină, furosemidă, digoxină,
atenolol, indometacină, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă. Digoxina şi indometacina pot
interacţiona cu componenta hidroclorotiazidă a Valsartan Hidroclorotiazida Torrent (vezi interacţiuni
legate de hidroclorotiazidă).
8
Interacţiuni legate de hidroclorotiazidă
Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Medicamente afectează nivelul de potasiu seric.
Dacă aceste medicamente sunt prescrise în asociere cu combinaţia hidroclorotiazidă-valsartan, se
recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de potasiu. (vezi pct. 4.4).
Medicamente care pot induce torsada vârfurilorAntiaritmice din clasa I-a (de exemplu chinidină,
hidrochinidină, disopiramidă)
Antiaritmice din clasa a III-a (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)
Unele antipsihotice (de exemplu tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină,
ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol)
Altele: (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, ketanserină, mizolastină,
pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v)
Având în vedere riscul de hipokaliemie, hidroclorotiazida trebuie administrată cu prudenţă atunci când
este asociată cu medicamente care pot induce torsada vârfurilor, în special clasa I și clasa a III a de
antiaritmice și unele antipsihotice.
Medicamente care influențează nivelul de sodiu seric
Efectul hiponatremiei al diureticelor poate fi intensificat prin administrarea concomitentă de medicamente,
cum ar fi antidepresive, antipsihotice, antiepileptice etc. Se recomandă prudență în administrarea pe
termen lung a acestor medicamente.
Glicozide digitalice
Hipokaliemia sau hipomagnezemia induse de tiazidice pot să apară ca reacţii adverse, favorizând
declanşarea aritmiilor cardiace induse de digitalice (vezi pct. 4,4).
Săruri de calciu şi vitamina D
Administrarea de diuretice tiazidice inclusiv hidroclorotiazidă, cu vitamina D sau săruri de calciu poate
accentua creşterea calcemiei. Administrarea concomitentă cu diuretice tiazidice, cu săruri de calciu poate
provoca hipercalcemie la pacienții cu predispoziție pentru hipercalcemie (de exemplu hiperparatiroidism,
malignitate sau condiții mediate de vitaminaD), prin cresterea reabsorbtiei tubulare de calciu.
Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale şi insulină)
Tiazida poate altera toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei de medicament antidiabetic.
Metformina trebuie utilizată cu prudenţă datorită riscului de acidoză lactică indusă de o posibilă
insuficienţă renală funcţională legată de hidroclorotiazidă.
Beta-blocante şi diazoxid
Utilizarea concomitentă de diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, cu beta-blocante poate creşte
riscul hiperglicemiei. Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, pot accentua efectul hiperglicemiant
al diazoxidei.
Medicamente utilizate în tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)
Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentelor uricozurice, deoarece hidroclorotiazida poate creşte
concentraţia plasmatică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecidă sau de
sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice, incluzând hidroclorotiazidă, poate
creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.
Medicamente anticolinergice și alte medicamente care afectează motilitatea gastrică
Medicamentele anticolinergice (de exemplu atropină, biperiden) pot creşte biodisponibilitatea diureticelor
de tip tiazidic, aparent datorită unei scăderi a motilităţii gastrointestinale şi a vitezei de golire a
9
stomacului. În schimb, se anticipează că medicamente prokinetice, cum ar fi cisaprida poate reduce
biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic.
Amantadină
Tiazidele, incluzândv hidroclorotiazida, pot creşte riscul de reacţii adverse cauzate de amantadină.
Rășini schimbătoare de ioni
Absorbţia diureticelor tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, este scăzută cu colestiramină sau colestipol.
Acest lucru ar putea duce la efectele sub-terapeutice ale diureticelor tiazidice. Totuși, este necesară
eșalonarea dozei de hidroclorotiazidă și rășină astfel încât hidroclorotiazida este administrată la cel puțin 4
ore înainte sau 4-6 ore după administrarea de rășinilor ar putea minimiza interacțiunea.
Medicamente citotoxice
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot reduce eliminarea renală a medicamentelor citotoxice (de
exemplu ciclofosfamidă, metotrexat) şi pot accentua efectele mielosupresive ale acestora.
Miorelaxante antidepolarizante (de exemplu tubocurarină)
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot accentua acţiunea relaxantelor musculaturii scheletice, cum ar fi
curarizantele.
Ciclosporină
Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate creşte riscul hiperuricemiei şi complicaţiilor de tipul gutei.
Alcool, barbiturice sau narcotice
Administrarea concomitentă a diuretice tiazidice, cu substanțe care au, de asemenea, efectul de scădere a
tensiunii arteriale (de exemplu, prin reducerea activității compătimitoare aa sistemului nervos central sau
activității de vasodilatație directa) poate potența hipotensiunea ortostatică.
Metildopa
La pacienţii care au urmat tratament concomitent cu metildopa şi hidroclorotiazidă au fost raportate cazuri
izolate de anemie hemolitică.
Carbamazepină
Pacienţii cărora li se administrează concomitent hidroclorotiazidă şi carbamazepină pot dezvolta
hiponatremie. Prin urmare, aceşti pacienţi trebuie atenţionaţi asupra posibilităţii de apariţie a reacţiilor
hiponatremice şi trebuie monitorizaţi corespunzător.Substanţe de contrast iodate
În caz de deshidratare indusă de diuretice, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special în
cazul administrării de doze mari de substanţe de contrast iodate. Pacienţii trebuie rehidrataţi înainte de
administrarea substanţelor de contrast iodate.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Valsartan
Utilizarea antagonştilor de receptori ai angiotensinei II (ARA II) nu este recomandată în primul trimestru
de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARA II este contraindicată pe parcursul celui de-al doilea şi celui de-
al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitorii ECA în primul
trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o mică creştere a riscului.
Deşi nu există date epidemiologice provenite din studii clinice controlate privind riscul indus de utilizarea
ARA II, pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazurilor în care
continuarea tratamentului cu ARA II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână
gravide trebuie să treacă la un tratament antihipertensiv alternativ cu medicamente care au un profil de
10
siguranţă cunoscut pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când prezenţa sarcinii este diagnosticată,
tratamentul cu ARA II trebuie imediat întrerupt şi, dacă este cazul, trebuie instituit un tratament alternativ.
Expunerea la tratamentul cu ARA II în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce
toxicitate fetală la om (diminuarea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării craniene) şi
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3 Date
preclinice de siguranţă). În cazul în care expunerea la ARA II a avut loc începând cu cel de-al doilea
trimestru de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ale căror mame au utilizat ARA II trebuie monitorizaţi atent pentru a decela apariţia hipotensiunii
arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazidă
Există o experienţă limitată în ceea ce priveşte administrarea hidroclorotiazidei în timpul sarcinii, în
special în primul trimestru de sarcină. Studiile la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida traversează
bariera feto-placentară. Pe baza mecanismului farmacologic de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea sa
în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină poate compromite circulaţia fetoplacentară şi
poate determina efecte fetale şi neonatale, cum ar fi icter, dezechilibre electrolitice şi trombocitopenie.
Alăptarea
Nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea valsartan în timpul alăptării. Hidroclorotiazida se excretă
în laptele uman. Prin urmare, utilizarea Valsartan Hidroclorotiazida Torrent în timpul alăptării nu este
recomandată. Se recomandă utilizarea unor tratamente alternative cu profil de siguranţă mai bine stabilite,
în special în timpul alăptării unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur.
Fertilitatea
Valsartanul nu are efecte adverse asupra performanţei funcţiei de reproducere la masculii sau femelele
de şobolan, la doze orale de până la 200 mg/kg şi zi. Această doză este de 6 ori mai mare decât doza
maximă recomandată la om calculată pe bază de mg/m
2
(calculele presupun o doză orală de 320 mg/ zi şi o
masă corporală a pacientului de 60 kg).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectul combinaţiei valsartan/hidroclorotiazidă asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie avut
în vedere că pot să apară, ocazional, ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate în studiile clinice şi rezultatele analizelor de laborator care apar mai frecvent în
cazul combinaţiei valsartan/hidroclorotiazidă comparativ cu placebo precum şi raportările individuale
după punerea pe piaţă sunt prezentate mai jos clasificate în funcţie de aparate, sisteme şi organe. Reacţiile
adverse cunoscute că apar pentru fiecare component administrat individual dar care nu au fost observate în
studiile clinice pot să apară în timpul tratamentului cu valsartan/hidroclorotiazidă.
Reacţiile adverse la medicament sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente întâi, utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000
şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în
ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabel 1. Frecvenţa reacţiilor adverse la valsartan/hidroclorotiazidă
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente Deshidratare
11
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte rare Ameţeală
Mai puţin frecvente Parestezie
Cu frecvenţă necunoscută Sincopă
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente Vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Tinitus
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Cu frecvenţă necunoscută Edem pulmonar non-cardiogen
Tulburări gastro-intestinale
Foarte rare Diaree
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente Mialgie
Foarte rare Artralgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Fatigabilitate
Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă necunoscută Concentraţii plasmatice crescute ale acidului uric, bilirubinei şi
creatininei, hipokaliemie, hiponatremie, creşterea ureei sanguine,
neutropenie
Informaţii suplimentare despre componentele individuale
Reacţiile adverse raportate anterior cu unul din componentele individuale pot fi, de asemenea, reacţii
adverse potenţiale pentru combinaţia valsartan/hidroclorotiazidă, deşi nu au fost observate în studiile
clinice sau în perioada de după punerea pe piaţă.
Tabel 2. Frecvenţa reacţiilor adverse la valsartan
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Scădere a hemoglobinei, a hematocritului, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Alte reacţii de hipersensibilitate/alergice inclusiv boala
serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, hiponatremie
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
12
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente Durere abdominală
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor enzimelor funcţionale hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală
Tabel 3. Frecvenţa reacţiilor adverse la hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida a fost prescrisă pe scară largă timp de mulţi ani, frecvent în doze mai mari decât cele
administrate utilizând combinaţia valsartan/hidroclorotiazidă. Următoarele reacţii adverse au fost raportate
la pacienţi trataţi cu diuretice tiazidice în monoterapie, incluzând hidroclorotiazida:
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare Trombocitopenie uneori cu purpură
Foarte rare Agranulocitoză, leucopenie, anemie
hemolitică, supresie medulară, eșec
Cu frecvență necunoascuă Anemie aplastică
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare Reacţii de hipersensibilitate
Tulburări metabolice și de nutriție
Foarte frecvente Hipokaliemie, creșterea lipidelor din sange
(în special la doze mai mari)
Frecvente Hiponatremie, hipomagneziemie,
hiperuricemie
Rare Hipercalcemie, hiperglicemie, glicozurie și
agravarea a starii metabolice diabetice
Foarte rare Alcaloză hipocloremică
Tulburări psihice
Rare Depresie, tulburări de somn
Tulburări ale sistemului nervos
Rare Cefalee, amețeli, parestezii
Tulburări oculare
Rare Insuficiență vizuală
Cu frecventa necunoascuta Glaucom acut cu unghi închis
Tulburări cardiace
Rare Aritmii cardiace
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială ortostatică
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte rare Detresă respiratorie incluzând pneumonie şi
edem pulmonar
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Lipsa apetitului alimentar, greaţă uşoară şi
vărsături
13
Rare Constipaţie, disconfort gastrointestinal,
diaree
Foarte rare Pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Rare Colestază intrahepatică sau icter
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Urticarie şi alte forme de erupţii cutanate
Rare Fotosensibilizare
Foarte rare Vasculită necrozantă şi necroliză
epidermică toxică, reacţii asemănătoare
lupususului eritematos cutanat, reactivarea
lupusului eritematos cutanat
Cu frecventă necunoscută Eritem multiform
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Cu frecventă necunoscută Febră, astenie
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
Cu frecventă necunoscută
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente Impotenţă
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu valsartan poate determina hipotensiune arterială semnificativă care poate determina
scăderea nivelului stării de conştienţă, colaps circulator şi/sau şoc. În plus, pot să apară următoarele semne
şi simptome datorită unui supradozaj al componentei hidroclorotiazidă: greaţă, somnolenţă, hipovolemie şi
tulburări electrolitice asociate cu aritmii cardiace şi spasme musculare.
Tratament
Măsurile terapeutice depind de momentul ingestiei şi de tipul şi severitatea simptomelor, stabilizarea
parametrilor circulatori fiind de primă importanţă.
Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie plasat în poziţie de decubit dorsal şi trebuie
administrate rapid suplimente de sare şi volum.
Valsartanul nu poate fi eliminat prin hemodializă, din cauza legării în roporţie mare de proteinele
plasmatice, în timp ce eliminarea hidroclorotiazidei se poate realiza prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor de angiotensină II şi diuretice, valsartan şi diuretice;
codul ATC: C09DA03
14
Valsartan/hidroclorotiazidă
Valsartan 80 mg/Hidroclorotiazidă 12,5 mg
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, cu comparator activ, efectuat la pacienţi cu hipertensiune
arterială inadecvat controlată prin tratamentul cu hidroclorotiazidă 12,5 mg, s-au observat scăderi
semnificativ mai mari ale TA sistolice/diastolice medii în cazul administrării combinaţiei
valsartan/hidroclorotiazidă 80/12,5 mg (14,9/11,3 mm Hg) comparativ cu administrarea de
hidroclorotiazidă 12,5 mg (5,2/2,9 mm Hg) şi hidroclorotiazidă 25 mg (6,8/5,7 mm Hg). În plus, un
procent semnificativ mai mare de pacienţi au răspuns (TA diastolică <90 mm Hg sau o reducere ≥10 mm
Hg) la valsartan/hidroclorotiazidă 80/12,5 mg (60%) comparativ cu administrarea de hidroclorotiazidă
12,5 mg (25%) şi hidroclorotiazidă 25 mg (27%).
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, cu comparator activ, efectuat la pacienţi cu hipertensiune
arterială inadecvat controlată prin tratamentul cu valsartan 80 mg, s-au observat scăderi semnificativ mai
mari ale TA sistolice/diastolice medii în cazul administrării combinaţiei valsartan/hidroclorotiazidă
80/12,5 mg (9,8/8,2 mm Hg) comparativ cu administrarea de valsartan 80 mg (3,9/5,1 mm Hg) şi valsartan
160 mg (6,5/6,2 mm Hg). În plus, un procent semnificativ mai mare de pacienţi au răspuns (TA diastolică
<90 mm Hg sau o reducere ≥10 mm Hg) la valsartan/hidroclorotiazidă 80/12,5 mg (51%) comparativ cu
administrarea de valsartan 80 mg (36%) şi valsartan 160 mg (37%).
Într-un studiu clinic, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu design factorial, care a comparat diverse
combinaţii de doze de valsartan/hidroclorotiazidă cu componentele individuale respective, s-au observat
scăderi semnificativ mai mari ale TA sistolice/diastolice medii în cazul administrării combinaţiei
valsartan/hidroclorotiazidă 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) comparativ cu placebo (1,9/4,1 mm Hg) şi
hidroclorotiazida 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) sau valsartanul 80 mg (8,8/8,6 mm Hg) în monoterapie. În
plus, un procent semnificativ mai mare de pacienţi au răspuns (TA diastolică <90 mm Hg sau o reducere
≥10 mm Hg) la valsartan/hidroclorotiazidă 80/12,5 mg (64%) comparativ cu placebo (29%) şi
hidroclorotiazidă (41%).
Valsartan 160 mg/Hidroclorotiazidă 12,5 mg
Într-un studiu clinic dublu orb, randomizat, cu comparator activ, efectuat la pacienţi cu hipertensiune
arterială inadecvat controlată prin tratamentul cu hidroclorotiazidă 12,5 mg, au fost observate reduceri
semnificativ mai mari ale TA sistolice/diastolice medii în cazul administrării combinaţiei
valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (12,4/7,5 mm Hg) comparativ cu hidroclorotiazidă 25 mg (5,6/2,1
mm Hg). În plus, un procent semnificativ mai mare de pacienţi au răspuns (TA <140/90 mm Hg sau o
reducere a TAS ≥20 mm Hg sau o reducere a TAD ≥10 mm Hg) la administrarea de
valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (50%), comparativ cu administrarea de hidroclorotiazidă 25 mg
(25%).
Într-un studiu clinic dublu orb, randomizat, cu comparator activ, efectuat la pacienţi cu hipertensiune
arterială inadecvat controlată prin tratamentul cu valsartan 160 mg, au fost observate reduceri semnificativ
mai mari ale TA sistolice/diastolice medii atât în cazul administrării combinaţiei
valsartan/hidroclorotiazidă 160/25 mg (14,6/11,9 mm Hg), cât şi în cazul administrării combinaţiei
valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (12,4/10,4 mm Hg), comparativ cu valsartan 160 mg (8,7/8,8 mm
Hg). De asemenea, diferenţa între scăderile TA în cazul dozei de 160/25 mg şi dozei de 160/12,5 mg a
atins o semnificaţie statistică. În plus, un procent semnificativ mai mare de pacienţi au răspuns (TA
diastolică <90 mm Hg sau o reducere ≥10 mmHg) la administrarea de valsartan/hidroclorotiazidă 160/25
mg (68%) şi 160/12,5 mg (62%), comparativ cu administrarea de valsartan 160 mg (49%).
Într-un studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat placebo, cu design factorial, care a comparat diverse
combinaţii de doze de valsartan/hidroclorotiazidă cu componentele individuale respective, s-au observat
reduceri semnificativ mai mari ale TA sistolice/diastolice medii în cazul administrării combinaţiei
15
valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (17,8/13,5 mm Hg) şi160/25 mg (22,5/15,3 mm Hg) comparativ
cu placebo (1,9/4,1 mm Hg) şi cu componentele respective administrate în monoterapie, adică
hidroclorotiazidă 12,5 mg (7,3/7,2 mm Hg), hidroclorotiazidă 25 mg (12,7/9,3 mm Hg) şi valsartan 160
mg (12,1/9,4 mm Hg). În plus, un procent semnificativ mai mare de pacienţi au răspuns (TA diastolică
<90 mm Hg sau o reducere ≥10 mm Hg) la administrarea de valsartan/hidroclorotiazidă 160/25 mg (81%)
şi valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (76%), comparativ cu placebo (29%) şi componentele
respective administrate în monoterapie, adică hidroclorotiazidă 12,5 mg (41%), hidroclorotiazidă 25 mg
(54%) şi valsartan 160 mg (59%).
Valsartan 160 mg/Hidroclorotiazidă 25 mg
Într-un studiu clinic dublu orb, randomizat, cu comparator activ, efectuat la pacienţi cu hipertensiune
arterială inadecvat controlată prin tratamentul cu hidroclorotiazidă 12,5 mg, au fost observate reduceri
semnificativ mai mari ale TA sistolice/diastolice medii în cazul administrării combinaţiei
valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (12,4/7,5 mm Hg) comparativ cu hidroclorotiazidă 25 mg (5,6/2,1
mm Hg). În plus, un procent semnificativ mai mare de pacienţi au răspuns (TA <140/90 mm Hg sau o
reducere a TAS ≥20 mm Hg sau o reducere a TAD ≥10 mm Hg) la administrarea de
valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (50%), comparativ cu administrarea de hidroclorotiazidă 25 mg
(25%).
Într-un studiu clinic dublu orb, randomizat, cu comparator activ, efectuat la pacienţi cu hipertensiune
arterială inadecvat controlată prin tratamentul cu valsartan 160 mg, au fost observate reduceri semnificativ
mai mari ale TA sistolice/diastolice medii atât în cazul administrării combinaţiei
valsartan/hidroclorotiazidă 160/25 mg (14,6/11,9 mm Hg), cât şi în cazul administrării combinaţiei
valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (12,4/10,4 mm Hg), comparativ cu valsartan 160 mg (8,7/8,8 mm
Hg). De asemenea, diferenţa între scăderile TA în cazul dozei de 160/25 mg şi dozei de 160/12,5 mg a
atins o semnificaţie statistică. În plus, un procent semnificativ mai mare de pacienţi au răspuns (TA
diastolică <90 mm Hg sau o reducere ≥10 mmHg) la administrarea de valsartan/hidroclorotiazidă 160/25
mg (68%) şi 160/12,5 mg (62%), comparativ cu administrarea de valsartan 160 mg (49%).
Într-un studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat placebo, cu design factorial, care a comparat diverse
combinaţii de doze de valsartan/hidroclorotiazidă cu componentele individuale respective, s-au observat
reduceri semnificativ mai mari ale TA sistolice/diastolice medii în cazul administrării combinaţiei
valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (17,8/13,5 mm Hg) şi160/25 mg (22,5/15,3 mm Hg) comparativ
cu placebo (1,9/4,1 mm Hg) şi cu componentele respective administrate în monoterapie, adică
hidroclorotiazidă 12,5 mg (7,3/7,2 mm Hg), hidroclorotiazidă 25 mg (12,7/9,3 mm Hg) şi valsartan 160
mg (12,1/9,4 mm Hg). În plus, un procent semnificativ mai mare de pacienţi au răspuns (TA diastolică
<90 mm Hg sau o reducere ≥10 mm Hg) la administrarea de valsartan/hidroclorotiazidă 160/25 mg (81%)
şi valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (76%), comparativ cu placebo (29%) şi componentele
respective administrate în monoterapie, adică hidroclorotiazidă 12,5 mg (41%), hidroclorotiazidă 25 mg
(54%) şi valsartan 160 mg (59%).
Valsartan 320 mg/Hidroclorotiazidă 12,5 mg
Într-un studiu clinic controlat activ, randomizat, dublu-orb, la pacienţii care nu au fost controlaţi adecvat
cu valsartan 320 mg, au fost observate reduceri semnificativ mai mari a TA sistolice/diastolice cu
asocierea de valsartan/ hidroclorotiazidă 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) şi valsartan/hidroclorotiazidă
320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) comparativ cu valsartan 320 mg (6,1/5,8 mmHg).
Diferenţa între reducerea TA dintre dozele de 320/25 mg şi 320/12.5 mg au avut, de asemenea
semnificaţie statistică. În plus, un procent semnificativ mai mare de pacienţi au răspuns (TA diastolică <90
mmHg sau reducerea ≥10 mmHg) la tratamentul cu valsartan/ hidroclorotiazidă 320/25 mg (75%) şi
320/12,5 mg (69%) comparativ cu valsartan 320 mg (53%).
Într-un studiu clinic placebo controlat, randomizat, dublu-orb, cu design factorial care a comparat doze
variate din asocierea valsartan/hidroclorotiazidă cu componentele lor, au fost observate reduceri
16
semnificativ mai mari a TA sistolice/diastolice cu asocierea valsartan/hidroclorotiazidă 320/12,5 mg
(21,7/15,0 mmHg) şi 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg), comparativ cu placebo (7,0/5,9 mmHg) şi respectiv,
monoterapie, de exemplu hidroclorotiazidă 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hidroclorotiazidă 25 mg (14,5/10,8
mmHg) şi valsartan 320 mg (13,7/11,3 mmHg). În plus, au răspuns un procent semnificativ mai mare de
pacienţi (TA diastolică <90 mmHg sau reducerea ≥10 mmHg) trataţi cu valsartan/ hidroclorotiazidă
320/25 mg (85%) şi valsartan/ hidroclorotiazidă 320/12,5 mg (83%) comparativ cu placebo (45%) şi
respectiv, monoterapie, de exemplu hidroclorotiazidă 12,5 mg (60%), hidroclorotiazidă 25 mg (66%) şi
valsartan 320 mg (69%).
Valsartan 320 mg/Hidroclorotiazidă 25 mg
Într-un studiu clinic controlat activ, randomizat, dublu-orb, la pacienţii care nu au fost controlaţi adecvat
cu valsartan 320 mg, au fost observate reduceri semnificativ mai mari a TA sistolice/diastolice cu
asocierea de valsartan/ hidroclorotiazidă 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) şi valsartan/hidroclorotiazidă
320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) comparativ cu valsartan 320 mg (6,1/5,8 mmHg).
Diferenţa între reducerea TA dintre dozele de 320/25 mg şi 320/12.5 mg au avut, de asemenea
semnificaţie statistică. În plus, un procent semnificativ mai mare de pacienţi au răspuns (TA diastolică <90
mmHg sau reducerea ≥10 mmHg) la tratamentul cu valsartan/ hidroclorotiazidă 320/25 mg (75%) şi
320/12,5 mg (69%) comparativ cu valsartan 320 mg (53%).
Într-un studiu clinic placebo controlat, randomizat, dublu-orb, cu design factorial care a comparat doze
variate din asocierea valsartan/hidroclorotiazidă cu componentele lor, au fost observate reduceri
semnificativ mai mari a TA sistolice/diastolice cu asocierea valsartan/hidroclorotiazidă 320/12,5 mg
(21,7/15,0 mmHg) şi 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg), comparativ cu placebo (7,0/5,9 mmHg) şi respectiv,
monoterapie, de exemplu hidroclorotiazidă 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hidroclorotiazidă 25 mg (14,5/10,8
mmHg) şi valsartan 320 mg (13,7/11,3 mmHg). În plus, au răspuns un procent semnificativ mai mare de
pacienţi (TA diastolică <90 mmHg sau reducerea ≥10 mmHg) trataţi cu valsartan/ hidroclorotiazidă
320/25 mg (85%) şi valsartan/ hidroclorotiazidă 320/12,5 mg (83%) comparativ cu placebo (45%) şi
respectiv, monoterapie, de exemplu hidroclorotiazidă 12,5 mg (60%), hidroclorotiazidă 25 mg (66%) şi
valsartan 320 mg (69%).
Toate concentrațiile ale valsartan / hidroclorotiazidă comprimate filmate
În studiile clinice controlate cu valsartan + hidroclorotiazidă au apărut scăderi dependente de doză ale
potasiului seric. Scăderi ale potasiului seric au apărut mult mai frecvent la pacienţii cărora li s-a
administrat hidroclorotiazidă 25 mg decât cei cărora li s-a administrat hidroclorotiazidă 12,5 mg. În
studiile clinice controlate cu valsartan + hidroclorotiazidă, efectul hidroclorotiazidei de scădere a
concentraţiei plasmatice a potasiului a fost atenuat de efectul valsartanului de economisire a potasiului.
Efectele benefice ale valsartanului în asociere cu hidroclorotiazidă asupra mortalităţii cardiovasculare şi
morbidităţii sunt necunoscute în prezent.
Studiile epidemiologice au arătat că, tratamentul de lungă durată cu hidroclorotiazidă reduce riscul
mortalităţii cardiovasculare şi morbidităţii.
Valsartan
Valsartanul este un antagonist activ şi specific, pe cale orală, al receptorului angiotensinei II (Ang II).
Acesta acţionează selectiv asupra subtipului de receptori AT
1 care sunt responsabili de acţiunile cunoscute
ale angiotensinei II. Creşterea concentraţiei plasmatice de Ang II ca urmare a blocării receptorilor AT
1 de
către valsartan poate stimula receptorul AT
2 neblocat, ceea ce pare să contrabalanseze efectul la nivelul
receptorului AT
1. Valsartan nu exercită nicio activitate de agonist parţial la nivelul receptorului AT1 şi are
o afinitate mult mai mare (de aproximativ 20000 de ori) pentru receptorul AT
1 decât pentru receptorul
AT
2. Valsartanul nu este cunoscut a se lega de sau a bloca alţi receptori hormonali sau canale ionice
cunoscute ca fiind importante în reglarea cardiovasculară.
17
Valsartanul nu inhibă ECA, cunoscută şi sub numele de kininaza II, care transformă Ang I în Ang II şi
degradează bradikinina. Deoarece nu există niciun efect asupra ECA şi nici de potenţare a bradikininei sau
a substanţei P, este puţin probabil ca antagoniştii angiotensinei II să determine tuse. În studiile clinice în
care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei uscate a fost semnificativ mai mică
(P buminurie, s-a demonstrat că valsartanul
reduce eliminarea urinară a albuminei. Studiul MARVAL (Reducerea microalbuminuriei cu valsartan) a
evaluat reducerea eliminării urinare de albumină (EUA) în cazul valsartan (80-160 mg/o dată pe zi) în
comparativ cu tratamentul cu amlodipină (5-10 mg/o dată pe zi) la 332 de pacienţi cu diabet zaharat tip 2
(vârstă medie 58 ani; 265 bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 µg/min; amlodipină: 55,4 µg/min),
având tensiunea arterială normală sau hipertensiune arterială şi funcţie renală păstrată (creatininemie mg de valsartan au determinat reduceri
clinic relevante ale UEA pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2.
Două studii extinse, randomizate, controlate ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/ Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
18
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor
angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/
Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare
în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un
tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu
diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost
încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul
vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a
administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi
evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au
fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în
care s-a administrat placebo.
Hidroclorotiazidă
Locul de acţiune al diureticelor tiazidice este, în principal, la nivelul tubului contort distal renal. S-a
demonstrat că există un receptor cu afinitate crescută în cortexul renal ca loc de legare principal pentru
acţiunea diureticelor tiazidice, precum şi pentru inhibarea transportului NaCl în tubul contort distal.
Mecanismul de acţiune al tiazidelor constă în inhibarea mecanismului simport de transport al ionilor
Na
+/Cl-, probabil prin competiţia pentru situsul Cl-, astfel afectând mecanismele electrolitice de
reabsorbţie: în mod direct cresc eliminarea de sodiu şi clor într-o proporţie aproximativ egală, şi indirect,
prin această acţiune diuretică scad volumul plasmatic, cu creşterea consecutivă a activităţii reninei
plasmatice, secreţiei de aldosteron şi pierderea urinară de potasiu, precum şi scăderea concentraţiilor
plasmatice ale potasiului. Legătura renină-aldosteron este mediată de angiotensina II, deci odată cu
administrarea concomitentă de valsartan scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului este mai puţin
pronunţată decât cea observată în cazul administrării de hidroclorotiazidă în monoterapie.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Valsartan/hidroclorotiazidă
Biodisponibilitatea sistemică a hidroclorotiazidei este redusă cu aproximativ 30% în cazul administrării
concomitente cu valsartan. Parametrii cinetici ai valsartanului nu sunt modificaţi în mod semnificativ de
administrarea concomitentă cu hidroclorotiazidă. Această interacţiune observată nu are niciun impact
asupra utilizării în combinaţie a valsartanului şi hidroclorotiazidei, având în vedere că studiile clinice
controlate au demonstrat un efect antihipertensiv cert, mai mare decât cel obţinut administrând în cazul
administrării fiecăruia dintre cele două medicament în monoterapie sau în cazul administrării placebo.
Valsartan
Absorbţie
După administrarea orală de valsartan în monoterapie, concentraţiile plasmatice maxime de valsartan sunt
atinse în 2-4 ore. Biodisponibilitatea medie absolută este de 23%. Alimentele scad expunerea (măsurată
prin ASC) la valsartan cu aproximativ40% şi concentraţia plasmatică maximă (C
max) cu aproximativ 50%,
deşi la aproximativ 8 ore de la administrarea dozei concentraţiile plasmatice de valsartan sunt similare atât
în cazul administrării cu alimente cât şi în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar. Această
reducere a ASC nu este însă însoţită de o reducere semnificativă clinic a efectului terapeutic şi, prin
urmare, valsartanul poate fi administrat cu sau fără alimente.
19
Distribuţie
Volumul de distribuţie la starea de echilibru pentru valsartan după administrare intravenoasă este de
aproximativ 17 litri, indicând faptul că valsartanul nu se distribuie extensiv în ţesuturi. Valsartanul se
leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97%), în principal albumina serică.
Metabolizare
Valsartan nu este metabolizat în proporţie mare, astfel încât numai aproximativ 20% din doză se regăseşte
sub formă de metaboliţi. A fost identificat în plasmă un metabolit hidroxi în concentraţii mici (mai puţin
de 10% din ASC pentru valsartan). Acest metabolit este inactiv din punct de vedere farmacologic.
Eliminare
Valsartanul se caracterizează printr-o cinetică multiexponenţială (t
½α ătățire în medie de la 6 la 15 ore în faza
de eliminare finală. Nu există nici o modificare în cinetica hidroclorotiazidei la administrări repetate, iar
acumularea este minimă când se administrează o dată pe zi. Mai mult de 95% din doza absorbită se
excretă sub formă de compus nemodificat în urină. Clearance-ul renal este compus din filtrare pasivă și
secreție activă la nivelul tubilor renali
Grupe speciale de pacienţi
Pacienți în vârsta i
La unii subiecţi vârstnici s-a observat o expunerii sistemice la valsartan uşor crescută comparativ cu
subiecţii tineri; Cu toate acestea,această observaţie nu s-a dovedit a avea vreo semnificaţie clinică.
Date limitate sugerează scăderea clearance-ului sistemic al hidroclorotiazidei, atât la subiecţii vârstnici
sănătoşi cât şi la cei cu hipertensiune arterială, comparativ cu subiecţii tineri sănătoşi.
Insuficienţă renală
La doza recomandată de valsartan/hidroclorotiazidă nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cuo rata
de filtrare glomerulara (RFG)de 30-70 ml/min.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min) şi la pacienţii care efectuează şedinţe de
dializă, nu sunt disponibile date pentru valsartan/hidroclorotiazidă. Valsartanul se leagă în proporţie mare
20
de proteinele plasmatice şi nu se elimină prin dializă, în timp ce eliminarea hidroclorotiazidei se va realiza
prin dializă.
În cazul prezenței insuficienței renale, apogeul nivelului mediu plasmatic și al ASC de hidroclorotiazidă
este crescut și rata de excreție urinară este redusă.
La pacienții cu insuficiență renală ușoară până la
moderată, a fost observată o creștere de 3 ori a ASC hidroclorotiazidei. La pacienții cu insuficiență renală
severă, a fost observată o creștere de 8 ori a ASC. Hidroclorotiazida este contraindicat la pacienții cu
insuficiență renală severă (vezi pct. 4.3)
Insuficienţă hepatică
În cadrul unui studiu privind farmacocinetica la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (n=6) până la
moderată (n=5), expunerea la valsartan a fost de aproximativ 2 ori mai mare comparativ cu voluntarii
sănătoşi. Nu există date disponibile privind utilizarea valsartanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă (vezi pct. 4.3). Boala hepatică nu influenţează în mod semnificativ farmacocinetica
hidroclorotiazidei. (vezi pct.4,2 și 4,4)
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea potenţială a combinaţiei valsartan/hidroclorotiazidă după administrare orală a fost investigată
la şobolani şi maimuţe marmoset în studii cu durata de până la şase luni. Nu a rezultat nicio constatare
care să excludă utilizarea dozelor terapeutice la om.
Modificările produse de combinaţie în studiile privind toxicitatea după administrare de doze repetate sunt,
cel mai probabil, cauzate de componenta valsartan. Organul ţintă din punct de vedere toxicologic a fost
rinichiul, efectul fiind mai accentuat la maimuţele marmoset faţă de şobolan. Combinaţia a determinat
apariţia de leziuni renale (nefropatie cu bazofilie tubulară, creşterea concentraţiilor plasmatice de uree,
creatinină şi potasiu, creşteri ale volumului de urină şi a electroliţilor urinari la administrarea de valsartan
30 mg/kg şi zi şi hidroclorotiazidă 9 mg/kg şi zi la şobolani şi 10 + 3 mg/kg şi zi la maimuţe marmoset),
probabil prin afectarea hemodinamicii renale.La şobolan aceste doze reprezintă de 0,9, respectiv de 3,5 ori
doza maximă recomandată la oameni (DMRO) de valsartan şi hidroclorotiazidă calculată în mg/m
2. La
maimuţele marmoset, aceste doze au reprezentat de 0,3, respectiv de 1,2 ori doza maximă recomandată la
om (DMRO) de valsartan şi hidroclorotiazidă calculată în mg/m
2. (Calculele presupun o doză orală de 320
mg/zi valsartan în combinaţie cu 25 mg/zi hidroclorotiazidă şi un pacient de 60 kg).
Doze mari din combinaţia valsartan + hidroclorotiazidă au determinat o scădere a indicilor eritrocitari
(numărul de eritrocite, hemoglobină, hematocrit, de la 100 + 31 mg/kg şi zi la şobolani şi 30 + 9 mg/kg şi
zi la maimuţe marmoset). La şobolan aceste doze reprezintă de 3,0 , respectiv de 12 ori doza maximă
recomandată la om (DMRO) de valsartan şi hidroclorotiazidă calculată în mg/m
2. Aceste doze la maimuţe
marmoset reprezintă de 0,9, respectiv de 3,5 ori doza maximă recomandată la om (DMRO) de valsartan şi
hidroclorotiazidă calculată în mg/m
2. (Calculele presupun o doză orală de 320 mg/zi valsartan în
combinaţie cu 25 mg/zi hidroclorotiazidă şi un pacient de 60 kg).
La maimuţele marmoset s-au observat leziuni ale mucoasei gastrice (de la 30 + 9 mg/kg şi zi). De
asemenea, combinaţia a determinat la nivel renal hiperplazia arteriolelor aferente (la 600 + 188 mg/kg şi zi
la şobolani şi 30 + 9 mg/kg şi zi la maimuţe marmoset). Aceste doze la maimuţe marmoset reprezintă de
0,9 şi, respectiv de 3,5 ori doza maximă recomandată la om (DMRO) de valsartan şi hidroclorotiazidă
calculată în mg/m
2. Aceste doze la şobolan reprezintă de 18 şi, respectiv de 73 ori doza maximă
recomandată la om (DMRO) de valsartan şi hidroclorotiazidă calculată în mg/m2. (Calculele presupun o
doză orală de 320 mg/zi valsartan în combinaţie cu 25 mg/zi hidroclorotiazidă şi un pacient de 60 kg).
Efectele menţionate mai sus par a fi datorate efectelor farmacologice ale dozelor mari de valsartan
II, cu stimularea celulelor producătoare de
renină) şi apar, de asemenea, la administrarea inhibitorilor ECA. Aceste observaţii nu par a avea relevanţă
în cazul utilizării dozelor terapeutice de valsartan la om.
Combinaţia de valsartan/hidroclorotiazidă nu a fost studiată din punct de vedere al potenţialului mutagen,
clastogen sau carcinogen, deoarece nu există dovezi de interacţiune medicamentoasă între cele două
21
substanţe active.
hidroclorotiazidă şi nu au evidenţiat potenţialul mutagen, clastogen sau carcinogen.
La şobolani, administrarea de doze toxice materne de valsartan (600 mg/kg şi zi) în ultimele zile de
gestaţie şi alăptare a determinat scăderea supravieţuii, o creştere în greutate mai scăzută şi o dezvoltare
întârziată (detaşarea pineală ş deschiderea canalului auditiv) la pui (vezi pct. 4.6). Aceste doze la şobolani
(600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om calculată în
mg/m
2 (calculele presupun o doză orală de 320 mg/zi şi un pacient de 60 kg). Observaţii similare pentru
valsartan/hidroclorotiazidă au fost constatate la şobolani şi iepuri. În studiile privind efectul asupra
dezvoltării embrio-fetale (Segment II) efectuate cu valsartan/hidroclorotiazidă la şobolan şi iepure, nu s-au
evidenţiat efecte teratogene; cu toate acestea, s-a observat fetotoxicitate asociată cu toxicitatea maternă.
Copii şi adolescenţi
Dozajul oral zilnic la şobolani nou-născuţi/tineri (din ziua 7 până în ziua 70 postnatală) cu valsartan la
doze de 1 mg/kg şi zi (aproximativ 10-35% din doza maximă recomandată pentru copii şi adolescenţi de 4
mg/kg şi zi pe bază de expunere sistemică) a condus la deteriorarea renală persistentă, ireversibilă. Aceste
efecte menţionate mai sus reprezintă un efect farmacologic anticipat exagerat al inhibitorilor enzimei de
conversie a angiotensinei şi blocantelor receptorului angiotensină II de tip 1; aceste efecte sunt observate
dacă şobolanii sunt trataţi în primele 13 zile de viaţă. Această perioadă coincide cu 36 de săptămâni de
gestaţie la om, care ocazional se pot prelungi până la 44 săptămâni după concepţie la om. Şobolanilor din
studiul cu valsartan administrat la animalele tinere li s-au administrat doze până în ziua 70 şi efectele
asupra maturizării renale (4-6 săptămâni postnatale) nu pot fi excluse. Maturizarea funcţională renală este
un proces în desfăşurare în primul an de viaţă la
om. Ca urmare, nu poate fi exclusă relevanţa clinică la copii cu vârsta <1 an în timp ce date preclinice
nu indică o problemă legată de siguranţă la copiii cu vârsta de peste 1 an.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Povidonă
Stearat de magneziu
Talc
Film
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 80 mg/12,5 mg comprimate filmate
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 160 mg/12,5 mg comprimate filmate
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E 172)
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 160 mg/25 mg comprimate filmate
22
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E172)
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 320 mg/12,5 mg comprimate filmate
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E 172)
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 320 mg/25 mg comprimate filmate:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blistere din OPA-Al-PVC/Al: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Blistere din PVC/PE/PVdC-Al: A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 80 mg/12,5 mg comprimate filmate sunt disponibile în blistere din
OPA-Al-PVC/Al sau din PVC/PE/PVdC-Al în cutii cu 28, 56, 98 comprimate filmate.
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 160 mg/12,5 mg comprimate filmate sunt disponibile în blistere din
OPA-Al-PVC/Al sau din PVC/PE/PVdC-Al în cutii cu 28, 56, 98 comprimate filmate.
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 160 mg/12,5 mg comprimate filmate sunt disponibile în blistere din
OPA-Al-PVC/Al sau din PVC/PE/PVdC-Al în cutii cu 28, 56, 98 comprimate filmate.
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 320 mg/12,5 mg comprimate sunt disponibile în blistere din OPA-Al-
PVC/Al sau din PVC/PE/PVdC-Al în cutii cu 28, 56, 98 comprimate filmate.
Valsartan Hidroclorotiazida Torrent 320 mg/25 mg comprimate filmate sunt disponibile în blistere din
OPA-Al-PVC/Al sau din PVC/PE/PVdC-Al în cutii cu 28, 56, 98 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
23
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Str. Ştirbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A,
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3674/2011/01-02-03-04-05-06
3675/2011/01-02-03-04-05-06
3676/2011/01-02-03-04-05-06
3677/2011/01-02-03-04-05-06
3678/2011/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – August 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
